CH487877A
CH487877A - Process for the production of new estrogenically active steroids

Info

Publication number: CH487877A
Application number: CH1936763A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda; Peter Dr Wieland
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-12-24
Filing date: 1963-12-24
Publication date: 1970-03-31
Description

  

  Verfahren zur Herstellung neuer     östrogen    wirksamer Steroide    Gegenstand der     vorlieulenden    Erfindung ist ein Ver  fahren zur Herstellung des     72,177-Dimethyl-östradiols     der Formel  
EMI0001.0004     
    und seines     3-Methyläthers.    Diese     Verbindun;en    besitzen  wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

   So zeigt das       7a,17a-Dimethyl-östradiol    an der kastrierten weiblichen  Ratte bei subkutaner Verabreichung im     Allen-Doisy-          Test        (Keratinisation    der Vagina) eine ca. 8mal höhere       östrogene   <B>Wirkung</B> als     17x-Methyl-östradiol    und im       BülbrinL,-Burn-Test        (Uterus-Wachstum)    eine ca. 4mal  höhere     östrogene    Wirkung wie     17a-Methyl-östradiol.     Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten  weiblichen Ratte ist im     Allen-Doisy-Test    eine ca.

   3mal  höhere Intensität der ö     strogenen    Wirkung festzustellen  wie beim     17a-Methyl-östradiol.    Die neuen Verbindun  gen können somit als hochwirksame     östrogene    verwen  det werden.    Die neuen Verbindungen werden erhalten. wenn man  eine     Verbindung    der Formel  
EMI0001.0022     
    worin     R0    eine freie.

   veresterte oder     verätherte        Hy-          droxylgruppe    darstellt, mit einer     Methyl-metallverbin-          dung    umsetzt und falls notwendig, in erhaltenen Ver  bindungen, worin     R0    eine veresterte oder     verätherte          Hydroxylgruppe    darstellt, diese zur freien     Hydroxyl-          gruppe        hydrolysiert    und, wenn erwünscht. erhaltenen  Verbindungen mit einer freien     3-Hydroxylgruppe        me-          thyliert.     



  Die     RO-Gruppe    ist     z.B.    eine mit einer     Carbonsäure,          z.B.    einer solchen mit höchstens 20     Kohlenstoffatomen.          z.B.    Ameisen-, Essig-,     Propion-,    Butter-,     Valerian-,        Ca-          pron-,        Trimethylessig-,        Undecylen-.        Cyclopropylcarbon-.          Cyclopentylcarbon-,        Cyclohexylessig-.        Phenylessig-,

          Phe-          nylpropion-.        Phenoxyessig-,        Acetessig-,        Diäthylamino-          essig-,    Glykol-,     Bisglykol-,    Asparagin-,     Benzoe-,        o-Sulfo-          benzoe-,        Furan-2-carbon-    oder     Nicotinsäure    oder den  Methan-,     Äthan-,    Benzol- oder     Toluolsulfonsäure,

          ver-          esterte        Hydroxylgruppe    oder eine mit einem niederen       aliphatischen    Alkohol. wie     Methyl-    oder     Äthylalkohol.     einem     araliphatischen    Alkohol. wie     Benzylalkohol    oder  einem     heterocyclischen    Alkohol, wie     Tetrahydropyranol          verätherte        Hydroxylgruppe.     



  Die     verfahrensmässige    Umsetzung des erwähnten Aus  gangsstoffes mit einer     Methyl-Metallverbindung    kann  in an sich bekannter Weise erfolgen,     z.B.    mittels     Methyl-          magnesiumbromid    oder     -jodid    oder     Lithiummethyl    in  Äther- oder     Tetrahydrofuranlösung.       
EMI0002.0001     
  
    Die <SEP> Hydrolyse <SEP> eines <SEP> erhaltenen <SEP> 3-Esters <SEP> kann <SEP> eben  falls <SEP> in <SEP> an <SEP> sich <SEP> bekannter <SEP> Weise <SEP> erfolgen.

   <SEP> Man <SEP> verwendet
<tb>  hiezu <SEP> vorzugsweise <SEP> alkalische <SEP> Mittel, <SEP> wie <SEP> Alkalimetall  livdroxvde, <SEP> -carbonate <SEP> oder <SEP> -bicarbonate. <SEP> Eine <SEP> 3-Äther  (eruppey <SEP> kann <SEP> durch <SEP> saure <SEP> Hydrolyse, <SEP> z.B. <SEP> mittels <SEP> ver  dünnter <SEP> Mineralsäure, <SEP> oder <SEP> mit <SEP> Essigsäure <SEP> onder <SEP> anderen
<tb>  organischen <SEP> Carbonsäuren <SEP> zur <SEP> freien <SEP> Hydroxygruppe
<tb>  verseift <SEP> werden.
<tb>  Die <SEP> Überführung <SEP> einer <SEP> 3-Hydroxyverbindtrng <SEP> in <SEP> den
<tb>  3-Methvläther <SEP> kann <SEP> ebenfalls <SEP> in <SEP> an <SEP> sich <SEP> bekannter <SEP> Weise
<tb>  ausgeführt <SEP> werden. <SEP> z.B.

   <SEP> durch <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> einem
<tb>  Methv)haloeenid <SEP> oder <SEP> Dimeth_vlsulfat <SEP> oder <SEP> auch <SEP> mit <SEP> Di  azomethan.
<tb>  Das <SEP> als <SEP> AusganLsstoff <SEP> verwendete <SEP> 7-Methvl-östron
<tb>  kann <SEP> z.B. <SEP> nach <SEP> dem-Verfahren <SEP> der <SEP> schweizerischen <SEP> Pa  tentschrift <SEP> Nr. <SEP> 473 <SEP> 102 <SEP> hergestellt <SEP> werden.
<tb>  Die <SEP> neuen <SEP> Verbindungen <SEP> können <SEP> als <SEP> Heilmittel <SEP> in
<tb>  Form <SEP> von <SEP> pharmazeutischen <SEP> Präparaten <SEP> verwendet <SEP> wer  den. <SEP> welche <SEP> diese <SEP> Verhindunuen <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> pharma  zeutischen. <SEP> organischen <SEP> oder <SEP> anorganischen. <SEP> festen <SEP> oder
<tb>  flüssigen <SEP> Trägerstoffen. <SEP> die <SEP> für <SEP> enterale, <SEP> z.B.

   <SEP> orale, <SEP> oder
<tb>  parenterale <SEP> Gabe <SEP> @-,eeignet <SEP> sind. <SEP> enthalten. <SEP> Für <SEP> die <SEP> Bil  dung <SEP> derselben <SEP> kommen <SEP> solche <SEP> Stoffe <SEP> in <SEP> Frage, <SEP> die <SEP> mit
<tb>  den'neuen <SEP> Verbindungen <SEP> nicht <SEP> reagieren, <SEP> wie-z.B. <SEP> Was  ser. <SEP> Gelatine. <SEP> Milchzucker. <SEP> Stärke, <SEP> Magnesiumstearat.
<tb>  Talk, <SEP> pflanzliche <SEP> Öle. <SEP> Benzyl@tlkohole, <SEP> Gummi, <SEP> Poly  a@kv@en@,l@ko@e. <SEP> Cholesterin <SEP> oder <SEP> andere <SEP> bekannte <SEP> Arznei  mittelträLer. <SEP> Die <SEP> pharmazeutischen <SEP> Präparate <SEP> können
<tb>  z.B. <SEP> als <SEP> Tabletten. <SEP> Dra@@ees. <SEP> Kapseln, <SEP> oder <SEP> in <SEP> flüssiger
<tb>  Form <SEP> als <SEP> Lösungen. <SEP> Suspensionen <SEP> oder <SEP> Emulsionen <SEP> vor  liegen.

