Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Oxyden und 1,1-Dioxyden von Thio- morpholinen, die in 4-Stellung einen 5-Nitrothiazolyl- (2)-rest tragen.
In den neuen Verbindungen können die Thiomor- pholin- und Thiazolringe noch weiter substituiert sein, so z. B. der Thiomorpholinring durch Alkylreste und/ oder Alkoxyalkylreste und,oder die 4-Stellung des Thia- zolringes z. B. durch niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters.
Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen vor allem niedere Alkylreste in Be tracht, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Pentylreste. Alkylreste am Rhiomorpho- lin-l-oxyd- oder 1,1-dioxydring sind vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten, und als Alkoxyal- kylreste sind vor allem Niederalkoxyniederalkylreste zu nennen, worin die niederen Alkylreste insbesondere die oben genannten sind, wie z. B. Methoxymethyl-, Athoxymethyl-, Propoxymethyl- oder -äthylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer tri- chomonadenhemmenden Wirkung insbesondere eine amoebicide Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 30-150 mg/kg an Ham stern zeigt. Ferner zeigen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen, insbesondere S. mansoni, wie sich in Ver suchen an der mit Schistosomen infizierten Maus zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasi täre Mittel in der Human- oder Veterinärmedizin Ver wendung finden. Insbesondere eignen sie sich zur Be handlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.
Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Ei genschaften sind diejenigen Verbindungen, in denen der 5-Nitrothiazolyl-(2)-rest unsubstituiert ist, insbesondere Verbindungen der Formel
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worin n für 1 oder 2 steht und R" und R., Niederalko- xyniederalkylreste, Niederalkylreste oder Wasserstoff atome bedeuten.
Hervorzuheben sind vor allem die 1-Oxyde und 1,1 Dioxyde von Verbindungen der Formel
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worin n für 1 oder 2 steht und R und R1 niedere Alkyl reste oder Wasserstoff bedeuten, und ganz besonders das 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thiomorpholin-l- oxyd der Formel
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das 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thiomorpholin- 1,1-dioxyd der Formel
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das 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin-l-oxyd und vor allem das 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin- 1,
1-dioxyd der Formel
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das beispielsweise an Hamstern bei oraler Gabe in Do sen von 30-100 mg kg eine ausgeprägte Heilwirkung bei durch E. histolytica verursachten Leberabszessen aus übt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Thiomorpholine, die in 4-Stellung einen 5- Nitrothiazolyl-(2)-rest tragen, zu den Sulfoxyden bzw. Sulfonen oxydiert.
Diese Oxydation kann in bekannter Weise durchge führt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Oxyda tionsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie be sonders Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmo- nopersäuren, die auch substituiert sein können, z. B. durch Halogenatome, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure und dgl. Bei dieser Umsetzung er hält man bei tieferen Temperaturen d. h. bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur einem Mol äquivalent des Oxydationsmittels die Sulfoxyde, wäh rend bei Erwärmen und oder Verwendung von min destens 2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels die Sulfone erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können, falls sie an den C-Atomen des Thiomorpholin-l-oxyd- oder -1,1-di- oxyd-ringes substituiert sind, je nach Grad der Sub stitution als cis- und trans-Isomere oder gegebenen falls als Racemate bzw. als optische Antipoden vor kommen. Die erhaltenen Racemate bzw. lsomerenge- mische können. falls erwünscht, in üblicher Weise auf getrennt werden.
Isomeren- bzw. Raccmatgemische können auf Grund der physikalich-chemischen Unterschiede der Bestand teile in b, kannter Weise in die reinen Isomeren bzw. reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und,oder fraktionierte Kristalli sation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekann ten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristal lisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder mit Hilfe von Mikroorganismen. Vorzugsweise isoliert man den Wirksameren der Bestandteile. Erfindungsge- mäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der cis-trans-Isomeren bzw. optischen Antipoden erhal ten, wenn man ein cis- oder trans-Isomeres bzw. einen optischen Antipoden der substituierten Nitrothiazolyl- thiomorpholine oxydiert.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmittel, Kon densationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei erniedrig ter Temperatur, gewöhnlicher oder erhöhter Tempera tur und bei normalem oder erhöhtem Druck durchge führt werden.
Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs genannten, besonders wertvollen Produkten führen.
Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man die Ausgangsstoffe gemäss dem Belgischen Patent Nr. 634 527 durch Kondensation ei nes 5-Nitrothiazols, das in 2-Stellung einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest besitzt, vorzugsweise eines 2-Halogen-5-nitrothiazols, mit einem Thiomor- pholin gewinnen.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Racemat- oder 1somerengemische können nach den bei den End produkten beschriebenen, üblichen Methoden in die rei nen Racemate bzw. in die cis- und trans-Isomeren bzw. optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abwandlungs formen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe er h;iltlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschritte vornimmt oder bei denen ein Ausgangs stoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches eingesetzt oder ge gebenenfalls in Form eines Isomeren- bzw. Racemat- gemisches bzw. ihrer Bestandteile verwendet wird.
Die neun Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, fe sten oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trä gerstoffen in der Veterinärmedizin in Form von Prä paraten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel <I>></I> Eine Lösung von 2,0 g 5511 oiger m-Chlorperbenzoe- säure in 50 cm3 Methylenchlorid wird während 30 Mi nuten unter Rühren bei 20-25- einer Lösung von 2,6 g 2,6-Dimethyl-4-[5-nitro-thiazolyl-(2)]-thiomorpholin in 50 cm-' Methylenchlorid zugetropft. Man rührt an- schliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das klare Reaktionsgemisch zuerst drei mal mit je 50 cm3 0,5 N wässeriger Natriumbicarbonat- lösung und dann noch zweimal mit je 50 cm' Wasser aus.
Die Methylenchlorid-Lösung wird mit wasserfreiem @ia@nesium@ulfat getrocknet und eingedampft. Der ver- b!eibLnde ölige Rückstand kristallisiert beim Stehen üb:r Nacht und schmilzt dann bei 113-121'. Nach dem Unnkristallisieren atts 10 cm' Methanol erhält man das 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thiomorpho- lin-1-oxyd der Formel
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vom F. 129-132 .
<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 4,0 g 85% iger m-Chlor-perben- zoesäure in 75 cm-, Methylenchlorid wird während 30 Minuten unter Rühren bei 20-25 einer Lösung von 2,6 g 2,6-Dimethyl-(4-[5-nitro-thiazolyl-(2)-thiomor- pholin in 50 cm3 Methylenchlorid zugetropft. Man rührt noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, putscht die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure ab und schüttelt die klare Lösung zuerst dreimal mit je 50 cm.' 0,5 N wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann noch zweimal mit je 50 cm" Wasser aus. Die Methylen- chlorid-Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der verbleibende Rück stand schmilzt bei ca. 165-175 . Nach dem Umkri stallisieren aus 10 cm3 Dioxan erhält man 4-[5-Nitro- thiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel
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vom F. 189-193=. <I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 2,0 g 85% iger m-Chlorperbenzoe- säure in 50 cm" Methylenchlorid wird während 30 Minuten unter Rühren bei 20-25' einer Lösung von 2,3 g 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin in 50 cm' Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, verdünnt das trübe Reaktionsgemisch mit 50 cm, Methylenchlorid, schüttelt es mit 50 cm3 0,5N Natriumbicarbonatlösung aus und putscht das Ungelöste ab.
Nach dem Waschen mit Wasser und Methanol erhält man das 4-[5-Nitro-2- thiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyd der Formel
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vom F. 227-228 (unter schwacher Zersetzung).
Die Methylenchlorid-Lösung wird noch zweimal mit je 50 cm' 0,5N Natriumbicarbonatlösung und dann noch zweimal mit je 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt, ge- trocknet, eingedampft und der Rückstand aus 5 cm' Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man weiteres 4-[5-Nitro-2-thiazolyl-(2)]-thiomorpholin-l-oxyd ge winnt.
<I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 4,0 g 85% iger m-Chlor-perbenzoe- säure in 225 cm' Methylenchlorid wird während 30 Minuten unter Rühren bei 20-25 einer Lösung von 2,3 g 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin in 150 cm3 Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, schüttelt dann das trübe Reaktionsgemisch mit 50 cm' 0,5N Natrium- bicarbonatlösung aus und putscht das Ungelöste ab. Nach dem Waschen mit Wasser und Methanol erhält man reines 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1,1- dioxyd der Formel
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Es schmilzt bei 258 (unter schwacher Zersetzung).
