CH489501A

CH489501A - Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Alkaloide

Info

Publication number: CH489501A
Application number: CH975368A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Stadler; Franz Dr Troxler; Albert Dr Hofmann
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1965-07-07
Filing date: 1965-07-07
Publication date: 1970-04-30
Also published as: NL6609202A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Alkaloide
Die vorliegende Verbindung betrifft ein Verfahren zur Herstellun eines neuen Alkaloids der Formel I (siehe Formelblatt I) und seiner Salze mit organischen und anorganischen Säuren.

Erfindungsgemäss gelangt man zur Verbindung der Formel 1 und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindung der Formel II hydriert und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. Eine vorzugsweise Ausführungsform der Hydrierung der Verbindung der Formel II besteht darin, dass man erfindungsgemäss in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan und Methanol, in Gegenwart eines Kata lysators, z. B. eines Palladium-Aluminium-Katalysators, bei 20 C in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normal druck-hydriert.

Nach Abfiftrieren Nach Katalysators wird die erhaltene Verbindung der Formel 1 durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthyl- acetat, gereinigt.

Die als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung der Formel II ist ebenfalls neu und kann beispielsweise auf folgende Art gewonnen werden :
Man kondensiert ein Salz der Verbindung der Formel III mit einem hinreichend reaktionsfähigen Derivat der d-Lysergsäure in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Agens. Die so erhaltene Verbindung der Formel II wird gereinigt und isoliert. Eine vorzugsweise Ausführungsform der Umsetzung des d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorids mit einem Salz der Verbindung der Formel III besteht darin, dass man die Reaktionspartner in Methylenchlo- rid oder einem anderen inerten Lösungsmittel suspendiert und mit Pyridin oder einem anderen tertiären Amin, z. B. Triäthylamin, versetzt.

Nach etwa 2stündiger Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch mit etwa der gleichen Menge Methylenchlorid verdünnt und erst mit gesättigter wässriger Sodatösung und dann mehrmals mit Wasser gewaschen. Diese Waschlösungen werden nochmals mit einem organischen Lösungsmittcl extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand chromatographisch in seine einzelnen Fraktionen getrennt.

Eine andere Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass man das Anhydrid der d-Lysergsäure mit Schwefelsäure an Stelie des Säurehalogenids zur Umsetzung mit einem Salz der Verbindung der Formel III verwendet. Hierbei wird eine frisch bereitete Lösung des Anhydrids in Dimethylformamid bei 0 mit einer Suspension eines Salzes der Verbindung der Formel III und der berechneten Menge einer tertiären Base in Dime : hy) formamid versetzt und das Reaktionsgemisch wie oben beschrieben aufgearbeitet.

Die als Ausoangsverbindung verwendeten Salze der Verbindung der Formel 111 des
2-Amino-2, 11-dimethy)--benzyt-1 Ob hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro oxazolo [3. 2-a] pyrrolo [2. 1-c] pyrazins sind neu und können beispielsweise durch den folgen- den Syntheseweg gewonnen werden :

Durch se) ektive Verseifung des durch Kondensation von Methy) ma) onsaure-diäthy) ester mit Acrylonitril in Gegenwart eines basischen Katalysators erhaltenen, ¯-Cyanoäthyl-methylmalonsäure-diäthylesters gelangt man über einen nicht gefassten Halbester unter Decarboxylierung zum 2-1Vlethyl-4-cyanobuttersäure-äthyl- ester, der bei der katalytischen Hydrierung der Nitril- gruppe in einem Autoklav bei Wasserstoffdrucken bis 00 Atm und erhöhter Temperatur unter Ringschluss in das 3-Methyl-piperidon übergeführt wird, das anschliessend z.

B. mit Hilfe eines Gemisches von Phosphorpentachlorid und Sulfurylchlorid zum 3-Methyl-3chlor-2-piperidon chloriert wird, dessen Umlagerung unter dem Einfluss von Basen schliesslich das racemische cz-Methyl-prolin ergibt.

Die Auftrennung des racemischen u-Methyl-prolins in seine optischen Antipoden kann entweder auf an sich bekannte Weise mit Hilfe von optisch aktiven starken Basen oder optisch aktiven starken Säuren, z. B.