   <SEP> Gegebenenfalls <SEP> sind <SEP> sie <SEP> sterilisiert <SEP> und <SEP> bzw. <SEP> oder
<tb>  enthalten <SEP> Hilfsstoffe. <SEP> wie <SEP> Konservierunns-. <SEP> Stabilisie  rungs-. <SEP> Netz- <SEP> oder <SEP> Emulgiermittel, <SEP> Salze <SEP> zur <SEP> Verände  rung <SEP> des <SEP> osmotisclien <SEP> Druckes <SEP> oder <SEP> Puffer. <SEP> Sie <SEP> können
<tb>  auch <SEP> noch <SEP> andere <SEP> therapeutisch <SEP> wertvolle <SEP> Stoffe <SEP> ent  halten.
<tb>  Die <SEP> Erfindune <SEP> wird <SEP> in <SEP> den <SEP> nachfolgenden <SEP> Beispielen
<tb>  näher <SEP> beschrieben.

   <SEP> Die <SEP> Temperaturen <SEP> sind <SEP> in <SEP> Celsius  graden <SEP> angegeben.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> I</I>
<tb>  200 <SEP> mg <SEP> 77-Methvl-iistron <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> 15 <SEP> ml <SEP> absolutem
<tb>  Tetrahvdrofuran <SEP> werden <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> zu <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> einer
<tb>  3molaren <SEP> Metlivlmagnesiumcliloridlösung <SEP> in <SEP> Äther <SEP> zu  getropft. <SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> eine <SEP> Stunde <SEP> unter
<tb>  Rückfluss <SEP> gekocht, <SEP> dann <SEP> auf <SEP> - <SEP> 10z <SEP> abgekühlt, <SEP> vorsichtig
<tb>  mit <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> gesättigten <SEP> AnlrnonlL]mchlorldliiSUng <SEP> ver  setzt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> verdünnt.

   <SEP> Die <SEP> wässrige <SEP> Schicht <SEP> wird
<tb>  abgetrennt, <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> nachextrahiert, <SEP> die <SEP> organische
<tb>  Schicht <SEP> mit <SEP> eiskalter <SEP> verdünnter <SEP> Schwefelsäure, <SEP> verdünn  ter <SEP> Natriumbicarbonatlösung <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewaschen. <SEP> ge  trocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstralilvakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Das
<tb>  so <SEP> gewonnene <SEP> Rohprodukt <SEP> (240 <SEP> mg) <SEP> enthält <SEP> nach <SEP> IR.

    Spektrum <SEP> und <SEP> Dünnschichtchromatogramm <SEP> (Fliessmit  tel <SEP> : <SEP> Benzol-Essieester-[4 <SEP> : <SEP> ]]-Gemisch) <SEP> noch <SEP> ca. <SEP> 10%
<tb>  7 -Methvl-iistron. <SEP> Durch <SEP> mehrmaliges <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Ben  zol <SEP> und <SEP> Klethylenchlorid-Äther <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> reines
<tb>  1'.',,""'-3.17t;-Dihydroxy-77.177-dimethyl-östratrien <SEP> vom
<tb>  F. <SEP> <B>196</B> <SEP> - <SEP> 198=. <SEP> IR.-Spektrum <SEP> :

   <SEP> Banden <SEP> u.a. <SEP> bei <SEP> 2,79, <SEP> 3,05,
<tb>  6.20, <SEP> 6.36. <SEP> 6.68, <SEP> 8,70. <SEP> 9,43 <SEP> und <SEP> 10.75 <SEP> u. <SEP> Die <SEP> Verbindung
<tb>  ist <SEP> in <SEP> reinem <SEP> Methylenchlorid, <SEP> Äther <SEP> oder <SEP> Benzol <SEP> schwer,
<tb>  in <SEP> Gemischen <SEP> dieser <SEP> Lösungsmittel <SEP> oder <SEP> in <SEP> Methanol
<tb>  relativ <SEP> gut <SEP> löslich.
<tb>  Der <SEP> Ausànesstoff <SEP> wird <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt:

  
<tb>  Zu <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> Lithium <SEP> in <SEP> einer <SEP> Mi  schung <SEP> von <SEP> 4.6 <SEP> g <SEP> Diphenvl <SEP> und <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> Tetrahydrofuran     
EMI0002.0002     
  
    gibt <SEP> man <SEP> 0,55 <SEP> ml <SEP> Diplienylmethan <SEP> und <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 3-Oxo-7a  -methyl-17-äthylendioxy-.\'-'=androstadien <SEP> unter <SEP> Nach  spülen <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Tetrahydrofuran. <SEP> Nach <SEP> zweistündi\=em
<tb>  Kochen <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> im <SEP> Stickstoffstrom <SEP> wird <SEP> mit <SEP> einer
<tb>  Eis-Methanol-Mischun,L, <SEP> abgekühlt <SEP> und <SEP> mit <SEP> I5 <SEP> @> <SEP> Am  moniumchlorid <SEP> versetzt.

   <SEP> Dabei <SEP> entfärbt <SEP> sich <SEP> die <SEP> Lüsrrn\@.
<tb>  10 <SEP> Minuten <SEP> später <SEP> versetzt <SEP> man <SEP> rnit <SEP> 7.5 <SEP> nrl <SEP> Wasser <SEP> und
<tb>  mit <SEP> Benzol. <SEP> Dann <SEP> wird <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Kochsalzliisung
<tb>  gewaschen. <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> nachextrahiert. <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im
<tb>  Vakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Den <SEP> Rückstandsversetzt <SEP> man <SEP> mit
<tb>  30 <SEP> ml <SEP> 90@/"iger <SEP> Essivsäure <SEP> und <SEP> erwärmt <SEP> den <SEP> mit <SEP> Stick  stoff <SEP> gefüllten <SEP> Kolben <SEP> innert <SEP> 25 <SEP> Minuten <SEP> von <SEP> 60  <SEP> auf
<tb>  80 . <SEP> Darauf <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> eingedampft <SEP> und <SEP> diese
<tb>  Operation <SEP> noch <SEP> einmal <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> wiederholt.

   <SEP> Den
<tb>  Rückstand <SEP> chromatographiert <SEP> man <SEP> an <SEP> 30 <SEP> <U>L,</U> <SEP> Aluminium  oxyd <SEP> (Aktivität <SEP> 1I). <SEP> Mit <SEP> Benzol <SEP> wird <SEP> das <SEP> 77-Methvl  -östron <SEP> eluiert, <SEP> von <SEP> dem <SEP> man <SEP> nach <SEP> Urnlösen <SEP> au;

   <SEP> einem
<tb>  Methylenchlorid-Äther <SEP> -Gemisch <SEP> 350 <SEP> mc <SEP> erhält. <SEP> Es
<tb>  schmilzt <SEP> bei <SEP> 233 <SEP> - <SEP> 236 <SEP> . <SEP> zeigt <SEP> mit <SEP> einem <SEP> @tutllentischen
<tb>  Vergleichspräparat <SEP> keine <SEP> Erniedrigung= <SEP> de. <SEP> Schmelzpunk  tes <SEP> und <SEP> hat <SEP> auch <SEP> ein <SEP> idenlische.

   <SEP> IR.-Spektr-tim.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  Eine <SEP> Lösung <SEP> %on <SEP> S00 <SEP> mg <SEP> 1'-3-O.vo-77-meth@l-17  -acetoxy-19-nor-androsten <SEP> in <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Dio@an,
<tb>  0.8 <SEP> ml <SEP> o-Ameisensäureäthylester <SEP> und <SEP> 0.04m1 <SEP> absolutem
<tb>  Äthanol <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 0.2 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 0.25 <SEP> ml <SEP> kon  zentrierter <SEP> Schwefelsäure <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> versetzt <SEP> und
<tb>  20 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> 20@ <SEP> eerüllrt. <SEP> Nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 0.5 <SEP> ml
<tb>  Pyridin <SEP> wird <SEP> das <SEP> Liisun(-,smittel <SEP> im <SEP> Wasserstr2rhl- <SEP> und
<tb>  Hochvakuum <SEP> eingedaml)ft, <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Wass:r  und <SEP> Äther <SEP> versetzt. <SEP> die <SEP> ore;

  tnis@_he <SEP> Schicht <SEP> erneut <SEP> mit
<tb>  Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstrahlva  kuum <SEP> eingedampft. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 590 <SEP> m<U>u#</U> <SEP> eines <SEP> gelben <SEP> öl,.
<tb>  aus <SEP> dem <SEP> durch <SEP> Chromatographic <SEP> an <SEP> neutralem <SEP> Alumi  niumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> 11) <SEP> 303 <SEP> mg <SEP> kristallines <SEP> .\'-''-3-.Äth  oxy-7x-methyl-17'-acetox\--19-nor-,tndrostadien <SEP> gewon  nen <SEP> wird. <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> weist <SEP> im <SEP> IR.-Spektrum <SEP> Lt.a.
<tb>  Banden <SEP> bei <SEP> 5,80, <SEP> 6,00, <SEP> 6.l5, <SEP> <B>8.10.</B> <SEP> 8,t)3, <SEP> 9,60 <SEP> und <SEP> 9,75 <SEP> tt
<tb>  auf.

