CH488733A

CH488733A - Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolverbindungen

Info

Publication number: CH488733A
Application number: CH1428569A
Authority: CH
Inventors: Atso Dr Ilvespaeae
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1967-03-17
Filing date: 1967-03-17
Publication date: 1970-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Oxyden und 1,1-Dioxyden von Thio- morpholinen, die in 4-Stellung einen 5-Nitrothiazolyl- (2)-rest tragen.

In den neuen Verbindungen können die Thiomor- pholin- und Thiazolringe noch weiter substituiert sein, so z. B. der Thiomorpholinring durch Alkylreste und/ oder Alkoxyalkylreste und/oder die 4-Stellung des Thia- zolringes z. B. durch niedere Kohlenwasserstoffreste ali phatischen Charakters. Als niedere Kohlenwasserstoff reste aliphatischen Charakters kommen vor allem nie dere Alkylreste in Betracht, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Pentylreste.

Alkylreste am Thiomorpholin-1-oxyd- oder 1,1-dioxydring sind vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten, und als Alkoxyalkylreste sind vor allem Niederalkoxy- niederalkylreste zu nennen, worin die niederen Alkyl reste insbesondere die oben genannten sind, wie z. B. Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl- oder -äthylreste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer trichomonadenhemmenden Wirkung insbesondere eine amoebicide Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 30-150 mg kg an Ham stern zeigt. Ferner zeigen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen, insbesondere S. mansoni, wie sich in Versuchen an der mit Schistosomen infizierten Maus zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als anti parasitäre Mittel in der Human- oder Veterinärmedizin Verwendung finden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verur sachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstel lung anderer nützlicher Stoffe.

Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Ei genschaften sind diejenigen Verbindungen, in denen der 5-Nitrothiazolyl-(2)-rest unsubstituiert ist, insbesondere Verbindungen der Formel
EMI0001.0011
worin n für 1 oder 2 steht und Ro und R., Niederalkoxy- niederalkylreste, Niederalkylreste oder Wasserstoffato me bedeuten.

Hervorzuheben sind vor allem die 1-Oxyde und 1,1-Dioxyde von Verbindungen der Formel
EMI0001.0014
worin n für 1 oder 2 steht und R und R, niedere Alkylreste oder Wasserstoff bedeuten, und ganz beson ders das 4-[5'-Nitrothiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thiomor- pholin-1-oxyd der Formel
EMI0001.0018
das 4-[5'-Nitrothiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thiomorpho- lin-1,1-dioxyd der Formel
EMI0002.0002
des.

4-[5'-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyd und vor allem das 4-[5'-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin- 1,1-dioxyd der Formel
EMI0002.0005
das beispielsweise an Hamstern bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg'kg eine ausgeprägte Heilwir kung bei durch E.histolytica verursachten Leberabszes sen ausübt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Oxyde oder 1,1-Dioxyde von Thiomorpho- linen, die in 4-Stellung einen in Stellung 5' unsubsti- tuierten Thiazolyl-(2)-rest tragen, nitriert. Die Nitrie- rung kann in der für die Thiazol-Chemie bekannten Weise durchgeführt werden, zweckmässig unter Verwen dung von Salpetersäure, gegebenenfalls in konzentrier ter oder rauchender Form und/oder unter Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure oder Eisessig.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten abwandeln oder abspalten. So kann man beispielsweise erhaltene 1-Oxyde zu den 1,1-Dioxyden oxydieren. Diese Oxydation kann in be kannter Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzung mit ei nem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Per säuren, wie besonders Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z. B. durch Halogenatome. Chromsäure, Ka liumpermanganat oder Salpetersäure und dgl.

Die neuen Verbindungen können, falls sie an den C-Atomen des Thiomorpholin-1-oxyd- oder -1,1-dioxyd- ringes substituiert sind, je nach Grad der Substitution als cis- und trans-Isomere oder gegebenenfalls als Ra- ccmate bzw. als optische Antipoden vorkommen. Die erhaltenen Racemate bzw. Isomerengemische können, falls erwünscht, in üblicher Weise aufgetrennt werden.