Durch Aufarbeiten der Methylenchloridlösung kann man weiteres 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-thiomorpholin- 1,1-dioxyd gewinnen. <I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von 20,0 g 850% iger m-Chlorperbenzoe- säure in 500 ml Methylenchlorid wird während 1 Stun de unter Rühren, bei 20-25 einer Lösung von 25,9 g 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-trans-2,6-dimethyl-thiomorpho- lin in 500 ml Methylenchlorid zugetropft.
Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und schüttelt dann das klare Reaktionsgemisch zuerst zweimal mit je 300 ml 0,5N wässeriger Natriumbicar- bonatlösung und dann noch zweimal mit je 200 ml Wasser aus. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit was serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird aus 500 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-[5-Nitro- thiazolyl-(2)]-trans-2,6-dimethyl-thiomorpholin-l-oxyd der Formel
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vom F. 224-225 (unter schwacher Zersetzung).
Das 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-trans-2,6-dimethyl- thiomorpholin kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 16,5 g 2-Chlor-5-nitro-thiazol in 200 ml Toluol wird innert 30 Minuten unter Rühren bei 15-20 einer Lösung von 13,1 g trans-2,6-Dimethyl- thiomorpholin und 15 m1 absolutem Triäthylamin in 200 ml Toluol zugetropft. Man rührt anschliessend 1'/x Stunden bei Zimmertemperatur, dann 30 Minuten bei ca. 50', kühlt schliesslich das Reaktionsgemisch im Eis, putscht das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und dampft das Filtrat ein. Der Eindampfungsrückstand wird aus 140 ml Isopropanol umkristallisiert.
Man er hält so das 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-trans-2,6-dimethyl- thiomorpholin, das bei 120-121' schmilzt.
Das trans-2,6-Dimethyl-thiomorpholin kann durch sorgfältige fraktionierte Destillation des durch Konden sation von Diallylamin mit Schwefelwasserstoff erhal tenen Isomerengemisches gewonnen werden. Es siedet bei 105-106 /63 Torr und schmilzt bei 37-39 .
Weiterhin kann das 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-trans- 2,6-dimethyl-thiomorpholin aus dem Racemat der oben genannten Verbindung, dessen Herstellung im Belgi schen Patent 684 527 beschrieben wurde, folgender- massen gewonnen werden: 1300 g Kieselgel für die Chromatographie (Korn- grösse 0,05-0,20 mm) werden in einem Cyclohexan- Essigester-Gemisch 95:5 suspendiert.
Mit dieser Suspen sion präpariert man eine Chromatographiesäule, wobei Sorge getragen werden muss, dass die Säule gleich- mässig gefüllt ist. 8,5 g 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2,6- dimethyl-thiomorpholin werden in 400 ml Cyclohexan- Essigester 9:1 gelöst. Diese Lösung lässt man in die Säule einsickern. Anschliessend eluiert man mit einem Cyclohexan-Essigester-Gemisch 95:5. Die ersten 10,5 Liter Eluat werden verworfen. Sieben darauf folgende Fraktionen (insgesamt 3,5 Liter) werden vereinigt, ein gedampft und der Rückstand aus 40 ml Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält so das 4-[5-Nitro-thiazolyl- (2)]-trans-2,6-dimethyl-thiomorpholin der Formel
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vom F. 119-121<B>1</B>.
Man eluiert weiter und verwirft die nächsten 2,5 Liter (Gemi chfraktionen). Die nachfolgenden 4 Liter werden wieder vereinigt, eingedampft und aus 30 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-[5-Nitro- thiazolyl-(2)]-cis-2,6-dimethyl-thiomorpholin der For mel
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vom F. 104-106', Beispiel <I>6</I> Eine Lösung von 20,0 g 85% iger m-Chlorperbenzoe- säure in 500 ml Methylenchlorid wird während 1 Stunde unter Rühren bei 20-25' einer Lösung von 25,9 g 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-cis-2,6-dimethyl-thiomorpholin schliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur und in 500 ml Methylenehlorid zugetropft.
Man rührt an schüttelt dann das klare Reaktionsgemisch zuerst zwei mal mit je 300 ml 0,5 N wässeriger Natriumbicarbonat- lösung und dann noch zweimal mit je 200 ml Wasser aus. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit wasser- freiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird aus 150 ml Metha nol umkristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisie ren aus 150 ml Methanol erhält man das 4-[5-Nitro- thiazolyl-(2)]-cis-2,6-dimethyl-thiomorpholin-l-oxyd der Formel
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vom F. l44-146 .