   <SEP> Sie <SEP> wird <SEP> ohne <SEP> Reinigung <SEP> direkt <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Aceton
<tb>  gelöst, <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 180 <SEP> rne <SEP> Natriumacetat <SEP> in
<tb>  1,3 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> versetzt. <SEP> auf <SEP> ca. <SEP> - <SEP> <B>15#</B> <SEP> @abeekühlt <SEP> und <SEP> das
<tb>  Gemisch <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 255 <SEP> m± <SEP> N-Brorn-succinimid
<tb>  und <SEP> 0,2 <SEP> ml <SEP> Eisessig <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> -15 <SEP> bis <SEP> -207 <SEP> ge  rührt.

   <SEP> Dann <SEP> gibt <SEP> man <SEP> dem <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> nachein  ander <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> Kaliumjodid <SEP> in <SEP> 1.5 <SEP> ml
<tb>  Wasser <SEP> und <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> N2ttriumthiosulfat <SEP> in <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> Wasser
<tb>  zu, <SEP> verdünnt <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> mit <SEP> Äther. <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> orga  nische <SEP> Schicht <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> trocknet <SEP> und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> für
<tb>  Wasserstrahlvakuum <SEP> ein. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> rohe <SEP> \@-3-0>,0  -6-brom-17@-acetoxv-19-nor-androsten <SEP> wird <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Ace  ton <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Tropfen <SEP> konzentrier  ter <SEP> Salzsäure <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht.

   <SEP> Die
<tb>  übliche <SEP> Aufarbeitung <SEP> liefert <SEP> amorphes <SEP> 77-Metlivl-östra  diol-17-aeetat. <SEP> das <SEP> im <SEP> IR.-Spektrum <SEP> u.a. <SEP> Banden <SEP> bei
<tb>  2,82, <SEP> 5,80, <SEP> 6,20 <SEP> (6,32), <SEP> 6.68. <SEP> 8.07, <SEP> 9.60 <SEP> und <SEP> 9.75 <SEP> t( <SEP> auf  weist.
<tb>  1,7g <SEP> der <SEP> so <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> werden <SEP> in <SEP> einem
<tb>  Gemisch <SEP> von <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Dihvdropyran <SEP> und <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Tetr"thvdro  furan <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> nach <SEP> Ztwabe <SEP> von <SEP> 0.1 <SEP> ml
<tb>  Phosphoroxychlorid <SEP> 15 <SEP> Minuten <SEP> unter <SEP> üeuclitiekeitsaus  schluss <SEP> stehen <SEP> gelassen.

   <SEP> Hierauf <SEP> giesst <SEP> n.an <SEP> die <SEP> Reak  tionslösung <SEP> aufs <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Eiswasser <SEP> und <SEP> 35 <SEP> ml <SEP> gesättigte
<tb>  Natriumbicarbonatlösung <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> mit
<tb>  Äther. <SEP> Die <SEP> organische <SEP> Schicht <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> neutral
<tb>  gewaschen, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> ein  gedampft. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> farblose <SEP> <B>Öl</B> <SEP> (2.10g) <SEP> wird <SEP> an-       
EMI0003.0001     
  
    schliessend <SEP> in <SEP> Melhylenchlorid <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> durch <SEP> die
<tb>  30fache <SEP> Gewichtsmenge <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> I)
<tb>  filtriert. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> _\'',@""r-3-Tetrahydropyranyloxy  -7x-methvl-17,;

  -rrcetoxv-iistratrien <SEP> <B>(1,762)</B> <SEP> weist <SEP> im <SEP> IR.  Spektrum <SEP> u.a. <SEP> Banden <SEP> bei <SEP> 5.78, <SEP> 6.23. <SEP> 6,71, <SEP> 8.20, <SEP> 9,00,
<tb>  9,7-t, <SEP> 9.85 <SEP> und <SEP> 10,40 <SEP> (t <SEP> auf. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> ohne <SEP> Reinigung <SEP> der
<tb>  Verseifung <SEP> unterworfen. <SEP> Zu <SEP> diesem <SEP> Zweck <SEP> löst <SEP> man <SEP> es
<tb>  in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Methanol, <SEP> setzt <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 2,94 <SEP> 2 <SEP> Ka  liumcarbonat <SEP> in <SEP> 10 <SEP> n;

  1 <SEP> Wasser <SEP> zu <SEP> und <SEP> kocht <SEP> die <SEP> gerührte
<tb>  MIJChtrn2 <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss. <SEP> Das <SEP> Reaktions  Cernisch <SEP> ywird <SEP> anschliessend <SEP> abgekühlt, <SEP> unter <SEP> starkem
<tb>  Rühren <SEP> auf <SEP> 350 <SEP> ml <SEP> W-,tsser <SEP> gegossen, <SEP> das <SEP> ausgefallene
<tb>  kristalline <SEP> Rohprodukt <SEP> abgenutseht, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewa  schen, <SEP> in <SEP> .Äther <SEP> aufgenommen. <SEP> die <SEP> Lösun;

   <SEP> einmal <SEP> mit
<tb>  Wasser <SEP> ;eschüttelt, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> unter <SEP> Zugabe <SEP> von
<tb>  3-5 <SEP> Tropfen <SEP> Pyridin <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> einge  dampft. <SEP> Das <SEP> anfallende <SEP> rohe <SEP> kristalline <SEP> "''-3-Tetra  hvdropvranvloxv-7x-methvl-17'3-hydroxy-iistr < ttrien <SEP> (1.52
<tb>  Gramm) <SEP> löst <SEP> man <SEP> in <SEP> 15 <SEP> m-1 <SEP> Aceton, <SEP> kühlt <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> auf
<tb>  i)3 <SEP> ab, <SEP> versetzt <SEP> sie <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Kühlen <SEP> mit <SEP> 1,3m]
<tb>  einer <SEP> 8-n. <SEP> Chromsäurelüstin_ <SEP> in <SEP> verdünnter <SEP> Schwefelsäure
<tb>  und <SEP> nach <SEP> ca. <SEP> 1 <SEP> Minute <SEP> mit <SEP> , <SEP> _ <SEP> Natriumacetat.

   <SEP> Dann <SEP> wird
<tb>  das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> Äther <SEP> verdünnt,
<tb>  die <SEP> wäs,ri@@e <SEP> Schicht <SEP> abuetrennt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> nach  .:xtrahi;;rt. <SEP> Die <SEP> orctrnische <SEP> Uüsun= <SEP> wird <SEP> mit <SEP> eiskalter <SEP> Na  triLlmbicarbonzrt!osun" <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> neutral <SEP> gewaschen,
<tb>  "etrocknet <SEP> und <SEP> im <SEP> Wasserstrakllvakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Das
<tb>  erhaltene <SEP> Rohprodukt <SEP> liefert <SEP> nach <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Methy  lenchforid-.Äther <SEP> und <SEP> Chromatographie <SEP> der <SEP> Mutterlaugen
<tb>  insL,esamt <SEP> 1.10 <SEP> u? <SEP> reinen <SEP> 77-Methvl-iistron-3-tetrahvdro  pyrtn%,Iätlier <SEP> vom <SEP> F. <SEP> <B>157</B> <SEP> - <SEP> 159=: <SEP> (I-R.-Spektrum <SEP> :

   <SEP> Banden
<tb>  u.a. <SEP> bei <SEP> 5.79. <SEP> 6,2-t. <SEP> 6.72. <SEP> 8.36- <SEP> 8,93, <SEP> 9,35- <SEP> 9,66 <SEP> und <SEP> 10,34 <SEP> tt).     
EMI0003.0002     
  
    Wird <SEP> der <SEP> @etrahydropyranvläther <SEP> vorn <SEP> 7x-Methyl  -östron <SEP> (500 <SEP> m<U>L</U>) <SEP> in <SEP> 2(l <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> zu <SEP> einer <SEP> Liisung <SEP> von
<tb>  überschüssig=em <SEP> Methylmanesiumjodid <SEP> in <SEP> .Äther <SEP> zuge  tropft <SEP> und <SEP> ? <SEP> Stunden <SEP> unter- <SEP> Rückfluss <SEP> Bekocht. <SEP> so <SEP> liefert
<tb>  das <SEP> ReaktionsLemisch <SEP> nach <SEP> üblicher <SEP> Aufarbeitung <SEP> den
<tb>  rohen <SEP> 3-Tetrah@dropyranyläther <SEP> von <SEP> 77,17x-Dimethyl  -östradiol <SEP> in <SEP> 85("ci < er <SEP> Ausbeute.