Isomeren- bzw. Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestand teile in bekannter Weise in die reinen Isomeren bzw. reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristal lisation.

Reine Racemate fassen sich ebenfalls nach bekann ten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkri stallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen. Vorzugsweise iso liert man den Wirksameren der Bestandteile.

Geht man von cis-trans-Isomeren bzw. optischen Antipoden der in 5-Stellung des Thiazolringes unsub- stituierten 4-[Thiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-dioxyde oder -1,1-oxyde aus, so erhält man die entsprechenden cis- oder trans-Isomeren bzw. optischen Antipoden der gewünschten Nitrothiazolylthiomorpholin-1-oxyde oder -1,1-dioxyde als Endprodukte.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Wei se, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmittel, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei er niedrigter Temperatur, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs genannten, besonders wertvollen Produkten führen.

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise herge stellt.

Erhaltene Racemat- oder Isomerengemische können dabei nach den bei den Endprodukten beschriebenen, üblichen Methoden in die reinen Racemate bzw. in die cis- und trans-Isomeren bzw. optischen Antipoden auf getrennt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abwand lungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschritte vornimmt, oder bei denen ein Ausgangs stoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen ge bildeten rohen Reaktionsgemisches eingesetzt oder ge gebenenfalls in Form eines Salzes oder eines Isomeren- bzw. Racematgemisches bzw. ihrer Bestandteile ver wendet wird.

So kann man z. B. Thiomorpholine, die am Stick stoffatom einen in 5-Stellung unsubstituierten Thiazo- lyl-(2)-rest tragen mit Salpetersäure umsetzen, wobei intermediär die oben als Ausgangsstoffe genannten Thio- morpholin-1-oxyde oder -1,1-dioxyde, die in 4-Stellung einen, in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-(2)-rest tragen, entstehen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden. welche diese Verbindungen zusammen mit phar mazeutischen, organischen oder anorganischen. festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale. z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trä gerstoffen in der Veterinärmedizin in Form von Präpa raten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 Ein Gemisch von 10 ml konz. Schwefelsäure und 10 ml konz. Salpetersäure wird innerhalb von 30 Mi nuten unter Rühren bei10-15- einer Lösung von 10,7 g 2-(cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin)-thiazol in 35 ml konz. Schwefelsäure zugetropft. Man rührt anschliessend über Nacht bei 30-35='. Hierauf wird das Reaktiosn- gemisch auf ca. 500 g Eis gegossen. Nach dem Auf tauen wird dreimal mit Methvlenchlorid aasgeschüttelt, mit wasserfreiem 11lagnecittntulfat getrocknet und die 1lethylenchloridau@züöc eingedampft.

Der verbleibende Rückstand er@#ibt nach ilern Umkristallisieren aus 50 ml Methanol 4-[5'-Nitro-thiazolyl-(2)]-cis-2,6-dimethyl- thiomorphofin-1-oxyd der Formel
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vom F. 146-147 .

Das 2-(cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholino)-thiazol kann durch Kondensation von 2-Brom-thiazol mit cis- 2,6-Dimethyl-thiomorpholin hergestellt werden. Es stellt ein wasserhelles 01 vom Sdp. 109-110 /0,12 Torr dar.

Cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin kann durch sorg fältige fraktionierte Destillation des durch Kondensa tion von Diallylamin mit Schwefelwasserstoff erhaltenen Isomerengemisches gewonnen werden. Es stellt ein was serklares öl von Sdp. 110 /63 Torr dar.

Beispiel 2 Ein Gemisch von 6 ml konzentrierter Schwefelsäure und t ml konzentrierter Salpetersäure wird innerhalb von 25 Minuten unter Rühren bei l0-15 einer Lö sung von 6,0 g cis-4-[5hiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thio- morpholin-1,1-dioxyd in 25 ml konzentrierter Schwefel säure zugetropft. Man rührt anschliessend über Nacht bei 30-35 . Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf ca. 300 g Eis gegossen. Nach dem Auftauen wird drei mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, mit wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Methylen- chloridauszüge eingedampft. Der verbleibende Rück stand wird mit 20 ml Isopropanol zerrieben, zwei Tage stehen gelassen, abgenutscht und mit Isopropanol ge waschen.