Camphersulfosäure, vorgenommen werden, wobei die optisch aktive L-Form des a-Methyl-prolins als Ausgangsprodukt für die weitere Synthese verwendet wird oder, wie im vorliegenden Fall, das racemische ri-Me- thyl-prolin mit einem optisch aktiven Aminosäurealkylester umgesetzt und die im Zuge der weiteren Synthese erhaltenen diastereomeren Verbindungen in bekannter Weise aufgetrennt werden.

Dieses letztgenannte Verfahren wird vorteilhafterweise so durchgeführt, dass man das racemische &alpha;-Methyl-prolin mit L-Phenylalanyl- methylester unter Einwirkung von Dicyclohexyl-carbodiimid kondensiert, dabei ein Gemisch der L, D- und L, L-Formen der Verbindung der Formel IX erhält, dieses Gemisch im Rohzustand auf hydrogenolytischem Weg entcarbobenzoxyliert und das so erhaltene Gemisch der L, D-und L, L-Formen der Verbindung der FormelX durch Erhitzen zu einem Gemisch derL, D-undL, L-Formen der Verbindung der Formel IV cyclisiert. Durch Chromatographie an Silicagel werden die beiden diastereomeren Verbindungen der Formel IV anschliessend voneinander getrennt.

In der nachfolgenden Tabelle werden die physikalischen Unterschiede der diastereomeren Verbindungen der Formel IV deutlich.

Verbindung Schmelzpunkt [a]"p in Äthanol in Pyridin L-Phenylalanyl-L-a-methyl-prolin-lactam 15O153 -87, 8 -85, 1 L-Phenylalanyl-D-a-methyl-prolin-lactam 168-171 +35, 2. -14, 3
Das erhaltene L-Phenylalanyl-L-er-methyl-prolin- lactam der Formel IV wird anschliessend durch Umsetzung mit einem Malonester-Derivat der allg. Formel V, worin R für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, X für eine durch Hydrierung abspaltbare Schutzgruppe und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in abs. Dioxan und/oder Benzol, wobei man zu der Mischung die theoretische Menge abs.

Pyridins zutropfen lässt und anschliessend noch 1 Stunde auf 70-90 erhitzt, in Verbindungen der alla. Formel VI, worin X und R obige Bedeutung haben, übergeführt, woraus durch katalytische Hydrierung in Eisessig oder Alkohol oder einem Gemisch beider Lösungsmittel die Schutzgruppe abgespalten wird, wobei in stereospezifischer Reaktion spontane Cyclisierung zu Verbindungen der allg. Formel VII. worin R obige Bedeutung hat, eintritt.

Die Estergruppe dieser Verbindungsklasse wird nun auf an sich bekannte Weise in eine Aminogruppe übergeführt. Als besonders vorteilhaft hat sich die Ver seifung der Estergruppe zur freien Saure, Überführung in das Säurechlorid und anschliessend in das Säureazid erwiesen. das nach Curtius entweder direkt oder auf dem Umweg über die N-Benzyloxy-carbonyl-amino- Verbindung (Formet VIII) zur Aminoverbindung (Formel III) abgebaut wird.

Man verfährt hierbei orteil- hafterweise wie follet :
Ein Ester der ll > emeinen Formel VII wird durch Behandlung mit 1 n wässrig-alkoholischer Natronlauge oder einem tSberschuss einer wässrigen Sodalösung bei Zimmertemperatur zur entsprechenden Carbonsäure hydrolvsiert, welche man mit Phosphorpentachlorid in abs. Ather in das Säurechlorid überführt, das man z. B. in abs. Aceton mit einem kleinen Überschuss einer 30 . igen wässrigen Lösung von Natriumazid bei Zim mertemperatur reagieren lässt, wobei man nach üblicher Aufarbeitung das Säureazid als kristalline Verbindung erhält.

Das oben erwähnte Säurechlorid kann auch durch Reaktion seines Natriumsalzes mit Oxalylchlorid hergestellt werden.

Durch Erhitzen des Säureazids mit einem geringen tSberschuss Benzylalkohol in einem inerten Lösungs- mittel, wie z. B. Benzol oder Chloroform, während kurzer Zeit auf Siedetemperatur erhält man unter Stickstoffentwicklung in guter Ausbeute über das inter mediär entstandene Isocyanat die N-Benzyloxycarbonyl amino-N'crbhldun¯ der Formel VIII.

Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe dieses Urethans lässt sich auf an sich bekannte Weise, z. B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch, vorteilhafterweise in Tetrahydrofuran, entfernen, wobei man die in freier Form unbeständige Verbindung der Formel III erhält, die in Form ihrer Salze mit starken organischen Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure usw., oder anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, isoliert werden kann.

Das erfindungsgemäss hergestellte neue Alkaloid der Formel 1 ist eine bei Zimmertemperatur kristalline Substanz, die mit starken organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bildet. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder starlie organische Säuren wie Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure usw., verwendet werden.

Der Vorteil gegenüber dem bekannten Ergotamin und seiner 9,10-Dihydro-Verbindung beruht auf der viel grösseren Lösungsstabilität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, da die Umlagerung in die viel schwächer (16' (1) wirksame Aci-Form bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weitaus geringer ist als beim Ergotamin oder dem 9, 10-Dihydro Ergotamin.

Unter den üblichen Umlagerunssbedingun- gen (Erhitzen einer Lösung des Peptidalkaloids in fünfprozentiger, wässriger Essigsäurelösung zum Sieden) liegt das Gleichgewicht beim 9,10-Dihydro-ll'-methylergotamin (80só Ausgangsmaterial, etwa 15 ? Aci-Ver- bindung) wesentlich günstiger als beim 9. 10-Dihydro- ergotamin (etwa 50 % Ausgangsmaterial, etwa 45 % Aci Verbindung). Ferner benötigt die Einstellung des Gleichgewichtes unter den obigen Bedingungen beim 9,10-Di hydro-1l'-methyl-ergotamin nur etwa 30 Minuten, beim 9,10-Dihydro-ergotamin hingegen 6 Stunden.

Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel 1 und ihre Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnet sich durch eine starke adrenolytische und uterotonische Wirksamkeit aus und beein flusst den Blutdruck, wobei hauptsächlich eine pressorische, aber auch eine depressorische Wirkung nachgewiesen werden kann.

Das 9,10-Dihydro-ll'-methyl-ergotamin kann allein oder in Form seiner Säureadditionssalze zur Anfalls coupierung und Intervallbehandlung von vaskulären Kopfschmerzen, wie z. B. Migräne, verwendet werden.

Es kann ferner zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie, peripherer Durchblutungsstörung, neurozirkulatorischer Dystonie und Wetterfühligkeit, Herpes zoster, Herpes labialis, Herpes genitalis sowie von herpetischen Erkrankungen des Auges dienen. Ausserdem kann es zur Behebung sympathikotoner Nebenwirkungen verschiedener Pharmaka verwendet werden.

Die neue Verbindung kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösun- gen u. a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Öle, Wachse u. a. mehr.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Kon servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsver- mittler, Süss-und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
EMI3.1

EMI4.1

EMI5.1

Beispiel 1
9, 10-Dihydro-11¯-methyl-ergotamin a) A-Cyanoäthyl-methyl-malonsäure-diäthylester
Zu einer Lösung von 1 g Natrium in 200 cm3 abs.

Athanor werden 174,2 g Methyl-malonsäure-diäthylester zugesetzt und direkt anschliessend innerhalb 1 Stunde unter Rühren 79,7 g Acrylonitril zugetropft. Die Temperatur steigt dabei auf etwa 55 an, und die Reaktionslösung verfärbt sich gelbgrün. Danach wird die Reaktionslösung zur Vervollständigung des Umsatzes noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen und in Äther aufgenommen. Die Atherlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getroclznet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Bei der Destillation des Rückstandes am Hochvakuum erhält man den ss-Cyano äthyl-methyl-malonsäure-diäthylester als farbloses O1, der bei 0,01 Torr. bei 106-108 siedet. n # = 1,4362. b) 2-Methyl-4-cyano-buttersäure-äthylester
Eine Lösung von 567 g t,-Cyanoäthyl-methyl-malon- säure-diäthylester und 168 g Kaliumhydroxid in 5,5 1 Athanol wird 4 Stunden unter Rückftuss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird der êthanol am Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit kalter, verdünnter Phosphorsäure sauer gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen werden mit Wasser nachgewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.