   <SEP> Aus <SEP> diesem <SEP> wird <SEP> durch
<tb>  kurzes <SEP> Erwärmen <SEP> mit <SEP> 661-.iger <SEP> Essigsäure, <SEP> anschliessende
<tb>  Aufarbeitung <SEP> und <SEP> Kristallisation <SEP> des <SEP> Rohproduktes <SEP> das
<tb>  freie <SEP> @x,177-Dimethvl-@@stratlitl <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 198' <SEP> ge  wonnen <SEP> werden. <SEP>   <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb>  Eine <SEP> aus <SEP> 720 <SEP> m_= <SEP> Lt2t,-,nesiumspänen <SEP> und <SEP> 2.5 <SEP> ml <SEP> Me  th@ljodid <SEP> in <SEP> 5.0 <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> herg=estellte <SEP> Grignardlösung
<tb>  wird <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lü;

  un < _ <SEP> von <SEP> \300 <SEP> m < , <SEP> 77-Methyl-östron-3  -methvIäther <SEP> in <SEP> 6.0 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Tetrahvdrofuran <SEP> und
<tb>  20 <SEP> ml- <SEP> Äther <SEP> versetzt, <SEP> mit <SEP> 70 <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> 4
<tb>  Stunden <SEP> bei <SEP> -leichzeiti,.-em <SEP> Rühren <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> ge  kocht. <SEP> Da;

   <SEP> auf <SEP> ca. <SEP> -5 <SEP> abLekühlte <SEP> Gemisch <SEP> wird <SEP> vor  sichtiL#. <SEP> unter
<tb>  mit <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> aesättioter <SEP> Ammo  niumchloridlösung <SEP> versetzt. <SEP> mit <SEP> .Äther-Methylenchlorid
<tb>  verdünnt, <SEP> die <SEP> wässrige <SEP> Schicht <SEP> abetrennt <SEP> und <SEP> nachextra  hiert- <SEP> die <SEP> organische <SEP> Lösung <SEP> mit- <SEP> Wasser <SEP> neutral <SEP> gewa  schen, <SEP> @-,etrocknet <SEP> Lind <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> einge  dampft- <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Rohprodukt <SEP> (800 <SEP> mg) <SEP> wird <SEP> an
<tb>  40facher <SEP> Gewichtsmen;e'netrtralem <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Ak  tivität <SEP> <B>11)</B> <SEP> chrornatographiert. <SEP> Die <SEP> mit <SEP> Petroläther-Benzol  <B>-(4</B> <SEP> : <SEP> 1)- <SEP> Lind <SEP> -(1 <SEP> :

   <SEP> 1)-Gemisch <SEP> und <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> eluierten
<tb>  Fraktionen <SEP> werden <SEP> vereiniot <SEP> und <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> Äther  Methanol <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 376 <SEP> mg <SEP> reines, <SEP> bei
<tb>  72 <SEP> - <SEP> 7-4- <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> (Krist;rll-Liistrngsmittel) <SEP> schmel  zendes <SEP> .\'-'-"'''-3-Methox%-77,17x-dimetliyl-17@-hydro  xy-üstratrien. <SEP> IR.-Spektrum: <SEP> Banden <SEP> unter <SEP> anderem     
EMI0003.0003     
  
    bei: <SEP> 2,77, <SEP> 6,21, <SEP> 6,35. <SEP> 6,66, <SEP> 8,10. <SEP> 9,20. <SEP> 9,62 <SEP> und <SEP> 10,73 <SEP> u.
<tb>  [x)n-" <SEP> = <SEP> +32  <SEP>   <SEP> 4= <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,234).
<tb>  



  Die <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> Verbindung <SEP> wird
<tb>  wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt:
<tb>  Zu <SEP> einer <SEP> auf <SEP> - <SEP> 10' <SEP> abgekühlten <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> 2.5 <SEP> g
<tb>  7x-Methyl-östron <SEP> in <SEP> 12 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> 8.5 <SEP> ml <SEP> Me  thylenchlorid <SEP> wird <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> innert <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> eine
<tb>  Lösung <SEP> von <SEP> 1.50g <SEP> Natriumhvdroxyd <SEP> in <SEP> 3,0 <SEP> ml <SEP> Wasser
<tb>  zugegeben. <SEP> Während <SEP> weiteren <SEP> 90 <SEP> Minuten <SEP> tropft <SEP> man
<tb>  der <SEP> Reaktionslösuni, <SEP> 3.6b <SEP> ml <SEP> Dimethylsulfat <SEP> zu.

   <SEP> Dann
<tb>  versetzt <SEP> man <SEP> das <SEP> G-misch <SEP> erneut <SEP> mit <SEP> einer <SEP> LösunL <SEP> von
<tb>  <B>1.80-</B> <SEP> Natriumhvdroxvd <SEP> in <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> anschlies  send, <SEP> innert <SEP> 30 <SEP> Minuten, <SEP> mit <SEP> weiteren <SEP> 3,0 <SEP> ml <SEP> Dimethyl  sulfat. <SEP> Darauf <SEP> dampft <SEP> man <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> das
<tb>  vorhandene <SEP> Methvlenchlorid <SEP> ab, <SEP> setzt <SEP> der <SEP> einaeenLten
<tb>  ReaktionsmischunL, <SEP> Wasser <SEP> zu. <SEP> kühlt <SEP> ab- <SEP> filtriert <SEP> das
<tb>  ausgefallene <SEP> Produkt <SEP> ab, <SEP> wäscht <SEP> es <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> nimmt
<tb>  es <SEP> anschliessend <SEP> in <SEP> Äther-Methylenclrlorid-(4:

   <SEP> 1)-Ge  misch <SEP> auf, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> neutral, <SEP> trock  net <SEP> und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> im <SEP> Wkrsserstrahlvakutrm <SEP> ein. <SEP> Es <SEP> wer  den <SEP> 2.5 <SEP> Q <SEP> des <SEP> rohen <SEP> 3-Methvläthers <SEP> von <SEP> 77-hlethvl-iistron
<tb>  (F. <SEP> <B>151</B> <SEP> - <SEP> 152=) <SEP> erhalten. <SEP> Durch <SEP> Umlüsen <SEP> aus <SEP> :#leth\Icn  chlorid-Methanol <SEP> wird <SEP> ein <SEP> bei <SEP> <B>161</B> <SEP> - <SEP> 162 <SEP> schmelzendes
<tb>  Präparat <SEP> erhalten. <SEP> IR.-Spektrum <SEP> : <SEP> Banden <SEP> u.a. <SEP> bei: <SEP> 5.7-t.
<tb>  6,20. <SEP> 6.29. <SEP> 6.65. <SEP> 8.1t), <SEP> 8,30, <SEP> 9.30 <SEP> und <SEP> 9.-18 <SEP> u. <SEP> [x)""' <SEP> _
<tb>  + <SEP> 144i <SEP> - <SEP> 2= <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.-t77).



  Process for the production of new estrogenically active steroids The present invention is a process for the production of 72,177-dimethyl-estradiol of the formula
EMI0001.0004
    and its 3-methyl ether. These compounds have valuable pharmacological properties.

