CH487924A - Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Verbindungen

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CH487924A
CH487924A CH549767A CH549767A CH487924A CH 487924 A CH487924 A CH 487924A CH 549767 A CH549767 A CH 549767A CH 549767 A CH549767 A CH 549767A CH 487924 A CH487924 A CH 487924A
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phenothiazine
methyl
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Jean-Pierre Dr Bourquin
Guido Dr Gamboni
Szabo Lajos
Schwarb Gustav
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Sandoz Ag
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/101,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/141,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description


  Verfahren zur Herstellung von     Phenothiazin-Verbindungen       Die Erfindung betrifft ein Verfahren     zur    Herstellung  von     Phenothiazin-Verbindungen    der Formel I, worin       R,    für ein niederes     Alkyl    steht.  



  Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen  der Formel I, indem man Verbindungen der Formel     1I,     worin     Ri    obige Bedeutung besitzt,     R2    für einen nie  deren     aliphatischen        Acylrest    und     Hal    für Chlor oder  Brom stehen, einem     Ringschluss        unterwirft.     



  Der erfindungsgemässe Ringschluss     wird    vorzugs  weise in einem unter den     Reaktionsbedingungen        iner-          ten,    organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines  alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt. Als un  ter den Reaktionsbedingungen     inerte    organische Lö  sungsmittel verwendet man insbesondere solche, die       zwischen    145 und 210  sieden,     wie    z.

   B.     Dimethylform-          amid,        Dimethylacetamid,        Xylol,        Chlorbenzol,        Tetralin,     als alkalische Kondensationsmittel z. B.     Natrium    oder       Kaliumcarbonat.    Der     Ringschluss    wird vorzugsweise bei  Temperaturen     zwischen    140 und 210 , insbesondere je  doch bei Siedetemperatur der Lösung durchgeführt. Die  Reaktionszeit beträgt     16-24    Stunden.  



  Nach beendeter Umsetzung werden die so erhalte  nen Verbindungen der Formel I isoliert, beispielsweise  durch Eintragen des Reaktionsgemisches in Wasser und       Abfiltrieren    des     gebildetenNiederschlages,    und gereinigt,  beispielsweise durch     Umkristallisieren    aus einem unter  den herrschenden Bedingungen     inerten    organischen Lö  sungsmittel, z. B. Äthanol. Die am     Aminostickstoff    der  Verbindungen der Formel     II    befindliche     Acylgruppe     wird während der     Ringschlussreaktion    oder unmittel  bar nach erfolgtem Ringschluss abgespalten.  



  Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Ver  bindungen der Formel     II    sind neu und können z. B.  erhalten werden, indem man Verbindungen der     Formel            IH,    worin     Rt,        RR    und Hat obige Bedeutung besitzen,  oxidiert.  



  Die Oxydation kann vorzugsweise so     durchgeführt     werden, dass man Verbindungen der Formel     III    in  einem unter den Reaktionsbedingungen     inerten    orga  nischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, löst und die er  haltene Lösung bei Temperaturen zwischen 50 und  l00 ,     vorzugsweise    bei Siedetemperatur der Lösung,  während 5-10 Stunden tropfenweise mit Wasserstoff  peroxyd in etwa     12,5o/oigem        Überschuss    versetzt und  anschliessend noch während 5-10 Stunden bei gleicher  Temperatur reagieren lässt. Die hierbei erhaltenen Ver  bindungen der Formel     1I    werden     anschliessend,    z. B.

    durch Eindampfen der Lösung und Zusatz eines     Fäl-          lungsmittels,    z. B. Aceton, aus dem erhaltenen Rück  stand isoliert und anschliessend durch     Umkristalli-          sieren    aus einem unter den herrschenden Bedingungen       inerten    organischen Lösungsmittel, z. B. ein Gemisch  von Essigester und     Isopropyläther,    gereinigt.  



  Die Verbindungen der Formel Ma, worin     R,    und       Hal    obige Bedeutung     besitzen,    sind neu und können  hergestellt werden, indem man Verbindungen der For  mel IV, worin     R,    und     Hal    obige Bedeutung besitzen,  mit wasserfreier Ameisensäure bei erhöhter Tempera  tur,     vorzugsweise    unter     Rückfluss,    umsetzt.  



  Die Verbindungen der Formel I sind bei Raum  temperatur kristallisierte Verbindungen, die als Zwi  schenprodukte zur Herstellung von in Stellung 10 ba  sisch substituierten,     pharmakodynamisch        ausserordent-          lich    wertvollen     Phenothiazinen    verwendet werden kön  nen.  