Der Rückstand wird am Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei wegen der beim Erhitzen eintretenden Decarboxylierung das Vakuum erst allmählich erreicht wird. Man erhält so ein trübes, gelbes bd vom Sdp. 130-133 (17 Torr.), welches zur weiteren Reinigung nochmals, diesmal am Hochvakuum, destilliert wird. Sdp. 66-69 (0,05 Torr.), n # = 1, 4270. c) 3-Methyl-2-piperidon
262 g 2-Methyl-4-cyano-buttersäure-äthylester und 250 cm3 Triäthylamin werden in 1,82 1 êthanol mit 100 g Raney-Nickel als Katalysator bei 130 und 80 atü hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird abgekühlt, vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Isopropyläther das reine 3-Methyl-2-piperidon vom Smp. 63-64^. Durch anschlie ssende Sublimation steigt der Smp. auf 64-65 . d) 3-Methyl-3-chlor-2-piperidon
150 g 3-. Nlethyl-2-piperidon und 250 g Phosphorpcntachlorid werden in 1,6 1 abs. Chloroform vorgelegt und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 189 g Sulfurylchlorid in 400 cm'abs.

Chloroform unter Riihren versetzt, wobei die Temperatur allmählich auf 45 ansteigt. Dann wird 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehenoelassen. Zur Aufarbei tung giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, setzt feste Pottasche portionenweise zu bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert mit Chloroform. Dic Chloro- formlösung wäscht man mit Wasser nach, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab.

Der kristalline Rück-stand wird durch Kristallisation aus Aceton gereinigt, wobei das reine 3-Methyl-3-chlor-2piperidon in farblosen Biattchen vom Smp. 125-126 anfällt. e) d, l-o-Methyí-prolin
160 g 3-Methyl-3-chlor-2-piperidon und 342 g Ba rium-hydroxid-octahydrat werden in 5 1 Wasser 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird auf 40 abgek hlt, 108 g konz. Schwefelsaure vorsichtig zugegeben und nochmals 1 Stunde am Rückf) uss ge- kocht.

Nach dem Abk hlen wird vom auskristallisierten Bariumsulfat abfiltriert und das Fifirat auf eine Saule von 600 cm3 Amberlite IR 120 in der H-Form auf gezogen. Nachdem mit Wasser die sauren Bestandteile von der Saufe gewaschen worden sind. wird mit eiskal- ter 2 n Ammoniakl¯sung die Aminosäure als Ammoniumsalz von der Saule eluiert. Nach dem Abdampfen der ammoniakalischen L¯sung zur Trockne erhält man so rohes dd-r-Methyl-prolins das durch Kristallisation aus wenig Wasser/Isopropylalkohol Dioxan weiter gereinigt wird.

Man erhalt so das d.l-&alpha;-Methyl-prolin als Monohvdrat in Form von farblosen, zu Drusen verei- nigten Näde) chen vom Smp. 265# (Zers.). f) N-Carbobenzoxy-d, in
39 g d,l-&alpha;-Methyl-prolin-hydrat werden in 160 cm3 2n NaOH gelost, mit 100 cm Wasser verdünnt, auf 5 abgek hlt und zu dieser L¯sung gleichzeitig unter gutem R hren bei 0 bis 10# 54,3 g Chlorameisensäurebenzylester und 192 cm'2n NaOH zugetropft. Die milchig trübe Lösung lässt man unter Rühren 2 Stunden bei 10 ausreagieren.

Danach entfernt man den Neutralteil durch Extraktion mit êther, säuert die wäss- rige Phase mit HCI an und arbeitet mit Methytenchiorid auf. Man erhält ein kristallines Rohprodulvt, welches durch Kristallisation aus Di-isopropvl ither gereinigt wird. Man erhält das N-Carbobenzoxy-d,l-&alpha;-methyl- prolin als farblose, stengelige Kristalle vom Smp. 146 bis 147 g) L-Phenylalanyl-L-r-methyl-prolin-lactam und
L-Phenylalanyl-D-a-methyl-prolin-lactam
58,1 g N-Carbobenzoxy-d. l-a-methyl-prolin und 39,6 g L-Phenyl-alanin-methylester werden in einem Gemisch von 300 cm3 abs. êther und 50 cm3 abs.