Das so erhaltene feste Produkt wird mittels präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Schichtmaterial: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform- Aceton 1:1). Durch Ausschaben und Elution der gelb gefärbten Zone wird das cis-4-[5'-Nitro-thiazolyl-(2)]- 2,6-dimethyl-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel
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vom Smp. 216-217 gewonnen.

Das 4-[Thiazolyl-(2)]-cis-2,6-dimethyl-thiomorpho- lin-1,1-dioxyd kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 24,0 g 85%iger m-Chlor-perben- zoesäure in 450 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten unter Rühren bei 20-25' einer Lösung von 10,4 g 2-(cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholino)-thiazol in 150 m1 Methylenchlorid zugetropft. Man rührt an- schliessend noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur, nutscht dann die ausgefallene m-Chlor-benzoesäure ab und schüttelt das Filtrat zuerst zweimal mit je 300 ml 0,5-N wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann noch zweimal mit je 100 ml Wasser aus.

Die Methylen- chlorid-Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Der verbleibende feste Rück stand wird aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus 30 ml Isopropanol erhält man das 4-[Thiazolyl-(2)]-cis-2,6-dimethyl-thio- morpholin-1,1-dioxyd, das bei 135-139 unter Zer setzung schmilzt.

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden: 4-[5'-Nitro-2-thiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyd, F. 227-228 (unter schwacher Zersetzung); 4-[5'-Nitro-thiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1,1-dioxyd, F. 258 (unter schwacher Zersetzung); 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thiomorpholin-1- oxyd, F. l29-132'; 4-[5'-Nitro-thiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thiomorpholin- 1,1-dioxyd, F. 189-193 ; 4-[5'-Nitro-thiazolyl-(2)]-trans-2,6-dimethyl-thiomor- pholin-1-oxyd, F. 224-225' (unter schwacher Zer setzung);

4-[5'-Nitro-thiazolyl-(2)]-trans-2,6-dimethyl-thiomor- pholin-1,1-dioxyd, F. 206-207 ; 4-[5'-Nitro-4-methyl-thiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1,1- dioxyd, F. 233 ; 4-[5'-Nitro-thiazolyl-(2)]-3-(methoxymethyl)-thiomor- pholin-1,1-dioxyd, F. l55-156 (aus Essigester).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-Oxyden und 1,1- Dioxyden von Thiomorpholinen, die in 4-Stellung einen 5-Nitrothiazolyl-(2)-rest tragen, dadurch gekennzeich net, dass man 1-Oxyde oder 1,1-Dioxyde von Thio- morpholinen, die in 4-Stellung einen, in Stellung 5' unsubstituierten Thiazolyl-(2)-rest tragen, nitriert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt. 2.

Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man Thiomorpholine, die am Stick stoffatom einen in Stellung 5 unsubstituierten Thiazolyl- (2)-rest tragen, mit Salpetersäure umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene 1-Oxyde zu den 1,1- Dioxyden oxydiert. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Wasser stoffperoxyd, Persäuren, Chromsäure, Kaliumperman ganat oder Salpetersäure verwendet. 5.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemat- oder Diastereoisomerenge- mische auftrennt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass ein Ausgangsstoff in Form eines Racemats oder Racematgemisches oder ihrer Bestand teile verwendet wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Oxyde und 1,1-Dioxyde von Verbindun gen der Formel EMI0004.0000 worin R und R1 niedere Alkylreste oder Wasserstoff bedeuten, herstellt. B.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[5'-Nitrothiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thio- morpholin-1-oxyd der Formel EMI0004.0003 herstellt. 9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[5'-Nitrothiazolyl-(2)]-2,6-dimethyl-thiomor- pholin-1,1-dioxyd der Formel EMI0004.0007 herstellt. 10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[5'-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyd her stellt. 11.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[5'-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel EMI0004.0009 herstellt.