   For example, the 7a, 17a-dimethyl-estradiol in the castrated female rat when administered subcutaneously in the Allen-Doisy test (keratinization of the vagina) shows an approx. 8 times higher estrogenic effect than 17x-methyl-estradiol and in the BülbrinL, -Burn-Test (uterus growth) an approx. 4 times higher estrogenic effect than 17a-methyl-estradiol. After oral administration through a nasogastric tube to the castrated female rat, the Allen-Doisy test showed an approx.

   The estrogenic effect was 3 times higher than that of 17a-methyl-estradiol. The new compounds can thus be used as highly effective estrogens. The new connections are preserved. when you have a compound of the formula
EMI0001.0022
    where R0 is a free.

   represents esterified or etherified hydroxyl group, reacted with a methyl metal compound and, if necessary, in compounds obtained in which R0 represents an esterified or etherified hydroxyl group, this hydrolyzes to the free hydroxyl group and, if desired. compounds obtained with a free 3-hydroxyl group methylated.



  The RO group is e.g. one with a carboxylic acid, e.g. one with a maximum of 20 carbon atoms. e.g. Ant, vinegar, propionic, butter, valerian, Ca- pron, trimethyl acetic, undecylene. Cyclopropyl carbon-. Cyclopentyl carbon, cyclohexyl acetic. Phenylacetic,

          Phenylpropion-. Phenoxyacetic, acetoacetic, diethylamino acetic, glycol, bisglycol, asparagine, benzoic, o-sulphobenzoic, furan-2-carboxylic or nicotinic acid or methane, ethanoic, benzene or toluenesulphonic acid ,

          esterified hydroxyl group or one with a lower aliphatic alcohol. like methyl or ethyl alcohol. an araliphatic alcohol. such as benzyl alcohol or a heterocyclic alcohol such as tetrahydropyranol etherified hydroxyl group.



  The procedural implementation of the starting material mentioned with a methyl metal compound can be carried out in a manner known per se, e.g. by means of methyl magnesium bromide or iodide or lithium methyl in ether or tetrahydrofuran solution.
EMI0002.0001
  
    The <SEP> hydrolysis <SEP> of a <SEP> obtained <SEP> 3-ester <SEP> can <SEP> also if <SEP> in <SEP> on <SEP> in a <SEP> known <SEP> manner <SEP > take place.

   <SEP> Man <SEP> is used
<tb> for this <SEP> preferably <SEP> alkaline <SEP> agents, <SEP> such as <SEP> alkali metal livdroxvde, <SEP> -carbonate <SEP> or <SEP> -bicarbonate. <SEP> A <SEP> 3-ether (eruppey <SEP> can <SEP> by <SEP> acidic <SEP> hydrolysis, <SEP> e.g. <SEP> by means of <SEP> diluted <SEP> mineral acid, <SEP> or <SEP> with <SEP> acetic acid <SEP> onder <SEP> others
<tb> organic <SEP> carboxylic acids <SEP> to the <SEP> free <SEP> hydroxyl group
<tb> be saponified <SEP>.
<tb> The <SEP> transfer <SEP> of a <SEP> 3-hydroxy compound <SEP> into <SEP> den
<tb> 3-Methvläther <SEP> can <SEP> also <SEP> in <SEP> to <SEP> <SEP> known <SEP> way
<tb> are executed <SEP>. <SEP> e.g.

   <SEP> by <SEP> treatment <SEP> with <SEP> a
<tb> Methv) haloeenid <SEP> or <SEP> Dimeth_vlsulfat <SEP> or <SEP> also <SEP> with <SEP> di azomethane.
<tb> The <SEP> used <SEP> 7-Methvl-oestrone as the <SEP> starting substance <SEP>
<tb> can <SEP> e.g. <SEP> according to the <SEP> process <SEP> of the <SEP> Swiss <SEP> patent <SEP> No. <SEP> 473 <SEP> 102 <SEP> <SEP> can be produced.
<tb> The <SEP> new <SEP> compounds <SEP> can <SEP> as <SEP> remedies <SEP> in
<tb> Form <SEP> of <SEP> pharmaceutical <SEP> preparations <SEP> are used <SEP>. <SEP> which <SEP> these <SEP> prevent <SEP> together <SEP> with <SEP> pharmaceutical. <SEP> organic <SEP> or <SEP> inorganic. <SEP> fixed <SEP> or
<tb> liquid <SEP> carriers. <SEP> the <SEP> for <SEP> enteral, <SEP> e.g.

   <SEP> oral, <SEP> or
<tb> parenteral <SEP> administration <SEP> @ -, <SEP> are suitable. <SEP> included. <SEP> For <SEP> the <SEP> formation <SEP> of the same <SEP>, <SEP> such <SEP> substances <SEP> come in the <SEP> question, <SEP> the <SEP>
<tb> the 'new <SEP> connections <SEP> do not <SEP> react, <SEP> like-e.g. <SEP> water. <SEP> gelatin. <SEP> milk sugar. <SEP> starch, <SEP> magnesium stearate.
<tb> talc, <SEP> vegetable <SEP> oils. <SEP> benzyl alcohols, <SEP> rubber, <SEP> poly a @ kv @ en @, l @ ko @ e. <SEP> cholesterol <SEP> or <SEP> other <SEP> known <SEP> medications. <SEP> The <SEP> pharmaceutical <SEP> preparations <SEP> can
<tb> e.g. <SEP> as <SEP> tablets. <SEP> Dra @@ ees. <SEP> capsules, <SEP> or <SEP> in <SEP> liquid
<tb> Form <SEP> as <SEP> solutions. <SEP> suspensions <SEP> or <SEP> emulsions <SEP> are available.

   <SEP> If necessary, <SEP> are <SEP> they are <SEP> sterilized <SEP> and <SEP> or <SEP> or
<tb> contain <SEP> auxiliaries. <SEP> like <SEP> preservation. <SEP> stabilization. <SEP> wetting agent <SEP> or <SEP> emulsifying agent, <SEP> salts <SEP> for <SEP> change <SEP> of the <SEP> osmotic <SEP> pressure <SEP> or <SEP> buffer. <SEP> You can <SEP>
<tb> also contain <SEP> nor <SEP> other <SEP> therapeutically <SEP> valuable <SEP> substances <SEP>.
<tb> The <SEP> invention <SEP> becomes <SEP> in <SEP> the <SEP> following <SEP> examples
<tb> described in more detail <SEP>.

   <SEP> The <SEP> temperatures <SEP> are given <SEP> in <SEP> degrees Celsius <SEP>.
<tb> <I> Example <SEP> I </I>
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 77-Methvl-iistron <SEP> dissolved <SEP> in <SEP> 15 <SEP> ml <SEP> absolute
<tb> Tetrahvdrofuran <SEP> become <SEP> under <SEP> stirring <SEP> to <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> one
<tb> 3 molar <SEP> Metlivlmagnesiumcliloridlösung <SEP> in <SEP> ether <SEP> to be dripped. <SEP> The <SEP> reaction mixture <SEP> is <SEP> one <SEP> hour <SEP> under
<tb> reflux <SEP> boiled, <SEP> then <SEP> cooled to <SEP> - <SEP> 10z <SEP>, <SEP> carefully
<tb> with <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> of a <SEP> saturated <SEP> AnlrnonlL] mchlorldliiSUng <SEP> sets <SEP> and <SEP> diluted with <SEP> ether <SEP>.

   <SEP> The <SEP> aqueous <SEP> layer is <SEP>
<tb> separated, <SEP> with <SEP> ether <SEP> extracted, <SEP> the <SEP> organic
<tb> Layer <SEP> washed with <SEP> ice cold <SEP> diluted <SEP> sulfuric acid, <SEP> diluted <SEP> sodium bicarbonate solution <SEP> and <SEP> water <SEP>. <SEP> dried <SEP> and <SEP> evaporated in the <SEP> water jet vacuum <SEP>. <SEP> That
<tb> <SEP> obtained <SEP> crude product <SEP> (240 <SEP> mg) <SEP> contains <SEP> according to <SEP> IR.