Das 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-cis-2,6-dimethyl-thio- morpholin kann analog zu dem im Beispiel 5 beschrie benen Verfahren aus 16,5 g 2-Chlor-5-nitro-thiazol und 13,1 g cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin gewonnen wer den. Es schmilzt bei 104-106 .
Das cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin kann durch tenen Isomerengemisches gewonnen werden. Es stellt ein wasserklares Öl vom Sdp. 110/63 Torr dar. Beispiel 7 Eine Lösung von 27,5 g 85% iger m-Chlor-perbenzoe- säure in 600 ml Methylenchlorid wird während 1 Stunde unter Rühren bei 20-25 einer Lösung von 17,0 g 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-cis-2,6-dimethyl-thiomorpholin in 800 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt an- schliessend noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur, nutscht die ausgefallene m-Chlor-benzoesäure ab und schüttelt das Filtrat zuerst zweimal mit je 500 ml 0,5 N wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit je 200 ml Wasser aus.
Die Methylenchloridlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, ein- Redampft, der Rückstand zuerst mit ca. 150 ml Isopro- panol zerrieben, abgenutscht und aus 250 ml Dioxan umkristallisiert. Man erhält so das 4-[5-Nitro-thiazolyl- (2)]-cis-2.6-dimethyl-thiomorpholin-1,1-dioxyd der For mel
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vom F. 216-217<B>'</B>.
Beispiel <I>8</I> Eine Lösung von 27.5 g 85% iger m-Chlorperbenzoe- säure in 600 ml Methylenchlorid Wird während 1 Stunde unter Rühren bei 20-25 einer Lösung von 17,0 g 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-trans-2,6-dimethyl-thiomorpho- lin in 800 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt anschliessend noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur, nutscht die ausgefallene m-Chlor-benzoesäure ab und schüttelt das Filtrat zuerst zweimal mit je 500 ml 0,5 N wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit je 200 ml Wasser aus.
Die i1-lethylenchlloridlösung \@ ird mit wasserfreiem hla"nesiumsulfat getrocknet, ein- gedampft und der Rückstand mit Isopropanol gründ lich zerrieben und abgenutscht. Man erhält so das 4-[5- Nitro-thiazolyl-(2)] - trans-2,6-dimethyl-thiomorpholin- 1,1-dioxyd der Formel
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vom F. 206-207'.
In analoger Weise können auch folgende Verbin dungen erhalten werden: 4-[5-Nitro-4-methyl-thiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1,1- dioxyd, F. 233'; 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-3-(methoxymethyl)-thiomor- pholin-1,1-dioxyd, F. 155-156' (aus Essigester).
Process for the Production of New Thiazole Compounds The subject matter of the invention is a process for the production of 1-oxides and 1,1-dioxides of thiomorpholines which carry a 5-nitrothiazolyl- (2) radical in the 4-position.
In the new compounds, the thiomorpholine and thiazole rings can be further substituted; B. the thiomorpholine ring by alkyl radicals and / or alkoxyalkyl radicals and, or the 4-position of the thiazole z. B. by lower hydrocarbon residues of aliphatic character.
Lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radicals, are particularly suitable as lower hydrocarbon radicals of aliphatic character. Alkyl radicals on the rhiomorpholine-1-oxide or 1,1-dioxide ring are primarily lower alkyl radicals, such as those mentioned above, and alkoxyalkyl radicals that may be mentioned are especially lower alkoxy-lower alkyl radicals, in which the lower alkyl radicals are in particular those mentioned above, such as z. B. methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl or -äthylreste.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to a trichomonad-inhibiting effect, they also have an amoebicidal effect, as has been shown in animal experiments, e.g. B. when given orally in doses of 30-150 mg / kg to ham star shows. Furthermore, they show an effect on schistosomes, in particular S. mansoni, as shown in tests on the mouse infected with schistosomes. The new compounds can therefore be used as antiparasitic agents in human or veterinary medicine. In particular, they are suitable for treating the diseases caused by the pathogens mentioned. The new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances.
Particularly valuable in terms of their biological properties are those compounds in which the 5-nitrothiazolyl (2) radical is unsubstituted, in particular compounds of the formula
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where n is 1 or 2 and R ″ and R., lower alkoxy-lower alkyl radicals, lower alkyl radicals or hydrogen atoms.
