CH490414A

CH490414A - Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivates

Info

Publication number: CH490414A
Application number: CH82069A
Authority: CH
Inventors: Duschinsky Robert; Gamaliel Beaman Alden; Paul Tautz William
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-04-09
Filing date: 1966-03-14
Publication date: 1970-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivates Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-(2',3'-Epoxypropyl)-2-nitro-imidazol der Formel
EMI0001.0000
und von Säureadditionssalzen der Verbindung der For mel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel
EMI0001.0001
worin X1 Halogen oder eine abspaltbare Sulfonyloxy- gruppe bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit Alkalihydroxyd behandelt. Auch kann das Umset zungsprodukt, falls als Base anfallend, in Säureaddi tionssalze übergeführt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel II kann z. B. dadurch hergestellt werden, dass man 2-Nitroimidazol mit einem entsprechenden 1,2-Epoxy-3-substituierten-propan umsetzt.

Wenn der Substituent X1 von Verbindungen der Formel II eine Sulfonyloxygruppe (wie die Tosyloxy-, Mesyloxy- oder Phenylsulfonyloxy-gruppe) bedeutet, wird diese Gruppe unter Bildung von 1-(2',3'-Epoxy- propyl)-2-nitro-imidazol abgespalten.

Die Abspaltung kann vorzugsweise mit einem wäss rigen Alkalimetallhydroxyd, z. B. wässrigem Natriumhy droxyd, durchgeführt werden. Verbindungen der Formel II, worin X1 ein Halogenatom bedeutet, können er wünschtenfalls unter denselben Reaktionsbedingungen der Dehydrohalogenierung unterworfen werden, wobei sich ebenfalls 1-(2',3'-Epoxypropyl)-2-nitroimidazol bil det.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält liche Verbindung als auch ihre Säureadditionssalze sind wirksam gegen Bakterien, pathogene Hefen und Proto zoen und können dementsprechende Verwendung fin den, z. B. zur Behandlung von durch Trichomonas vaginalis oder Histomonas malegradis verursachten In fektionen. 1-(2',3'-Epoxypropyl)-2-nitro-imidazol zeich net sich ohne besonders hohe Aktivität gegen Trichomo- nas vaginalis aus.

Die Produkte können als Heilmittel in Form phar mazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthal ten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 250 ml einer 10 %igen wässrigen Natriumhydroxyd- Lösung werden bei Raumtemperatur gerührt und mit 38,13 g fein pulverisiertem 1-(2'-Nitro-1'-imidazolyl)- 3- chlor-2-propanol versetzt. In 1-2 Minuten tritt Lösung ein und nach 2-3 Minuten bildet sich ein neuer kristalliner Niederschlag. Das Gemisch wird 5-15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Trockenreisbad abgekühlt, bis es zu gefrieren beginnt.

Dann wird das Gemisch filtriert. Die feste Substanz wird mit 40 ml eisgekühltem Wasser gewa schen, aufgeschlämmt in 50 ml eiskaltem, destilliertem Wasser, wiederum filtriert, mit zweimal je 40 ml eiskal tem Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Die schwach gelbe kristalline Substanz schmilzt bei 53-55 . Die vereinigten Filtrate (incl. Waschflüssigkei ten) werden zweimal mit je 600 ml Chloroform extra hiert und das Chloroform wird bei Raumtemperatur eingedampft.

Der erhaltene kristalline Rückstand wird in 50 ml destilliertem Wasser bei 60 gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, und das Filtrat abgekühlt. Das erhaltene 1-(2',3'-Epoxypropyl)- 2-nitro-imidazol schmilzt bei 53,5-55 . Das als Ausgangsstoff verwen dete 1-(2'-Nitro-1'-imidazolyl)- -3-chlor-2-propanol kann wie folgt erhalten werden: Eine Mischung enthaltend 52,3 g pulverisiertes, sub limiertes 2-Nitro-imidazol, 315 ml Epichlorhydrin und 5,25 g wasserfreies Kaliumcarbonat wird unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter lebhaften Sieden gehalten und dann filtriert. Das unlösliche Mate rial wird mit siedendem Aethanol gewaschen. Aus dem abgekühlten Filtrat erhält man 65,3 g rohes Produkt.

Nach Umkristallisation dieses Rohprodukts aus 1100 ml siedendem Aethanol erhält man 59,1 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 156-158 . Das Epichlorhydrin- filtrat wird zur Trockene eingedampft und die dabei resultierenden 12,5 g fester Substanz unter Zusatz von Tierkohle aus Aethanol umkristallisiert. Die aus der Umkristallisation des Rohprodukts erhaltenen Aethanol- filtrate werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Verwendung von Tierkohle umkristal lisiert. Man erhält so gelbes kristallines 1-(2'-Nitro-1'- imidazolyl)- 3-chlor-2-propanol vom Schmelzpunkt 156-158 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-(2',3'-Epoxy- propyl)-2-nitro-imidazol der Formel EMI0002.0029 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II g i EMI0002.0030 worin X1 Halogen oder eine abspaltbare Sulfonyloxy- gruppe bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit Alkalihydro xyd behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, .dass man ein 1-(2'- Nitro-1'-imidazolyl)- 3-halogen-2-propanol mit wässri- gem Alkalimetallhydroxyd in 1-(2',3'-Epoxypropyl)- 2- nitro-imidazol überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteran sprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (2-Nitro-1'-imidazolyl)-3-chlor-2-propanol durch Ab spaltung von Chlorwasserstoff in 1-(2',3'-Epoxypropyl)- 2-nitro-imidazol überführt.