    Spectrum <SEP> and <SEP> thin layer chromatogram <SEP> (solvent <SEP>: <SEP> benzene-ethyl ester [4 <SEP>: <SEP>]] mixture) <SEP> nor <SEP> approx SEP> 10%
<tb> 7 -Methvl-iistron. <SEP> By <SEP> several times <SEP> dissolving <SEP> from <SEP> benzene <SEP> and <SEP> methylene chloride-ether <SEP> <SEP> one gets <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> pure
<tb> 1 '.' ,, "" '- 3.17t; -dihydroxy-77.177-dimethyl-estatriene <SEP> from
<tb> F. <SEP> <B> 196 </B> <SEP> - <SEP> 198 =. <SEP> IR spectrum <SEP>:

   <SEP> bands <SEP> etc. <SEP> with <SEP> 2.79, <SEP> 3.05,
<tb> 6.20, <SEP> 6.36. <SEP> 6.68, <SEP> 8.70. <SEP> 9.43 <SEP> and <SEP> 10.75 <SEP> u. <SEP> The <SEP> connection
<tb> is <SEP> in <SEP> pure <SEP> methylene chloride, <SEP> ether <SEP> or <SEP> benzene <SEP> heavy,
<tb> in <SEP> mixtures <SEP> of these <SEP> solvents <SEP> or <SEP> in <SEP> methanol
<tb> relatively <SEP> well <SEP> soluble.
<tb> The <SEP> compound <SEP> is produced <SEP> like <SEP> follows <SEP>:

  
<tb> To <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> lithium <SEP> in <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 4.6 < SEP> g <SEP> Diphenvl <SEP> and <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> tetrahydrofuran
EMI0002.0002
  
    give <SEP> one <SEP> 0.55 <SEP> ml <SEP> diplienylmethane <SEP> and <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 3-Oxo-7a -methyl-17-ethylenedioxy -. \ '- '= androstadien <SEP> under <SEP> After rinsing <SEP> with <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> tetrahydrofuran. <SEP> After <SEP> two hours \ = em
<tb> Boiling <SEP> with <SEP> stirring <SEP> in the <SEP> nitrogen flow <SEP> becomes <SEP> with <SEP> one
<tb> Ice-methanol mixture, L, <SEP> cooled <SEP> and <SEP> mixed with <SEP> I5 <SEP> @> <SEP> ammonium chloride <SEP>.

   <SEP> Here <SEP> <SEP> discolors <SEP> the <SEP> Lüsrrn \ @.
<tb> 10 <SEP> minutes <SEP> later <SEP> shift <SEP> one <SEP> with <SEP> 7.5 <SEP> nrl <SEP> water <SEP> and
<tb> with <SEP> benzene. <SEP> Then <SEP> becomes <SEP> with <SEP> diluted <SEP> saline solution
<tb> washed. <SEP> re-extracted with <SEP> Benzene <SEP>. <SEP> dried <SEP> and <SEP> im
<tb> vacuum <SEP> evaporated. <SEP> The <SEP> arrears <SEP> man <SEP> with
<tb> 30 <SEP> ml <SEP> 90 @ / "iger <SEP> acetic acid <SEP> and <SEP> heats <SEP> the <SEP> <SEP> flask <which is filled with <SEP> nitrogen <SEP> SEP> within <SEP> 25 <SEP> minutes <SEP> from <SEP> 60 <SEP> to
<tb> 80. <SEP> Then <SEP> <SEP> is evaporated in the <SEP> vacuum <SEP> <SEP> and <SEP> this
<tb> Operation <SEP> repeated <SEP> once <SEP> with <SEP> benzene <SEP>.

   <SEP> The
<tb> Residue <SEP> is chromatographed <SEP> one <SEP> on <SEP> 30 <SEP> <U> L, </U> <SEP> aluminum oxide <SEP> (activity <SEP> 1I). <SEP> With <SEP> benzene <SEP> <SEP> the <SEP> 77-methvl-estrone <SEP> is eluted, <SEP> from <SEP> the <SEP> man <SEP> after <SEP> urine dissolution < SEP> au;

   <SEP> one
<tb> methylene chloride-ether <SEP> mixture <SEP> 350 <SEP> mc <SEP>. <SEP> It
<tb> melts <SEP> at <SEP> 233 <SEP> - <SEP> 236 <SEP>. <SEP> shows <SEP> with <SEP> and a <SEP> @tutllentischen
<tb> Comparative preparation <SEP> no <SEP> lowering = <SEP> de. <SEP> melting point <SEP> and <SEP>, <SEP> also has <SEP> an identical <SEP>.

   <SEP> IR.-spectr-tim.
<tb> <I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> A <SEP> solution <SEP>% on <SEP> S00 <SEP> mg <SEP> 1'-3-O.vo-77-meth@l-17 -acetoxy-19-nor-androsten <SEP > in <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> absolute <SEP> Dio @ on,
<tb> 0.8 <SEP> ml <SEP> o-formic acid ethyl ester <SEP> and <SEP> 0.04m1 <SEP> absolute
<tb> Ethanol <SEP> becomes <SEP> with <SEP> 0.2 <SEP> ml <SEP> of a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 0.25 <SEP> ml <SEP> concentrated <SEP> sulfuric acid < SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> dioxane <SEP> added <SEP> and
<tb> 20 <SEP> minutes <SEP> with <SEP> 20 @ <SEP> e achieved. <SEP> After <SEP> addition <SEP> of <SEP> 0.5 <SEP> ml
<tb> Pyridine <SEP> is <SEP> the <SEP> Liisun (-, smittel <SEP> in the <SEP> water flow <SEP> and
<tb> high vacuum <SEP> inaccessible) ft, <SEP> the <SEP> residue <SEP> with <SEP> water: r and <SEP> ether <SEP> added. <SEP> die <SEP> ore;

  tnis @ _he <SEP> shift <SEP> again with <SEP>
<tb> water <SEP> washed, <SEP> dried <SEP> and <SEP> evaporated in the <SEP> water jet vacuum <SEP>. <SEP> You <SEP> receive <SEP> 590 <SEP> m <U> u # </U> <SEP> of a <SEP> yellow <SEP> oil ,.
<tb> from <SEP> the <SEP> through <SEP> Chromatographic <SEP> on <SEP> neutral <SEP> aluminum oxide <SEP> (activity <SEP> 11) <SEP> 303 <SEP> mg <SEP> Crystalline <SEP>. \ '-''- 3-.ethoxy-7x-methyl-17'-acetox \ - 19-nor-, tndrostadien <SEP> is obtained <SEP>. <SEP> The <SEP> connection <SEP> shows <SEP> in the <SEP> IR.-spectrum <SEP> Lt.a.
<tb> Bands <SEP> at <SEP> 5.80, <SEP> 6.00, <SEP> 6.l5, <SEP> <B> 8.10. </B> <SEP> 8, t) 3, <SEP> 9.60 <SEP> and <SEP> 9.75 <SEP> dd
<tb> on.

   <SEP> You <SEP> becomes <SEP> without <SEP> cleaning <SEP> directly <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> acetone
<tb> dissolved, <SEP> with <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 180 <SEP> rne <SEP> sodium acetate <SEP> in
<tb> 1.3 <SEP> ml <SEP> water <SEP> added. <SEP> to <SEP> approx. <SEP> - <SEP> <B> 15 # </B> <SEP> @ cools down <SEP> and <SEP> that
<tb> Mixture <SEP> after <SEP> addition <SEP> of <SEP> 255 <SEP> m ± <SEP> N-bromosuccinimide
<tb> and <SEP> 0.2 <SEP> ml <SEP> glacial acetic acid <SEP> 2 <SEP> hours <SEP> at <SEP> -15 <SEP> to <SEP> -207 <SEP> stirred.

   <SEP> Then <SEP> <SEP> one <SEP> gives <SEP> reaction mixture <SEP> one after the other <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> potassium iodide < SEP> in <SEP> 1.5 <SEP> ml
<tb> water <SEP> and <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> N2ttrium thiosulfate <SEP> in <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> water
<tb> to, <SEP> <SEP> dilutes the <SEP> mixture <SEP> with <SEP> ether. <SEP> washes <SEP> the <SEP> organic <SEP> layer <SEP> with <SEP> water, <SEP> dries <SEP> and <SEP> steams <SEP> it <SEP> for
<tb> water jet vacuum <SEP> on. <SEP> The <SEP> received <SEP> raw <SEP> \ @ - 3-0>, 0 -6-brom-17 @ -acetoxv-19-nor-androsten <SEP> becomes <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> ace ton <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> after <SEP> addition <SEP> of <SEP> 2 <SEP> drops <SEP> concentrated <SEP> hydrochloric acid <SEP> Boiled for 2 <SEP> hours <SEP> under <SEP> reflux <SEP>.