Aceton gelöst, die Lösung auf 5 abgekühlt und dazu unter Rühren 50,2 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 60 cm3 abs.

Äther bei 0 bis 5'zugetropft. Anschliessend lässt man 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiterrühren. Darauf wird vom auskristallisierten Dicyclohexyl-harnstoff abfiltriert und das Filtrat der Reihe nach mit 2 n HCI, Wasser, NaHCO3-L¯sung auf Wasser extrahiert. Das so nach dem üblichen Verfahren erhaltene Gemisch von N-Carbobenzoxy-D-&alpha;-methyl-prolin-&alpha;-carbo- methoxy-L-¯-phenyl-äthyl-amid und N-Carbobenzoxy-L-&alpha;-methyl-prolin-&alpha;-carbo- methoxy-L-¯-phenyl-äthyl-amid wird dann in 900 cm3 Eisessig gel¯st und mit 20 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysaior hy- driert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und der Eisessig am Vakuum entfernt.

Der Rückstand, bestehend aus einem Gemisch von
D-&alpha;-Methyl-prolin-&alpha;-carbomethoxy-L-¯-phenyl : ithyl-amid und
L-&alpha;-Methyl-prolin-&alpha;-carbomethoxy-L-¯-phenyl äthyl-amid wird zur Überführung in das Gemisch der Dioxopi perazine in 500 cm3 Dioxan gel¯st und 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wird danach das Dioxan am Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung der Reihe nach mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, NaHCO3-L¯sung und Wasser gewaschen. Nach dem Entfernen des Methylenchlorids erhält man einen Rückstand, im wesentlichen aus einem Gemisch von zwei Dioxopiperazinen bestehend, der an der dreissig- fachen Menge Silicagel chromatographisch aufgetrennt wird.

Mit Methvlenchlorid und einem Prozent Methanol wird das L-Phenyl-alanyl-L-&alpha;-methyl-prolin-lactam eluiert, dessen Kristallisation aus Methvlenchlorid'Essig- estcr beidseitig zugespitzte Prismen vom Smp. 150 bis 153@ crgibt. Mit einem Gemisch von 97% Methylen- chlorid und 3% Methanol wird das L-Phenyl-alanyl D-&alpha;-methyl-prolin-lactam von der Sau ! e gewaschen.

Kristallisation des Etuates aus Methylenchlorid/êther ergibt daraus das reine Lactam vom Smp. 168-171 als farblose Nadeln. h) 2- (2-Benzyloxy-2-methyl-O-iithyl-malonyl)-1, 4- dioxo-3-benyU-9-methyl-octahydro- pyrrolo[1,2-a]pyrazin
50,2 g L-Phenyl-alanyl-L-&alpha;-methyl-prolin-lactam werden in 190 cmv abs. Dioxan suspendiert, mit 17,2 cm3 abs. Pyridin versetzt und zu diesem Gemisch innert 10 Minuten 57.8 g S(+)-Methyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester-chlorid zugetropft. Anschlie¯end wird zuerst 1 Stunde bei 20@, darauf 2 Stunden bei 80 weiter gerührt.

Nach dem Abküh) en wird das Reak tionsgemisch auf Eis und verdünnte Phosphorsäure gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Äther extrahiert. Die Atherextrakte wäscht man mit NaHCOs- Lösung und mit Wasser nach, trocknet mit Na, SO und entfernt das Lösuncsmittel. Der erhaltene, gelbliche Honig wird in Äther gelöst und durch die fünfzehn- fache Menge Kieselgel filtriert, die vereinigten Filtrate aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei das
2-(2-Benzyloxy-2-methyl-O-äthyl-malonyl)-1,4 dioxo-3-benzyl-9-methyl-octahydro- pyrrolo [1, 2-a] pyrazin rein anfällt.

Farblose Drusen, Smp. !04-105 ,M = +147 (c = 0,5 in athanor). i) 2-Athoxycarbonyl-2, 11-dimethyl-5-benzyl-10b hydroxy-3,6-dioxo-octahydro oxazolo [3,2-alpyrrolo [2,1-c]pyrazin 67, 6
2-(2-Benzyloxy-2-methyl-O-äthyl-malonyl)-1, 4 dioxo-3-benzyl-9-methyl octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazin werden in 700 cni-, Eisessig mit 20 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator bei 20"und Normaldruck hydriert.