  In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus  führung des     Verfahrens    erläutern, die Erfindung aber  in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tem  peraturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.    
EMI0002.0001     
      <I>Beispiel I</I>       3-Methylsulfinyl-phenothiazin     <I>a)</I>     S-Methyl-S'-(2'-chlorphenyl)-3-acetamino-          dithiohyrochinon-S-oxid     Zu einer     am        Rückfluss    kochenden Lösung von  84,5 g     S-Methyl-S'-        (2'-chlorphenyl)

      -     3-acetamino-di-          thiohydrochinon    in 300 ccm Äthanol werden unter Rüh  ren während 10 Stunden 28 ccm Wasserstoffperoxyd  40o/     oig        hinzugetropft    und das dabei erhaltene Reak  tionsgemisch weitere 4 Stunden gekocht. Anschliessend  wird im Vakuum eingeengt, der dabei erhaltene Rück  stand mit 300 ccm Aceton versetzt und gekühlt. Nach  dem     Abflltrieren    des erhaltenen Niederschlages wird  dieser aus 250 ccm     Essigester/Isopropyläther    (3:1)  kristallisiert.

   Das erhaltene reine     S-Methyl-S'-(2'-chlor-          phenyl)-3-acetamino-dithiohydrochinon-S-oxid    hat den       Smp.        100-102 .     



  <I>b)</I>     3-Methylsulfinyl-phenothiazin     Ein Gemisch von 33,9 g     S-Methyl-S'-(2'-chlorphe-          nyl)-3-acetamino-dithiohydrochinon-S-oxid,    14,9 g fein  pulverisiertem     Kaliumcarbonat    und 170 ccm     Dimethyl-          formamid    wird unter Rühren während 16 Stunden bei  180      Badtemperatur    am Rückfluss gekocht. Nach dem  Abkühlen     wird    das Reaktionsgemisch in 1 lt Wasser  eingeführt und der dabei ausgefallene Niederschlag ab  filtriert. Der feuchte     Filtrierrückstand    wird mit 120  ccm Äthanol kurz aufgekocht und die erhaltene Lö  sung dann auf - 12  abgekühlt.

   Der sich gebildete  Niederschlag wird     abfiltriert    und aus     abs.    Äthanol um  kristallisiert. Das so erhaltene reine     3-Methylsulfinyl-          phenothiazin    hat den     Smp.    193-195 .  



  <I>Beispiel 2</I>       3-Methylsulfinyl-phenothiazin     <I>a)</I>     S-Methyl-S'-(2-bromphenyl)-3-          formamido-dithiohydrochinon     Ein Gemisch von 97,8 g S     -Methyl-S'-(2-brom-          phenyl)-3-amino-dithiohydrochinon    und 400 ccm was  serfreier Ameisensäure wird während 1 Stunde bei 130        Badtemperatur    unter Rühren am Rückfluss gekocht.  Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das Reaktions  produkt     abfiltriert    und mit Äthanol ausgewaschen.

   Durch       Umkristallisieren    aus der     3-fachen    Volumenmenge Ace  ton erhält man das reine     S-Methyl-S'-(2-bromphenyl)-          3-formamidö-dithiohydrochinon    vom     Smp.    115-117 .  



  <I>b)</I>     S-Methyl-S'-(2-brornphenyl)-3-formamido-          di        thioh        ydrochinon-S-oxyd     Zu einer am     Rückfluss    kochenden Lösung von 53,1  g     S-Methyl-S'-(2-bromphenyl)-3-formamido-dithiohydro-          chinon    in 250 ccm Äthanol werden unter Rühren       während    7     Stunden        15,6        ccm        Wasserstoffperoxyd        34,

  5%-          ig        hinzugetropft    und das dabei erhaltene Reaktionsge  misch weitere 6 Stunden gekocht. Nach vollständigem  Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der Rück  stand, das ölige rohe     S-Methyl-S'-(2-bromphenyl)-3-          formamido-dithiohydrochinon-S-oxid    direkt weiterver  wendet.  



  <I>c)</I>     3-Methylsulfinyl-phenothiazin     Ein Gemisch von 54,7 g     S-Methyl-S'-(2-bromphe-          nyl)-3-formamido-dithiohydrochinon-S-oxid,    51,0 g fein    pulverisiertem     Kaliumcarbonat    und 550 ccm     Dimethyl-          formamid    wird unter Rühren während 12 Stunden bei  180      Badtemperatur    am Rückfluss gekocht. Nach dem  Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 2 1 Wasser ein  gerührt und der dabei ausgefallene Niederschlag ab  filtriert. Der feuchte     Filtrierrückstand    wird mit 100 ccm  Äthanol aufgeschlämmt, 15 Stunden auf + 5  gekühlt  und filtriert.