Particularly noteworthy are the 1-oxides and 1,1-dioxides of compounds of the formula
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wherein n is 1 or 2 and R and R1 are lower alkyl radicals or hydrogen, and very particularly 4- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2,6-dimethyl-thiomorpholine-1-oxide of the formula
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the 4- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2,6-dimethyl-thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula
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4- [5-nitrothiazolyl- (2)] - thiomorpholine-1-oxide and above all 4- [5-nitrothiazolyl- (2)] - thiomorpholine-1,
1-dioxide of the formula
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which, for example, when given orally in doses of 30-100 mg kg to hamsters, has a pronounced healing effect on liver abscesses caused by E. histolytica.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that thiomorpholines which carry a 5-nitrothiazolyl (2) radical in the 4-position are oxidized to the sulfoxides or sulfones.
This oxidation can be carried out in a known manner such. B. by reaction with an Oxyda tion agent, such as hydrogen peroxide, peracids, such as be special peracetic acid, perbenzoic acids or phthalmonoperacids, which can also be substituted, eg. B. by halogen atoms, chromic acid, potassium permanganate or nitric acid and the like. In this implementation, he keeps d at lower temperatures. H. with good cooling, or when using only one mol equivalent of the oxidizing agent, the sulfoxides, while the sulfones are obtained when heated and / or using at least 2 molar equivalents of the oxidizing agent.
The new compounds can, if they are substituted on the carbon atoms of the thiomorpholine-1-oxide or -1,1-di- oxide ring, depending on the degree of substitution as cis and trans isomers or, if appropriate, as Racemates or as optical antipodes come before. The racemates or isomer mixtures obtained can. if desired, can be separated in the usual manner.
Isomer or racemate mixtures can be separated into the pure isomers or pure racemates in a known manner due to the physico-chemical differences between the constituents in b, for example by chromatography and or fractional crystallization.
Pure racemates can also be broken down by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, or with the aid of microorganisms. It is preferred to isolate the more active ingredient. According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the cis-trans isomers or optical antipodes if a cis or trans isomer or an optical antipode of the substituted nitrothiazolyl thiomorpholines is oxidized.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner, in the presence or absence of diluents, condensation agents and / or catalysts, at lowered temperature, at an ordinary or elevated temperature and at normal or elevated pressure.
It is preferable to use those starting materials which lead to the particularly valuable products mentioned at the outset.
The starting materials used are known or, if new, can be prepared in a manner known per se. For example, the starting materials according to Belgian Patent No. 634 527 can be obtained by condensation of a 5-nitrothiazole, which has a radical in the 2-position that can be replaced by an amino group, preferably a 2-halo-5-nitrothiazole, with a thiomorpholine .
The racemate or isomer mixtures obtained by this process can be separated into the pure racemates or into the cis and trans isomers or optical antipodes by the customary methods described for the end products.
The invention also relates to those modified forms of the process in which one starts from a compound available as an intermediate product at any process stage and carries out the missing process steps or in which a starting material is used or used in the form of a crude reaction mixture formed under the reaction conditions optionally used in the form of an isomer or racemate mixture or its components.
The nine compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations can be used, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, fe most or liquid carriers that are for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable.
The compounds mentioned at the outset can, however, also be used together with common feed or carrier materials in veterinary medicine in the form of prep or as feed or feed additives when rearing animals.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius. Example <I>> </I> A solution of 2.0 g of 5511 oiger m-chloroperbenzoic acid in 50 cm3 of methylene chloride is added for 30 minutes with stirring at 20-25- a solution of 2.6 g of 2.6- Dimethyl-4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] -thiomorpholine in 50 cm- 'methylene chloride was added dropwise. The mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature and the clear reaction mixture is then shaken out first three times with 50 cm3 of 0.5 N aqueous sodium bicarbonate solution each time and then twice more with 50 cm3 of water each time.
The methylene chloride solution is dried with anhydrous @ ia @ nesium @ ulfate and evaporated. The oily residue that remains crystallizes on standing overnight and then melts at 113-121 '. After 10 cm of methanol has not crystallized, 4- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2,6-dimethyl-thiomorpholine-1-oxide of the formula is obtained
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from F. 129-132.