   <SEP> The
<tb> usual <SEP> work-up <SEP> yields <SEP> amorphous <SEP> 77-Metlivl-östra diol-17-acetate. <SEP> the <SEP> in the <SEP> IR spectrum <SEP> and others <SEP> bands <SEP> at
<tb> 2.82, <SEP> 5.80, <SEP> 6.20 <SEP> (6.32), <SEP> 6.68. <SEP> 8.07, <SEP> 9.60 <SEP> and <SEP> 9.75 <SEP> t (<SEP> has.
<tb> 1.7g <SEP> the <SEP> so <SEP> received <SEP> connection <SEP> are <SEP> in <SEP> a
<tb> Mixture <SEP> of <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Dihvdropyran <SEP> and <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Tetr "thvdro furan <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> the <SEP> solution <SEP> after <SEP> Ztwabe <SEP> of <SEP> 0.1 <SEP> ml
<tb> Phosphorus oxychloride <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> under <SEP> exclusion of ueuclicity <SEP> left <SEP>.

   <SEP> Then <SEP> pours <SEP> after <SEP> the <SEP> reaction solution <SEP> onto <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> ice water <SEP> and <SEP> 35 <SEP> ml <SEP> saturated
<tb> Sodium bicarbonate solution <SEP> and <SEP> <SEP> extracts the <SEP> mixture <SEP> with
<tb> ether. <SEP> The <SEP> organic <SEP> layer <SEP> becomes <SEP> neutral with <SEP> water <SEP>
<tb> washed, <SEP> dried <SEP> and <SEP> steamed in <SEP> water jet vacuum <SEP>. <SEP> The <SEP> received <SEP> colorless <SEP> <B> oil </B> <SEP> (2.10g) <SEP> is <SEP>
EMI0003.0001
  
    then <SEP> dissolved in <SEP> methylene chloride <SEP> <SEP> and <SEP> through <SEP> die
<tb> 30 times <SEP> amount by weight <SEP> aluminum oxide <SEP> (activity <SEP> I)
<tb> filtered. <SEP> The <SEP> obtained <SEP> _ \ '', @ "" r-3-Tetrahydropyranyloxy -7x-methvl-17 ,;

  -rrcetoxv-iistratrien <SEP> <B> (1,762) </B> <SEP> assigns <SEP> in <SEP> IR. Spectrum <SEP> and others <SEP> bands <SEP> at <SEP> 5.78, <SEP> 6.23. <SEP> 6.71, <SEP> 8.20, <SEP> 9.00,
<tb> 9.7-t, <SEP> 9.85 <SEP> and <SEP> 10.40 <SEP> (t <SEP> on. <SEP> <SEP> becomes <SEP> without <SEP> cleaning < SEP> the
<tb> Subject to saponification <SEP>. <SEP> For <SEP> this <SEP> purpose <SEP> <SEP> one <SEP> solves it
<tb> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> methanol, <SEP> sets <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 2.94 <SEP> 2 <SEP> potassium carbonate <SEP > in <SEP> 10 <SEP> n;

  1 <SEP> water <SEP> to <SEP> and <SEP> boils <SEP> the <SEP> stirred
<tb> MIJChtrn2 <SEP> 15 <SEP> hours <SEP> under <SEP> reflux. <SEP> The <SEP> reaction Cernisch <SEP> y is <SEP> then <SEP> cooled, <SEP> under <SEP> strong
<tb> Stir <SEP> to <SEP> 350 <SEP> ml <SEP> W-, tsser <SEP> poured, <SEP> the <SEP> failed
<tb> crystalline <SEP> crude product <SEP> worn down, <SEP> washed with <SEP> water <SEP>, <SEP> added to <SEP> .ether <SEP>. <SEP> the <SEP> solution;

   <SEP> once with <SEP>
<tb> water <SEP>; shaken, <SEP> dried <SEP> and <SEP> under <SEP> addition <SEP> of
<tb> 3-5 <SEP> drops <SEP> pyridine <SEP> evaporated in the <SEP> water jet vacuum <SEP>. <SEP> The <SEP> resulting <SEP> raw <SEP> crystalline <SEP> "'' -3-Tetra hvdropvranvloxv-7x-methvl-17'3-hydroxy-iistr <ttrien <SEP> (1.52
<tb> grams) <SEP> dissolve <SEP> one <SEP> in <SEP> 15 <SEP> m-1 <SEP> acetone, <SEP> cools <SEP> the <SEP> solution <SEP>
<tb> i) 3 <SEP> off, <SEP> moves <SEP> them <SEP> under <SEP> stirring <SEP> and <SEP> cooling <SEP> with <SEP> 1.3m]
<tb> one <SEP> 8-n. <SEP> Chromic acid luster_ <SEP> in <SEP> diluted <SEP> sulfuric acid
<tb> and <SEP> after <SEP> approx. <SEP> 1 <SEP> minute <SEP> with <SEP>, <SEP> _ <SEP> sodium acetate.

   <SEP> Then <SEP> becomes
<tb> the <SEP> reaction mixture <SEP> diluted with <SEP> water <SEP> and <SEP> ether <SEP>,
<tb> the <SEP> wäs, ri @@ e <SEP> layer <SEP> separates <SEP> and <SEP> with <SEP> ether <SEP> after.: xtrahi ;; rt. <SEP> The <SEP> orctrnical <SEP> Uüsun = <SEP> is washed <SEP> with <SEP> ice-cold <SEP> sodium bicarbonate! Osun "<SEP> and <SEP> water <SEP> neutral <SEP>,
<tb> "dries <SEP> and <SEP> in the <SEP> water jet vacuum <SEP> evaporated. <SEP> The
<tb> <SEP> obtained raw product <SEP> delivers <SEP> after <SEP> dissolving <SEP> from <SEP> methylene chloride ether <SEP> and <SEP> chromatography <SEP> of the <SEP> mother liquors
<tb> insL, esamt <SEP> 1.10 <SEP> u? <SEP> pure <SEP> 77-Methvl-iistron-3-tetrahvdro pyrtn%, Iätlier <SEP> from <SEP> F. <SEP> <B> 157 </B> <SEP> - <SEP> 159 =: <SEP> (IR spectrum <SEP>:

   <SEP> bands
<tb> and others <SEP> at <SEP> 5.79. <SEP> 6.2 t. <SEP> 6.72. <SEP> 8.36- <SEP> 8.93, <SEP> 9.35- <SEP> 9.66 <SEP> and <SEP> 10.34 <SEP> tt).
EMI0003.0002
  
    If <SEP> the <SEP> @ etrahydropyranvläther <SEP> in front of <SEP> 7x-methyl-estrone <SEP> (500 <SEP> m <U> L </U>) <SEP> in <SEP> 2 (l <SEP> ml <SEP> ether <SEP> to <SEP> a <SEP> solution <SEP> of
<tb> excess = em <SEP> methylmanesium iodide <SEP> in <SEP> .ether <SEP> added in drops <SEP> and <SEP>? <SEP> hours <SEP> under- <SEP> reflux <SEP> boiled. <SEP> so <SEP> delivers
<tb> the <SEP> reaction mixture <SEP> after <SEP> normal <SEP> processing <SEP> den
<tb> crude <SEP> 3-Tetrah @ dropyranylether <SEP> from <SEP> 77,17x-dimethyl-estradiol <SEP> in <SEP> 85 ("ci <er <SEP> yield.