   Nach dem Kristallisieren aus     abs.        Äthanol     erhält man das reine     3-Methylsulfinyl-phenothiazin    vom       Smp.    193-195 .  



  <I>Beispiel 3</I>       3-Methylsulfinyl-phenothiazin     <I>a)</I>     S-Methyl-S'-(2-bromphenyl)-3-acetamido-          dithiohydrochinon-S-oxid     Zu einer am     Rückfluss    kochenden Lösung von 73,6  g     S-Methyl-S'-(2-bromphenyl)-3-acetamido-dithiohydro-          chinon    in 300 ccm Äthanol werden unter Rühren wäh  rend 7 Stunden 22,0 ccm Wasserstoffperoxyd     34,50ioig          hinzugetropft    und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch  weitere 6 Stunden gekocht.

   Nach vollständigem Ein  dampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand,  das ölige rohe     S-Methyl-S'-(2-bromphenyl)-3-acetamido-          dithiohydrochinon-S-oxid    direkt weiterverwendet.  



  <I>b)</I>     3-Methylsulfinyl-phenothiazin     Ein Gemisch von 77,1 g     S-Methyl-S'-(2-bromphe-          nyl)-3-acetamido-dithiohydrochinon-S-oxid,    69,5 g fein       pulverisiertem        Kaliumcarbonat    und 770 ccm     Dimethyl-          formamid    wird unter Rühren während 12 Stunden bei       Badtemperatur    am Rückfluss gekocht.

   Nach dem Ab  kühlen wird das Reaktionsgemisch in 2,5 1 Wasser ein  gerührt und der dabei ausgefallene     Niederschlag        abfil-          triert.    Der feuchte     Filtrierrückstand    wird mit 150 ccm  Äthanol aufgeschlämmt, 15 Stunden auf + 5  ge  kühlt und filtriert. Nach dem Kristallisieren aus     abs.     Äthanol erhält man das reine     3-Methylsulfinyl-pheno-          thiazin    vom     Smp.    193-195 .  



  <I>Beispiel 4</I>       3-Methylsulfinyl-phenothiazin     Ein Gemisch von 66 g     S-Methyl-S'-(2'-chlorphe-          nyl)-3-acetamino-dithiohydrochinon-S-oxid,    32,1 g     Ka-          lium-tert.-butylat    und 120 ccm     Dimethylformamid    wird  mit absteigendem Kühler erhitzt, bis die Innentempera  tur auf 140  angestiegen ist. Dann wird während     2'/Q     Stunden bei gleicher Temperatur am     Rückflusskühler     gekocht.

   Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge  misch in 500 ccm Wasser     eingerührt.    Die überste  hende Flüssigkeit wird     abdekantiert    und der wenig  schmierige Rückstand in 700 ccm     Äthanol    kochend ge  löst, filtriert und das Filtrat auf ca. 300 ccm Volumen  eingeengt. Nach längerem Kühlen bei 0  wird     abfiltriert,     ausgewaschen und getrocknet. Das erhaltene reine     3-          Methylsulfinyl-phenothiazin    hat den     Smp.    193-195 .

    <I>Beispiel S</I>       3-Methylsulfinyl-phenothiazin     Ein Gemisch von 30,0 g     S-Methyl-S'-(2'-chlorphe-          nyl)-3-acetamino-dithiohydrochinon-S-oxid,    30,6 g fein       pulverisiertem        Kaliumcarbonat    und 300 ccm     Dimethyl-          acetamid    wird unter Rühren 12 Stunden bei 180  Bad-           temperatur    am     Rückfluss    gekocht.

   Nach dem Abkühlen  wird das Reaktionsgemisch in 1 1 Wasser     eingerührt     und der dabei ausgefallene Niederschlag     abflitTiert.        Der     feuchte Filterrückstand wird aus 500 ccm Äthanol nach  Zugabe von 3 g     Entfärbungskohle    kochend     umkristalli-          siert.    Nach nochmaligem Kristallisieren aus der zehn  fachen Volumenmenge Äthanol erhält     mari    das reine       3-Methylsulfinyl-phenothiazin    vom     Smp.    193-195 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Ver- bindungen der Formel I, worin R1 für ein niederes Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver- bindungen der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt, R2 für einen niederen aliphatischen Acylrest und Hal für Chlor oder Brom stehen, einem Ringschluss unterwirft.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man den Ringschluss in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmit tel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensations mittels durchführt. Anmerkung <B>des</B> Eidg. <B>Amtes für</B> geistiges <B>Eigentum:
    </B> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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