<I> Example 2 </I> A solution of 4.0 g of 85% strength m-chloroperbenzoic acid in 75 cm-, methylene chloride is added for 30 minutes with stirring at 20-25 to a solution of 2.6 g of 2 , 6-Dimethyl- (4- [5-nitro-thiazolyl- (2) -thiomorpholine in 50 cm3 of methylene chloride] is added dropwise. Stirring is continued for 4 hours at room temperature, the precipitated m-chlorobenzoic acid is popped off and the clear solution is shaken first three times with 50 cm. 0.5 N aqueous sodium bicarbonate solution each time and then twice more with 50 cm "water each. The methylene chloride solution is dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated.
The remaining residue melts at around 165-175. After recrystallizing from 10 cm3 of dioxane, 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - 2,6-dimethyl-thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula is obtained
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from F. 189-193 =. <I> Example 3 </I> A solution of 2.0 g of 85% m-chloroperbenzoic acid in 50 cm "of methylene chloride is stirred for 30 minutes at 20-25 'to a solution of 2.3 g of 4- [ 5-Nitrothiazolyl- (2)] thiomorpholine in 50 cm 3 of methylene chloride is then added dropwise and the mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature, the cloudy reaction mixture is diluted with 50 cm of methylene chloride, extracted with 50 cm 3 of 0.5N sodium bicarbonate solution and the undissolved material is washed off from.
After washing with water and methanol, 4- [5-nitro-2-thiazolyl- (2)] - thiomorpholine-1-oxide of the formula is obtained
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from F. 227-228 (with weak decomposition).
The methylene chloride solution is extracted twice more with 50 cm3 of 0.5N sodium bicarbonate solution each time and then twice more with 50 cm3 of water each time, dried and evaporated and the residue is recrystallized from 5 cm3 of dimethylformamide, further 4- [5- Nitro-2-thiazolyl- (2)] -thiomorpholine-1-oxide won.
<I> Example 4 </I> A solution of 4.0 g of 85% strength m-chloroperbenzoic acid in 225 cm 'of methylene chloride is stirred for 30 minutes at 20-25 to a solution of 2.3 g of 4- [5-Nitrothiazolyl- (2)] thiomorpholine in 150 cm3 of methylene chloride was added dropwise. The mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature, the cloudy reaction mixture is then shaken out with 50 cm of 0.5N sodium bicarbonate solution and the undissolved material is washed off. After washing with water and methanol, pure 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] -thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula is obtained
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It melts at 258 (with weak decomposition).
Further 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] -thiomorpholine-1,1-dioxide can be obtained by working up the methylene chloride solution. <I> Example 5 </I> A solution of 20.0 g of 850% strength m-chloroperbenzoic acid in 500 ml of methylene chloride is stirred for 1 hour at 20-25 g of a solution of 25.9 g of 4- [ 5-nitro-thiazolyl- (2)] - trans-2,6-dimethyl-thiomorpholine in 500 ml of methylene chloride was added dropwise.
The mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature and the clear reaction mixture is then shaken out, first twice with 300 ml of 0.5N aqueous sodium bicarbonate solution each time and then twice more with 200 ml of water each time. The methylene chloride solution is dried with what serfreiem magnesium sulfate and evaporated. The remaining solid residue is recrystallized from 500 ml of methanol. This gives 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - trans-2,6-dimethyl-thiomorpholine-1-oxide of the formula
EMI0003.0034
from F. 224-225 (with weak decomposition).
The 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - trans-2,6-dimethyl-thiomorpholine can be prepared as follows: A solution of 16.5 g of 2-chloro-5-nitro-thiazole in 200 ml of toluene a solution of 13.1 g of trans-2,6-dimethylthiomorpholine and 15 ml of absolute triethylamine in 200 ml of toluene is added dropwise within 30 minutes with stirring at 15-20. The mixture is then stirred for 1½ hours at room temperature, then for 30 minutes at about 50 °, the reaction mixture is finally cooled in ice, the precipitated triethylamine hydrochloride is washed off and the filtrate is evaporated. The evaporation residue is recrystallized from 140 ml of isopropanol.
So he keeps the 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - trans-2,6-dimethylthiomorpholine, which melts at 120-121 '.
The trans-2,6-dimethyl-thiomorpholine can be obtained by careful fractional distillation of the isomer mixture obtained by condensation of diallylamine with hydrogen sulfide. It boils at 105-106 / 63 torr and melts at 37-39.