Nach 65 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat am Vakuum bei 40 zur Trockne eingeengt. Der Rück- stand wird in Essigester aufgenommen, mit Pottaschel¯sung extrahiert und in blicher Weise aufgearbeitet, wobei ein kristallines Rohprodukt anfällt, dessen Kri stallisation aus Äther/Hexan zum reinen 2-Athoxycarbonyl-2, 11-dimethyl-5-benzyl-1 Ob- hydroxy-3,6-dioxo-octahydro oxazolo [3, 2-a] pyrrolo [2, 1-c] pyrazin führt.

An den Enden zuespitzte Kristalle, Smp. 112 bis 114@, [#]# = +20,8 (c = 1 in Athanol). j) 2-Carboxy-2, 11-dimethyl-5-benzyl-10b hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2, 1-c] pyrazin
Zu einer Lösung von 78,1 g
2-êthoxycarbonyl-2,11-dimethyl-5-benzyl-10b hvdroxy-3, 6-dioxo-octahydro- oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2, 1-c] pyrazin in 450 cm3 Methanol tropft man unter Eiskühtung und Rühren innerhalb 15 Minuten 485 cm3 1 n NaOH zu und ässl das Verseifungsgemisch anschiiessend 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter r hren.

Die entstandene, tr be L¯sung wird durch Filtration an Aktivkohle geklärt und durch Zugabe von 533 cm3 1 n HCI sauer gestellt. Die übliche Aufarbeitung durch Extrak- tion mit Essigester ergibt nach vorsichtigem Abdampfen des Essigesters bei einer Badtemperatur von etwa 35 am Vakuum ein kristallines Rohprodult. aus welchem das
2-Carboxy-2,11-dimethyl-5-benzyl-1 Ob hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro oxazolo [3, 2-a] pyrrolo [2. 1-c] pyrazin durch Kristallisieren aus Aceton Hexan rein erhalten wird.

Farblose Prismen, Smp. 135-137 [&alpha;]# --44. 6 (c = 1 in êthanol), pKM@@ = 3,91. k) 2-N-Benzyloxycarbonyl-amino-2,11-dimethyl-5 benzyl-10b-hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro oxazolo [3, 2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin 18, 6 g frisch sublimiertes Phosphorpentachlorid werden in einem Gemisch von 250 cm3 abs. êther und 200 cme abs. Petrolather suspendiert und bei 20t 2 Stunden gerührt, wobei fast alles PCI, in Lösung geht.

Dann werden 16,7 g fein pulverisierte, hochvakuum- trockene
2-Carboxy-2,11-dimethyl-5-benzyl-1 Ob hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro oxazolo [3, 2-a] pyrrolo [2, 1-c] pyrazin zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird am Vakuum bei Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft und der angefallene amorphe Schaum des rohen 2-Chlorcarbonyl-2, 11-dimethyl-5-benzyl-1 Ob hydroxy-3,6-dioxo-octahydro oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin sofort weiterverarbeitet. Dazu wird es in 500 cm3 abs.

Aceton gelöst und mit einer Lösung von 23,9 g Natriumazid in 61 cob tasser versetzt. Man lässt das Gemisch 10 Minuten bei 20 rühren und entfernt darauf das Aceton am Vakuum bei einer Badtemperatur von 20 bis 25. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und eiskalter wä¯riger Natriumhydrogen-carbonatl¯sung verteilt und die wä¯rige Phase zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert.

Nach gutem Trocknen wird das Lösungsmittel am Vakuum bei 20 entfernt, wobei das 2-Azidocarbonyl-2, 1 1-dimethyl-5-benzyl-lOb- hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro oxazo ! o [3, 2-a] pyrrolo [2, 1-c] pyrazin l ; ristallin anfzillt und durch schonendes Umkristallisieren aus Methylenchlorid/êther gereinigt wird : Blättchen, Smp. 93-94^ (Zers.). Dieses 2-Azidocarbonyl-2, 11-dimethyl-5-benzyl-10b hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2, 1-clpyrazin wird in 100 cm ! abs. Chloroform gelöst, mit der gleichen Menge abs. Benzylalkohol versetzt und 30 Minuten unter R ckflu¯ zum Sieden erhitzt.

