CH660483A5 - Verfahren zur herstellung von cimetidin und seiner n-benzylderivate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Cimetidin und seiner Derivate, welche einen Benzylsub-stituenten am Imidazolring tragen.
In der GB-PS 1 533 380 ist ein Verfahren beschrieben, nach dem Cimetidin, nämlich N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[(5-methyl-4-imida-zolyl)methylthio]ethyl]guanidin der Formel worin einer der Substituenten A und B NOH und der andere O bedeutet. X steht für eine geeignete abspaltbare Gruppe, wie z.B. OH, Halogen oder eine Acyloxy-, Tosyloxy- oder Trialkylammoniogrup-pe. Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind die leicht erhältlichen Halogenverbindungen, wie z.B. l-Bromo-3-oximino-2-butanon und 45 4-Chloro-3-oximino-2-butanon. Die Verbindung I wird gewöhnlich in der ersten Stufe mit einer Verbindung der Formel II
hsch2ch2nhc;
50
\
(ii)
hch3
umgesetzt, vorzugsweise unter kalten Bedingungen in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumethylat, unter Bildung von Oxi-minoverbindungen der Formel III
55
ab
NCN NHAlk2
(III)
umsetzt.
60 In einer zweiten Stufe kann die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel YN=CH2 umgesetzt werden, in wel eher Formel Y Wasserstoff oder eine Benzylgruppe bedeutet. Bei dieser Reaktion bildet sich ein Imidazol-N-oxid der Formeln IV und V
«s - . NCN
CH3C=CCH2SCH2CH2NH </
u \hch,
(IV, V)
3
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worin T eine Gruppe der Formel
~ON+ = CH—NY
I I
bedeutet. Wenn in Verbindungen der Formel III A, O und B NOH sind, wird eine 3-Oxido-4-methylimidazol-5-yl-Verbindung der Formel IV erhalten, und wenn A NOH und B O sind, so wird eine 3-Oxido-5-methylimidazol-4-yl Verbindung der Formel V erhalten. Die Formel der Imidazolylgruppe in diesen Verbindungen sind
CH,
(IVa)
-if=(
(IVb)
-Bz O-N ^ NH
CH.
Bz
CH,
-N^ S*~0~
(Vb)
(Va)
worin Bz eine Benzylgruppe ist.
Bedeutet in den Verbindungen der Formeln IV und V Y Wasserstoff, so kann ein Gemisch von zwei Tautomeren vorliegen, wie z.B. ein N-Oxid und ein entsprechendes N-Hydroxy-Tautomer. Die Verbindung der Formel
YNCH2
kann
(a) aus Formaldehyd oder einem Formaldehyddonor, wie z.B. Paraformaldehyd, oder Gemischen von Formaldehyd und/oder Formaldehyddonoren, und
(b) aus Ammoniak oder Ammoniakdonoren, wie z.B. Ammo-niumacetat, oder Benzylamin, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formeln III, IV und V waren bisher nicht bekannt und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der britischen Patentanmeldung GB 2129793A beschrieben.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungèn weisen die folgende Formel auf
CH3C=CCH2SCH2CHJNHC=NCN
3ç=o
LxJ
(I)
NHCH,
worin T eine Gruppe der Formel
N=CH-NY
I I
ist, worin Y Wasserstoff oder eine Benzylgruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin T eine Gruppe der Formel
-0-N+ = CH-NY
I I
darstellt, einer Desoxygenierung unterwirft.
Des weiteren bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Imidazolverbindung der Formel
CN
CH3C = CCH2SCH2CH2NHQ
y \
(IA)
NHCH,
worin T" eine Gruppe der Formel
N=CH—NH
I I
ist.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Y eine Benzylgruppe ist und anschliessend aus dieser Verbindung die Benzylgruppe abspaltet.
s Falls in den Ausgangsverbindungen der Formel IV oder V Y eine Benzylgruppe ist, kann eine Hydrogenolyse durchgeführt werden, um die Benzylgruppe abzuspalten, bevor man desoxygeniert (Entfernung von Sauerstoff), wobei sich das Cimetidin bildet. Ist in den Ausgangsverbindungen Y Wasserstoff, so wird die Desoxygenie-io rung direkt durchgeführt. — Die Benzylabspaltung wird vorzugsweise mit Natrium in flüssigem Ammoniak durchgeführt.
Im erfindungsgemässen Verfahren ergeben die Verbindung der Formeln IVb und Vb direkt Cimetidin und aus den Verbindungen der Formeln IVa und Va erhält man nach Abspaltung der Benzyl-15 gruppe ebenfalls Cimetidin. Cimetidin ist nämlich eine Mischung der 5-Methyl-4-imidazolyl- und 4-Methyl-5-imidazolyl-Tautomeren.