Furthermore, 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - trans-2,6-dimethyl-thiomorpholine can be obtained as follows from the racemate of the above-mentioned compound, the preparation of which was described in Belgian patent 684 527 : 1300 g of silica gel for chromatography (particle size 0.05-0.20 mm) are suspended in a cyclohexane ethyl acetate mixture 95: 5.
A chromatography column is prepared with this suspension, care must be taken that the column is evenly filled. 8.5 g of 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - 2,6-dimethyl-thiomorpholine are dissolved in 400 ml of cyclohexane-ethyl acetate 9: 1. This solution is allowed to seep into the column. It is then eluted with a 95: 5 cyclohexane-ethyl acetate mixture. The first 10.5 liters of eluate are discarded. Seven subsequent fractions (a total of 3.5 liters) are combined, evaporated and the residue is recrystallized from 40 ml of isopropanol.
This gives 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - trans-2,6-dimethyl-thiomorpholine of the formula
EMI0004.0018
from F. 119-121 <B> 1 </B>.
The elution is continued and the next 2.5 liters (mixture fractions) are discarded. The following 4 liters are combined again, evaporated and recrystallized from 30 ml of methanol. The 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine of the formula is obtained in this way
EMI0004.0021
vom F. 104-106 ', Example <I> 6 </I> A solution of 20.0 g of 85% m-chloroperbenzoic acid in 500 ml of methylene chloride is stirred for 1 hour at 20-25' to a solution of 25.9 g of 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine were then added dropwise for a further 3 hours at room temperature and in 500 ml of methylene chloride.
The reaction mixture is stirred and then shaken out first two times with 300 ml of 0.5 N aqueous sodium bicarbonate solution each time and then twice more with 200 ml of water each time. The methylene chloride solution is dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The remaining solid residue is recrystallized from 150 ml of methanol. After renewed recrystallization from 150 ml of methanol, 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine-1-oxide of the formula is obtained
EMI0004.0030
from F. 144-146.
The 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - cis-2,6-dimethyl-thio- morpholine can analogously to the process described in Example 5 from 16.5 g of 2-chloro-5-nitro-thiazole and 13.1 g of cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine obtained who. It melts at 104-106.
The cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine can be obtained by ten isomer mixtures. It is a water-clear oil with a bp. 110/63 Torr. Example 7 A solution of 27.5 g of 85% strength m-chloroperbenzoic acid in 600 ml of methylene chloride is stirred for 1 hour at 20-25 of a solution of 17.0 g of 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine in 800 ml of methylene chloride were added dropwise. The mixture is then stirred for a further 4 hours at room temperature, the precipitated m-chloro-benzoic acid is suction filtered and the filtrate is shaken out first twice with 500 ml of 0.5N aqueous sodium bicarbonate solution each time and then twice with 200 ml of water each time.
The methylene chloride solution is dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated, the residue is first triturated with about 150 ml of isopropanol, suction filtered and recrystallized from 250 ml of dioxane. The 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - cis-2,6-dimethyl-thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula is thus obtained
EMI0004.0043
from F. 216-217 <B> '</B>.
Example <I> 8 </I> A solution of 27.5 g of 85% m-chloroperbenzoic acid in 600 ml of methylene chloride is added for 1 hour with stirring at 20-25 a solution of 17.0 g of 4- [5-nitro- thiazolyl- (2)] - trans-2,6-dimethyl-thiomorpholine in 800 ml of methylene chloride was added dropwise. The mixture is then stirred for a further 4 hours at room temperature, the precipitated m-chloro-benzoic acid is suction filtered and the filtrate is shaken out first twice with 500 ml of 0.5 N aqueous sodium bicarbonate solution each time and then twice with 200 ml of water each time.
The methylene chloride solution is dried with anhydrous sodium sulfate, evaporated and the residue is thoroughly triturated with isopropanol and suction filtered. This gives 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - trans-2, 6-dimethyl-thiomorpholine-1,1-dioxide of the formula
EMI0005.0004
from F. 206-207 '.
The following compounds can also be obtained in an analogous manner: 4- [5-Nitro-4-methyl-thiazolyl- (2)] -thiomorpholine-1,1-dioxide, F. 233 '; 4- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - 3- (methoxymethyl) -thiomorpholine-1,1-dioxide, mp 155-156 '(from ethyl acetate).