Dann werden das Chloroform und der Benzylalkohol am Vakuum entfernt und der R ckstand aus Methylenchlorid/êther umkristallisiert. Man erhält das
2-N-Benzyloxycarbony !-amino-2, 1 1-dimethyl-5- b nzyl-I Ob-hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro- octahyciro-oxazolo [3, 2-alpyrrolo [2,1-c] pyrazin in Form von farblosen Prismen, die bei 185-188 schmelzen. [&alpha;]# = +27,8 (c = 1 in Athanol).

1) 2-Amino-2, 11-dimethyl-5-benzyl-IOb- hydroxy-3,6-dioxo-octahydro oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid
10, 8 (
2-N-Benzyloxycarbonyl-amino-2,11-dimethyl-5 benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro oxazolo[3, 2-a] pyrrolo [2. 1-c] pyrazin werden in 300 cm abs. Tetrahydrofuram enthaltend 22. 5 Millimol gasf¯rmiger HCl, mit 8.5 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator hydriert. Nach 45 Minuten sind 220 cm3 Wasserstoff aufgenommen, die Hydrierung bleibt stehen.

Nach dem Abfiltrieren des Katalysators werden die fl chtigen Bestandteile des Hydrierungsgemisches bei einer Badtemperatur von 25-30'im Vakuum entfernt, wobei das
2-Amino-2,11-dimethyl-5-benzyl-10b hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro oxazolo3. 2-a] pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid als gelbliches, amorphes Pulver anfällt, welches sofort weiter verarbeitet wird. m) 11'-Methyl-ergotamin, 11'-Methyl-ergotaminin
19,26 g
2-Amino-2, 11-dimethyl-5-benzyl-10b hydroxy-3, 6-dioxo-octahydro oxazolo [3, 2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin-hydrochlorid und 24 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 300 cm'abs. Methylenchlorid suspendiert, auf-10 abgek hlt und 75 cm3 abs. Pyridin unter R hren zugegeben.

Anschlie¯end wird zuerst im Eisbad 30 Minuten, darauf bei Zimmertemperatur 1 Stunde weiter gerührt. Die dunkelbraune Reaktionslösung wird dann zwischen Methylenchlorid und Sodalösung verteilt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Es fällt ein brauner, amorpher Schaum an, weichen man an der dreissig- fachen Menge Aluminiumoxid chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird das 11¯-Methyl-ergotaminin von der Säule eluiert und durch Umkristallisicren aus Me thanol weiter gereinigt : feine Nädelchen vom Smp.

207-209 (Zers.), [&alpha;]# = +391 (c = 0. 5 in Chloroform). Mit Methylenchlorid, enthaltend 0, 2% Methanol, wird das 1 l'-Nfethyl-ergotamin von der Saule gewaschen.

Die Kristallisation aus Aceton ergibt ein mikrokristalli- nes Puiver vom Smp. 197-199 (Zers.), [&alpha;]# = -121,5 (c = 1 in Chloroform).

Bimaleinat : Smp. 175-178" (Zers.), [&alpha;]# = +125' (in 90% êthanol). n) 9,10-Dihydro-l l'-methyl-ergotamin
2,9 g ll'-Methyl-ergotamin werden in einem Ge- misch von 50 cm3 Dioxan, 15 cm3 Methanol und 3 g Palladium-Aluminiumoxyd-Katalysator bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 75 Minuten sind 125 cm3 Wasserstoff aufgenommen, worauf die Hydrierung stehenbleibt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Riickstand aus Essigester umkristallisiert, wobei reines 9. 10-Dihydro-11¯-methyl-ergotamin in Form von farblosen Prismen anfällt.

Smp. 213-214@ (Zers. ) [&alpha;]# = -9.75@ (c = 0. 5 in Chloroform).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen synthetischen Aikaioids und seiner Säureadditionssalze. dadurch ge kennzeichnct, dass man eine Verbindung der Formel 1 durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel II herstellt und die so erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren gegebenenfalls in ihre Säureadditions salze iiberführt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, da¯ die Hydrierung bei Normaldruck und Zim mertemperatur ausgeführt wird.