CH490370A - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten 3-Arylsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   I-substituierten 3-Arylsulfonylharnstoffen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   I-substituierter      3-Arylsulfonylharn-    stoffe.



   Verbindungen der allgemeinen Formel   I,   
EMI1.1     
 in welcher R Wasserstoff, Halogen bis   Atomnummer    35, eine nie dere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoyl gruppe oder die Aminogruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Ver  abreichung      hypoglykamische Wirkung,    die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.



   In den Verbindungen der   allgemeinen Formel I    kann R die o-, m-oder p-Stellung einnehmen und   beispiels-    weise folgende Bedeutungen haben. als Halogenatom Chlor, Fluor oder Brom ; als niedere Alkylgruppe die   Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,    sek.   Butyl-,    tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-oder 2,2-Di  methyl-propylgruppe ; als    niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,   Isopropoxy-,    Butoxy-,   Isobutoxy-,    sek. Butoxy-, tert.

   Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy-sowie die   2, 2-lJimethyl-propoxygruppe ; als nle-    dere Alkylthiogruppe die   Methylthio-,      Äthylthio-,    Propylthio-,   Isopropylthio-, Butylthio-Isobutylthio-,    sek.



  Butylthio-, tert.   Butylthio-,      Pentylthio-,    Isopentylthiosowie die   2,    2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methylpropionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl-sowie die 3-Methylbutyrylgruppe.



   Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Isothio  cyanatderivat    der   allgemeinen Formel II,   
EMI1.2     
 inwelcher R'die Bedeutung von R hat oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die Amino gruppe übergeführt werden kann, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel   III,   
EMI1.3     
 in welcher R'die unter Formel 1 bzw.

   II angegebene Bedeutung hat, mit dem   l-Amino-2-oxaadamantan    oder mit einem A] kalimetallderivat dieser Verbindung um, wandelt das erhaltene Thioharnstoffderivat oxidativ in ein Harnstoffderivat   um,    hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R'in die freie Aminogruppe und führt gew nschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein   Salz uber.   



   Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Thio  carbaminsäuren der allgemeinen Formel IIT kommen    beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und deren niedere Alkylester. insbesondere die Me  thyl-oder      Athylester,    ferner die   Plienytester    in Betracht.



  Weiter eignen sich Amide, niedere   Alkylamide, Dialkyl-    amide,   Diphenylamide,    insbesondere N-Methylamide.



  N,N-Dimethylamide, ferner N-Acylamide, wie z. B. Acetylamide, Benzoylamide und Phenylsulfonylamide.



   Als Beispiele von solchen funktionellen Derivaten von   Thiocarbaminsäuren    der Formel III seien genannt : das   N-Phenylsulfonyl-thiocarbaminsäure-ch ! orid, der    N  -Phenylsulfony !-thiocarbaminsäure-methylester,-äthyl-    ester   und-phenylester,    der   Phwylsulfony !-thioharnstoff,    der 1-Methyl-3-phenylsulfonyl-thioharnstoff. der 1,1-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-thioharnstoff.

   der 1,1-Diphenyl  -3-phenylsulfonyl-thioharnstoff,    der   1-Acetyl-3-phenyl-      sulfonyl-thioharnstoff, der l-Benzoyl-3-phenylsulfonyl-      -thioharnstoff    sowie   der 1, 3-Bis-phenylsulfonyl-thioharn-    stoff oder das   N-Phenylaulfonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-thio-    carboxamid,   N-Phenylsulfonyl-2-oxo-piperidin-I-thio-    carboxamid sowie das   N-Pheny ! sulfonyl-2-oxo-hexahy-    dro-1H-azepin-1-thiocarboxamid oder analoge Verbin  dungen,    deren   Phenylsulfonylgruppe bzw. Phenylsulfo-      nylgruppen    den Substituenten R'tragen, der mit der Definition übereinstimmt, die   anschnessend    an Formel TT angegeben ist.

   Ist   R'Halogen,    eine niedere   Alkyl-.   



     Alkoxy-oder Alkylthio-oder Alkanoylgruppe,    so sind diese Reste z. B. identisch mit den Substituenten bzw.



  Gruppen vom selben Typus, die f r den Rest R an  schliessend    an   Formel I aufgezählt sind. Beispie ! e für    in die Aminogruppe überführbare Reste R'sind weiter unten angegeben.



   Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der KÏlte oder durch Erwärmen, vorzugsweise in einem inerten organischen L¯sungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder   Xylol, ätherartige Flüssigkeiten,    wie ¯ther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, oder niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.