   <SEP> <SEP> this <SEP> becomes <SEP> through
<tb> brief <SEP> warming <SEP> with <SEP> 661-.iger <SEP> acetic acid, then <SEP>
<tb> Processing <SEP> and <SEP> Crystallization <SEP> of the <SEP> crude product <SEP> the
<tb> free <SEP> @ x, 177-Dimethvl - @@ stratlitl <SEP> from <SEP> F. <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 198 '<SEP> won <SEP>. <SEP> <I> Example <SEP> 3 </I>
<tb> One <SEP> from <SEP> 720 <SEP> m_ = <SEP> Lt2t, -, nesium chips <SEP> and <SEP> 2.5 <SEP> ml <SEP> Me th @ ljodid <SEP> in <SEP > 5.0 <SEP> ml <SEP> ether <SEP> prepared = <SEP> Grignard solution prepared
<tb> becomes <SEP> with <SEP> a <SEP> Lü;

  un <_ <SEP> of <SEP> \ 300 <SEP> m <, <SEP> 77-methyl-oestrone-3-methvIether <SEP> in <SEP> 6.0 <SEP> ml <SEP> absolute <SEP> tetrahydrofuran <SEP> and
<tb> 20 <SEP> ml- <SEP> ether <SEP> mixed, <SEP> with <SEP> 70 <SEP> ml <SEP> ether <SEP> diluted <SEP> and <SEP> 4
<tb> hours <SEP> with <SEP> -simultaneously i, .- em <SEP> stirring <SEP> under <SEP> reflux <SEP> boiled. <SEP> There;

   <SEP> to <SEP> approx. <SEP> -5 <SEP> cooled <SEP> mixture <SEP> becomes <SEP> before visible #. <SEP> under
<tb> mixed with <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> aesaturant <SEP> ammonium chloride solution <SEP>. <SEP> with <SEP> .ether methylene chloride
<tb> diluted, <SEP> separates the <SEP> aqueous <SEP> layer <SEP> <SEP> and <SEP> extracts- <SEP> the <SEP> organic <SEP> solution <SEP> with- <SEP > Water <SEP> neutral <SEP> washed, <SEP> @ -, dried <SEP> and <SEP> evaporated in <SEP> water jet vacuum <SEP> - <SEP> The <SEP> obtained <SEP> raw product < SEP> (800 <SEP> mg) <SEP> is <SEP> on
<tb> 40-fold <SEP> weight; e'netral <SEP> aluminum oxide <SEP> (activity <SEP> <B> 11) </B> <SEP> chromated. <SEP> The <SEP> with <SEP> petroleum ether benzene <B> - (4 </B> <SEP>: <SEP> 1) - <SEP> Lind <SEP> - (1 <SEP>:

   <SEP> 1) mixture <SEP> and <SEP> eluted with <SEP> benzene <SEP>
<tb> Fractions <SEP> are <SEP> combined <SEP> and <SEP> twice recrystallized <SEP> from <SEP> ether methanol <SEP>. <SEP> You <SEP> get <SEP> 376 <SEP> mg <SEP> pure, <SEP> with
<tb> 72 <SEP> - <SEP> 7-4- <SEP> under <SEP> decomposition <SEP> (crystalline solvent) <SEP> melting <SEP>. \ '-'- "' ' '-3-Methox% -77,17x-dimethyl-17 @ -hydro xy-üstratrien. <SEP> IR spectrum: <SEP> bands <SEP> among <SEP> others
EMI0003.0003
  
    at: <SEP> 2.77, <SEP> 6.21, <SEP> 6.35. <SEP> 6.66, <SEP> 8.10. <SEP> 9.20. <SEP> 9.62 <SEP> and <SEP> 10.73 <SEP> u.
<tb> [x) n- "<SEP> = <SEP> +32 <SEP> <SEP> 4 = <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.234).
<tb>



  The <SEP> used as <SEP> starting material <SEP> <SEP> connection <SEP> is
<tb> like <SEP> follows <SEP> made:
<tb> To <SEP> a <SEP> to <SEP> - <SEP> 10 '<SEP> cooled <SEP> suspension <SEP> of <SEP> 2.5 <SEP> g
<tb> 7x-methyl-estrone <SEP> in <SEP> 12 <SEP> ml <SEP> methanol <SEP> and <SEP> 8.5 <SEP> ml <SEP> methylene chloride <SEP> becomes <SEP> under < SEP> Stir <SEP> within <SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> one
<tb> Solution <SEP> of <SEP> 1.50g <SEP> sodium hydroxide <SEP> in <SEP> 3.0 <SEP> ml <SEP> water
<tb> admitted. <SEP> During <SEP> another <SEP> 90 <SEP> minutes <SEP> <SEP> man drips
<tb> the <SEP> reaction solution, <SEP> 3.6b <SEP> ml <SEP> dimethyl sulfate <SEP>.

   <SEP> Then
<tb> <SEP>, <SEP> the <SEP> G-mix <SEP> again <SEP> with <SEP> a <SEP> solution <SEP> of
<tb> <B> 1.80- </B> <SEP> sodium hvdroxvd <SEP> in <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> water <SEP> and <SEP> afterwards, <SEP> within <SEP> 30 <SEP> minutes, <SEP> with <SEP> another <SEP> 3.0 <SEP> ml <SEP> dimethyl sulfate. <SEP> Then <SEP> <SEP> you <SEP> in the <SEP> water jet vacuum <SEP> the
<tb> Existing <SEP> Methvlenchlorid <SEP>, <SEP> sets <SEP> of the <SEP>
<tb> reaction mixture, <SEP> water <SEP>. <SEP> cools <SEP> - <SEP> filters <SEP> that
<tb> failed <SEP> product <SEP>, <SEP> washes <SEP> it <SEP> with <SEP> water, <SEP> takes
<tb> es <SEP> then <SEP> in <SEP> ether methylene chloride (4:

   <SEP> 1) - Mixture <SEP>, <SEP> washes the <SEP> solution <SEP> with <SEP> water <SEP> neutral, <SEP> dries <SEP> and <SEP> <SEP> evaporates them <SEP> in the <SEP> water jet vacuum <SEP>. <SEP> There <SEP> are the <SEP> 2.5 <SEP> Q <SEP> of the <SEP> raw <SEP> 3-Methvläther <SEP> from <SEP> 77-hlethvl-iistron
<tb> (F. <SEP> <B> 151 </B> <SEP> - <SEP> 152 =) <SEP> received. <SEP> By <SEP> circulation <SEP> from <SEP>: #leth \ Icn chloride-methanol <SEP> <SEP> becomes <SEP> at <SEP> <B> 161 </B> <SEP> - <SEP> 162 <SEP> melting point
<tb> Preparation <SEP> received. <SEP> IR spectrum <SEP>: <SEP> bands <SEP> etc. <SEP> at: <SEP> 5.7-t.
<tb> 6.20. <SEP> 6.29. <SEP> 6.65. <SEP> 8.1t), <SEP> 8.30, <SEP> 9.30 <SEP> and <SEP> 9.-18 <SEP> u. <SEP> [x) "" '<SEP> _
<tb> + <SEP> 144i <SEP> - <SEP> 2 = <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.-t77).
Claims

EMI0003.0004 PATENT CLAIM <SEP> 1 <tb> Method <SEP> for the <SEP> manufacturing, <SEP> of the <SEP> 77..17z-dimethyl-estradiol <SEP> of the <SEP> formula EMI0003.0005 EMI0003.0006 and <SEP> of its <SEP> 3-Methvläthers, <SEP> thereby <SEP> @ -, e denotes. <SEP> that <tb> man <SEP> a <SEP> connection_ <SEP> of the <SEP> formula EMI0003.0007 where R0 is a free esterified or etherified hydroxyl group. with a methyl metal compound and in compounds obtained in which R0 is another group:
t1 "represents the free hydroxyl group or the methoxy group, the radical R0 is hydrolyzed to the free hydroxyl group. SUBClaims 1. The method according to claim 1, characterized in that a methyl Grignard compound is used as the methyl metal compound. 2. The method according to claim 1, characterized that a methyl alkali metal compound is used as the methyl metal compound.
PATENT CLAIM 11 Use of the 77,177-dimethyl-oestradiol obtained by the process; cemäss patent claim 1 for the production of its 3-methyl ether, characterized in that the 7v..177-dimethyl oestradiol is methylated in the 3-position. Note from <I> the </I> Federal Office <I> for </I> intellectual property:
Should parts of the description not be consistent with the definition of the invention given in the claim, it should be remembered. that according to Art. 51 of the Patent Act, the patent claim is decisive for the material scope of the patent.