Es war auch nicht vorhersehbar, dass die Desoxygenierung der neuen Verbindungen IV und V durchgeführt werden könnte wegen der Anzahl von anderen reaktionsfähigen Zentren, die für den An-20 griff durch bekannte Desoxygenierungsreagentien offen sind, und die Verwendung derselben führte auch zu unbefriedigenden Ergebnissen. Uberraschenderweise wurde nun gefunden, dass es Desoxyge-nierungsmittel gibt, die sich zur Entfernung von Sauerstoff eignen. Als Desoxygenierungsmittel werden der Trialkylamin-Schwefeldi-25 oxid-Komplex, wie z.B. (CH3)3N+ — S02~, oder Formamidinosul-finsäure bevorzugt, die das gewünschte Produkt in guter Ausbeute ergeben; es war auch zu erwarten, dass das resultierende Schwefeltrioxid oder die resultierende Sulfonsäure unerwünschte Nebenreaktionen ergeben würden, vgl. «Synthesis» (1979), 36.
30 Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. In den folgenden Präparaten ist die Herstellung der Ausgangsverbindungen beschrieben.
Präparat 1 (erste Reaktionsstufe)
35 N-Cyano-N'-methyl-N"-[[2-(î-oximino-2-oxobutyl)thioJethylJgua-nidin (lila)
11,0 g (0,48 Mol) Natrium wurden zu 250 ml Ethanol zugegeben, danach wurden 76,0 g (0,48 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-40 mercaptoethyl)guanidin (II) zugegeben.
Zu der obigen Mischung wurde bei 20 bis 25" C eine Lösung von 86,0 g (0,524 Mol) l-Bromo-3-oximino-2-butanon in 250 ml wasserfreiem Ethanol zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei 5" C über Nacht stehenlassen, das ausgefallene Natriumbromid wurde 4J durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 800 ml Acetonitril gelöst und 30 Min. lang mit Siliciumdioxid gerührt, das Siliciumdi-oxid wurde anschliessend durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Nach dem Verreiben mit Äther 50 konnte die Titelverbindung isoliert werden (99,0 g, 80%). Durch Rühren mit Wasser und Filtrieren erhielt man eine analytisch reine Probe, F. 111-112° C.
Präparat 2 (erste Reaktionsstufe)
55 N- Cyano-N'-methyl-N"-[ [2-( 2-oximino-3-oxobutyl ) thio JethylJgua-nidin (IHb)
5,75 g (0,250 Mol) Natrium wurden in 100 ml Ethanol gelöst und zu 39,6 g (0,250 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin (II) in 60 ml Ethanol zugegeben. Die resultierende Lösung 60 wurde 1 Stunde lang unter Stickstoff gerührt und anschliessend zu einer Lösung von 33,9 g (0,250 Mol) 4-Chloro-3-oximino-2-butanon in 80 ml Ethanol innerhalb eines Zeitraums von 40 min bei 25T C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 5: C über Nacht stehenlassen und der Niederschlag wurde durch Filtrieren und an-65 schliessendes Waschen mit Ethanol isoliert. Dieses Produkt wurde 30 min lang mit Wasser gerührt und erneut isoliert, wobei man die Titelverbindung in Form von beige-farbenen Kristallen erhielt (36,8 g, 57%), F. 133 bis 134° C (Zers.).
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4
Präparat 3
N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[ [ ( l-benzyl-3-oxido-4-methylimidazol-5-yl)methyl]thio]ethylJguanidin (IVa)
(a) 67,5 g (0,262 Mol) der Verbindung lila in 1,01 Methanol wurden mit 62,0 g (0,521 Mol) N-Benzylmethylenimin in 1,0 1 Pe-troläther gemischt und die Mischung wurde 72 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Methanolphase wurde isoliert, mit Petroläther extrahiert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40° C eingedampft. Der halbkristalline Rückstand wurde mit Äther gerührt, der zu einer weiteren Kristallisation führte, und die Kristalle wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde erneut eingeengt und ein weiteres Mal mit Äther behandelt, wobei man eine neue Charge von kristallinem Material erhielt. Das vereinigte Produkt wurde in einer 1 ^-Mischung von Methanol und Chloroform gelöst, die Lösung wurde mit Siliciumdioxid gerührt und das Siliciumdioxid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit Ace-tonitril gerührt und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei man die Titelverbindung erhielt (66,0 g, 70%), F. 186-187° C (Zers.).