   Die Umsetzung eines Isothiocyanats,   Thiocarbamin-    säureesters oder Thioharnstoffs kann auch in Abwesenheit von   Losungs-oder      Verdünnungsmittefn durchge-    f hrt werden.   S'e benötigt    im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel :   gewünschtenfalfs kann aber als sol-    ches Mittel z. B. ein Alkalialkoholat verwendet werden.   



  A ! s weitere Kondensationsmitte) können bei der Um-    setzung eines oder   Tsothiocyanats    tertiäre organische Basen Verwendung finden ; Isothiocyanate können z. B. aber auch in Form eines   An ! agerungsproduktes    mit einer tertiÏren organischen Base eingesetzt werden.



   Ein   Thiocarbaminsäurehafogenid    wird   erfindungsge-    mäss mit der freien Base, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie bei  spielsweise ein Alkati-hydroxid,-acetat,-hydrogencar-      bonat,-carbonat      und-phosphat,    wie   Natrium-hydroxid,      -acetat,-hydrogencarbonat,-carbonat      und-phosphat    oder die   entsprechenclen      Kaliumverbindungen.    Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie-phosphat und Ma  gnesiumcarbonat eingesetzt werden.

   Ansteue    von   anorga-    nischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder TriÏthylamin.



     N,      N-Diisopropylamin.    Triäthylamin oder   Collidin. Diese    können, im   Überschuss zugefügt,    auch als Lösungsmittel verwendet werden. Anstelle von   I-Amino-2-oxaadaman-    tan kann zur   erfindungsgemässen    Umsetzung mit einem Thiocarbaminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, wie z. B. das Natrum-,   Kalium-oder    Lithiumderi  vat,    eingesetzt werden.



   Die an das   erfindungsgemässe Verfahren anschlies-      sen.    Umwandlung eines   Thioharnstoffderivates    in ein Harnstoffderivat kann z. B. mit Hilfe eines Oxydationsmittels in saurem, alkalischem oder neutralem Milieu vorgenommen werden. Als   Oxydationsmitte ! eignen sich    z. B.   Kafiumfsrricyanid,    Eisen-III-chlorid, Kaliumperman  ganat,-chlorat,-hypochlorit ocler-hypojoclit ösung.    Besonders   zweckmässige    Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alkalischer L¯sung. z. B. in Natriumhydroxidlösung. Ferner kann die Entschwefe  lung auch    mit Schwermetallverbindungen, wie Quecksilberoxid oder Bleioxid. durchgef hrt werden.

   Diese Metalloxide werden zweckmÏssig in einem wasserhaltigen   organischen Lösungsmitte) eingesetzt. Geeignete orga-    nische Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methano], Alkanpolyole, wie Glykol oder Glycerin, Ïtherartige Fl ssigkeiten, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, wie Aceton oder MethylÏthylketon, Carbonsäureamide, wie   N,    N-Dimethylformamid und ferner Harnstoffderivate, wie   1,      1,    3. 3-Tetramethylharnstoff.



   Die Umwandlung einer Gruppe   R'des    Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der   aHgemeinen    Formel T überführt, wird je nach der Art der Gruppe R'durch eine Hydrolyse oder Reduktion vorgenommen.



   Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R'sind beispielsweise   Acylaminoreste,    wie z. B. die   Acetamidogruppe.    oder Alkoxy-oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z. B.   die Athoxycarbonylamino-    oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino-benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure. oder, falls R' einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels   1-n.    bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.



   Ein Beispiel f r einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R'ist die Nitrogruppe. Unter den Begriff Reduktion fÏllt auch die reduktive Spaltung, und Beispiele f r Reste, die dadurch zur Aminogruppe führen, sind die   Phenylazo-oder p-Dimethvlamino-phe-      nylazogruppen.    Die Reduktion dieser Reste kann allgemein   katalvtisch,    z.   B.    mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. ¯thanol, erfolgen.



  Neben katalytischen Verfahren kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit   Hi ! fe    von Eisen in EssigsÏure oder Salzsäure.   



   Das als Ausgangsstoff verwendete I-Amino-2-oxa-    adamantan kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden : das in der Literatur beschriebene   Bicyclo      #3.   3. 1] nonan-3,7-dion   #vgl.    H.   Stetter    et al..   Chem.    Ber.   96,      694-    698   (1963)]    wird mit Benzylamin in Tetrahydrofuran zum   3-Benzylamino-2-oxaadamantan-1-ol umgesetzt ;    das erhaltene Adamantanderivat liefert mit Lithiumalumi   niumhydrid in Äther das I-Benzylamino-2-oxaadamantan,    welches mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkohle entbenzyliert wird.



   Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen verwendet werden.



   Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind   bei-      spielsweise Alkali-und Erdalkalisalze,    wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze und Salze mit ¯thylamin, TriÏthylamin, Cholin, ¯thanolamin, DiÏthanolamin, ¯thylendiamin, Benzylamin, Dibenzylamin.

   Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,   N-Äthylpiperidin, 1-    (2-Hydroxyäthyl)-piperidin, N'-Di  methylbiguanid, N'-Butylbiguanid uncl N'- (2-Phenyl-      äthyl)-biguanid    ; die drei letzten Basen haben selbst eine   hypoglykämische Wirkung.    Diese Salze   werden beispiels-    weise hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit   einem Äquivalent der ge-    w nschten Base in einem geeigneten   Lnsungsmittel,    z. B. in Wasser, Mischungen von Wasser mit organischen   Lö-      sungsmitteln    oder in reinen organischen L¯sungsmitteln, z. B. Methanol, ¯thanol, DiÏthylÏther, Chloroform oder Methylenchlorid und Isolierung der gebildeten Salze auf bekannte Weise.



   Die hypoglykämische Wirkung der   erfindungsoemäs-    sen Verbindungen wurde an Ratten und Kaninchen nach  aewiesen.    Die zu testende Verbindung wurde Gruppen von 5-6 Tieren, die seit   24    Stunden vor Versuchsbeginn kein Futter mehr erhalten hatten, per os verabreicht.



  Die Blutproben wurden aus einer Vene der Tiere entnommen und der Blutzuckergehalt nach der Methode von   Hagedorn-Jensen    oder im   Autoanalyzer bestimmt.   



  Auf diese Weise wurde festgestellt, dass   1- (Phenylsulfo-    nyl)-3-(2-oxaadamant-1-yl)-harnstoff, 1-(p-Chlorphenyl  sulfonyl)-3- (2-oxaadamant-lyl)-harnstoff, 1- (p-Tolylsul- fonyl)-3- (2-oxaadamant-1-yl)-harnstoff uncl 1- (o-Tolyl-    sulfonyl)-3-(2-oxaadamant-1-yl)-harnstoff bei oraler Ver  abreichung    in Dosen von 5 bis 100 mg/kg eine ausgezeichnete hypoglykÏmische Wirksamkeit besitzen.



   Die Verbindungen haben zudem eine sehr niedrige Toxizität bei oraler Verabreichung.



   Die neuen Wirkstoffe od. die   pharmazeutisch annehm-      baren Salze derselben    werden vorzugsweise peroral ver  abreicht.    Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen I und 50   mg/kg    f r Warmblüter. Geeignete Dosenein  heitsformen,    wie   Dragées,    Tabletten oder Steckkapseln, enthalten vorzugsweise   25-500    mg eines   erfindungsge-      mission    Wirkstoffes, und zwar 20 bis   80%    einer Verbindung   der allgemeinen Formel I.   



   Zur Herstellung von DragÚes und Tabletten kombiniert man den Wirkstoff z.   B.    mit festen   pulverfiirmi-    gen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; StÏrken, wie KartoffelstÏrke, MasstÏrke oder Amylopektin, ferner   Laminariapulver    oder   Citruspulpenpulver ;    Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von   Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Cal-    ciumstearat oder   Polyäthylenalykolen,    und presst zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerl (isungen, welche z.

   B. noch Gummi arabicum, Talk und/oder   Ti-      tandioxid    enthalten können, oder mit einem in leicht  fliichtigen    organischen Lösungsmitteln oder   Lösungs-      mittelgemischen    gel¯sten Lack. Diesen   Überzügen können    Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Die erwähnten Steckkapseln aus Gelatine enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffe, wie Maisstärke   und/oder    Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat,   und gegebe-    nenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder Ascorbinsäure.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und   Dragées    näher erläutern : a) 1000 g 1-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-(2-oxaada  mant-l-yl)-harnstoff    werden mit   550 g    Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer   wäss-    rigen Lösung von 8, 0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man   60,    0 g Kartoffelstärke, 60,0 g   Talk, 10,    0 g   Mugnesiumstea-    rat und 20, 0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein k¯nnen.

   b) Aus   1000 g 1-(p-Tolylsulfonyl)-3-(2-oxaadamant-      -1-yl)-harnstoff,    379,0g Lactose und der wässrigen L¯  sung    von   6,    0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit   10,    0 g kolloidalem Siliciumdioxid,   40,    0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5, 0 g Magnesiumstearat mischt und zu   10000 Dragée-    Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose.   20,    0 g Schellack, 75,0 g Gummi arabicum,   250 g Talk, 20 g    kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff   überzo-    gen und getrocknet.



   Die erhaltenen   Dragées    wiegen je 240 mg und enthalten je   100 mgWirkstoff.   



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten   nä-    her, stellt jedoch keineswegs die einzige   Ausführungs-    form derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel a) Zu   15,      0g 1-Amino-2-oxaadamantan, gelost    in    120 ml abs. Toluol,    werden 21, 3 g p-Tolyl-sulfonylisothiocyanat gegeben. Man kocht das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss und engt es   anschliessend    unter Vakuum auf das halbe Volumen ein. Die ausgefallenen Kristalle werden   abgenutscht,    mit Petroläther gewaschen, im Vakuum bei   60     getrocknet, wonach der erhaltene 1-(p -Tolylsulfonyl)-3-(2-oxaadamant-l-yl)-thioharnstoff bei    190-191  schmilzt. Man löst    den erhaltenen Thioharnstoff in 100   ml ?-n. Natronlauge    und versetzt ihn mit 30%igem Wasserstoffperoxid. Eine exotherme Reaktion setzt ein.

   Nachdem diese abgeklungen ist, erhitzt man das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde auf 80 .



  Dann wird es abgekühlt und die L¯sung unter   Riihren      auf 2-n. Salzsäure gegossen. Da ; s Rohproclukt    wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei   60     getrocknet, wonach der erhaltene   I- (p-Tolylsulfonyl)-3- (2-      -oxaadamant-I-yl)-harnstoff    bei   165-166     schmilzt.



   Die Ausgangsverbindung, das   I-Amino-2-oxaada-    mantan, wird wie folgt hergestellt : b) 7, 60 g (50 mMol) Bicyclo[3.3.1] nonan-3,7-dion (hergestellt nach H. Stetter et   al.,    Chem. Ber. 96, 694698   (19G3)] und 5, 35g    (50   mMol) Benzylamin    werden in   300    ml abs. Tetrahydrofuran 30 Minuten zum Riickfluss erhitzt. Nach dem   Abkiihlen    wird dieses Reaktionsgemisch,   welches das 3-Benzylamino-2-oxaadaman-      tan-l-ol    enthält, unter kräftigem Riihren zu 3,80g (100 mMol)   Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml    abs. ¯ther getropft.

   Man r hrt anschliessend noch   6    Stunden bei einer Badtemperatur von   40     und lässt dann unter Eis  kühlung langsam 19 ml I-n. Natronlauge    zutropfen. 



  Der so entstandene Niederschlag wird durch Celite (registrierter Markenname der Johns Manville Int.   Corp.,    New York) abfiltriert. Man dampft das klare Filtrat ein, löst den Rückstand in 500 ml Aceton und gibt 5   ml    konz. Salzsäure   zu,    wobei das Hydrochlorid sofort kristallisiert.

   Man filtriert das Hydrochlorid ab, wäscht es mit kaltem Aceton, trocknet es   bei 12    Torr während 6 Stunden und erhält das   l-TWenzylamino-2-oxaadaman-    tan-hydrochlorid vom Smp.   242-245 .    c) 9,30 g (33   mMol)      I-Benzylamino-2-oxaadamantan-    hydrochlorid werden in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 2,0 g 5 % Oiger Palladium-Kohle bei 100  während 2 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 50   Atmo-    sphären gehalten. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Katalysator   ab,    dampft das Filtrat ein, versetzt den Rückstand mit 25 ml konz.

   Natronlauge und extrahiert mit   200 ml Äther.    Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und der   Rück-    stand bei 0, 1 Torr und   60     sublimiert, wobei   l-Amino-    -2-oxaadamantan erhalten wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei   280 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen hypoglykämisch wirksamen 1-substituierten 3-Arylsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher R Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine nie dere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgrup pe oder die Aminogruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isothiocyanatderivat der allgemeinen Formel II, EMI4.2 in welcher R'Die Bedeutung von R hat oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die Amino gruppe iibergeführt werden kann, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel 111, EMI4.3 in welcher R'die unter Formel I bzw.

   II angegebene Bedeutung hat, mit dem I-Amino-2-oxaadamantan oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung umsetzt, das erhaltene Thioharnstoffderivat oxidativ in ein Harnstoffderivat umwandelt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R'in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die zunächst erhaltenen Thiohamstoffderivate zur Umwandlung in Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I in saurem, neutralem oder alkalischem Medium mit einem Oxydationsmittel behandelt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die zunächst erhaltenen Thioharn- stoffderivate zur Umwandlung in Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I in wässrigem Medium mit Schwermetalloxiden behandelt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die zunächst erhaltenen Thioharn- stoffderivate zur Überführung in Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I in wässrig-alkalischem Medium mit Wasserstoffperoxid behandelt.