(b) 12,9 g (50 mMol) N-Cyano-N'-methyl-N"-[[2-(3-oximino-2-oxobutyl)thio]ethyl]guanidin (lila) in 60 ml Methanol wurden mit 9,0 g (75 mMol) N-Benzylmethylenimin und 0,6 g (10 mMol) Essigsäure gemischt und 18 Stunden lang bei 25° C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 60° C eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit 100 ml Aceton 30 min lang zum Rückfluss erhitzt, wobei eine Kristallisation auftrat. Nach dem Abkühlen auf 10° C wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (15,2 g, 85%), F. 183 bis 184° C (Zers.).
Präparat 4
N-Cyano-N'-methyl-N" -[2-[[( l-benzyl-3-oxido-5-methylimidazol-4-yl) methyl] thio JethylJguanidin (Va)
2,SI g (0,010 Mol) der Verbindung Illb in 25 ml Methanol wurden mit 2,38 g (0,020 Mol) N-Benzylmethylenimin gemischt und 17 Stunden lang unter Stickstoff und unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Acetonitril kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt (2,87 g, 80%), F. 178 bis 180° C (Zers.).
Präparat 5
N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[ [(3-oxido-4-methylimidazol-4-yl) -methyl] thio JethylJguanidin (IVb)
(a) 35,0 g (0,0976 Mol) der Verbindung IVa wurden in 700 ml flüssigem Ammoniak suspendiert und es wurden 7,2 g (0,31 Mol) Natrium zugegeben, danach wurden 16,7 g (0,31 Mol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Ammoniak wurde anschliessend durch Erhitzen auf Raumtemperatur entfernt, es wurden 200 ml wasserfreier Alkohol zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, die Ethylacetat-phase wurde abdekantiert und der resultierende Rückstand wurde in Methanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt (15,3 g, 58%), F. 161 bis 162° C.
(b) 2,57 g (10,0 mMol) der Verbindung lila, 1,15 g (11,0 mMol) Ammoniumacetat und 0,33 g (11,0 mMol) Paraformaldehyd in
20 ml 2N Essigsäure wurden 2 Stunden lang bei 65° C gerührt, danach zeigte die HPLC-Analyse einen Gehalt einer Verbindung IVb von 40%. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 3N Kaliumhydroxid auf pH 8 eingestellt, danach wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert mit Chloroform:Methanol (3:1) als Eluierungsmittel. Die Hauptfraktion wurde in Methanol kristallisiert, wobei man 0,68 g (25%) der Verbindung IVb erhielt.
Präparat 6
N-Cyano-N' -methyl-N" -[2-[[( l-oxido-4-methylimidazol-5-yl)me-thyl] thio Jethyl Jguanidin (Vb)
(a) 3,59 g (10,0 mMol) der Verbindung IVb wurden in 100 ml flüssigem Ammoniak gelöst und es wurden 0,53 g (23 mMol) Natrium in kleinen Portionen zugegeben, anschliessend wurden 1,23 g (23 mMol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Ammoniak wurde
5 durch Erhitzen auf Raumtemperatur entfernt, es wurde Propanol zugegeben, die gebildete Suspension wurde 30 min lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Kristallen der Verbindung Vb geimpft und gekühlt. Das ausgefallene kristalline Material wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt io (2,0 g, 75%), F. 176 bis 178° C (Zers.). Nach der Umkristallisation aus trockenem Methanol stieg der F. auf 180 bis 183° C (Zers.).
(b) 2,57 g (10,0 mMol) der Verbindung Illb, 1,15 g (15,0 mMol) Ammoniumacetat und 0,33 g (11,0 mMol) Paraformaldehyd in
20 ml 2N Essigsäure wurden 2 Stunden lang bei 65° C gerührt. Die 15 HPLC zeigte eine Ausbeute von 72% der Titelverbindung an. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 3N Kaliumhydroxid auf pH 8 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Chloro-form:Methanol (4:1) gelöst, danach mit Siliciumdioxid gerührt und 20 filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol kristallisiert, wobei man 1,20 g der Verbindung Vb-H20 erhielt. Die Mutterlauge ergab eine weitere Charge der Verbindung Vb • H20 (0,51 g) durch Chromatographie an Silicagel. Die Gesamtausbeute an kristalliner Verbindung Vb • H20 betrug 25 60%.
(c) 5,15 g (20,0 mMol) der Verbindung Illb, 2,30 g (20,0 mMol) Ammoniumhydrogenphosphat, 1,32 g (10,0 mMol) Ammoniumhy-drogenphosphat und 0,72 g (24 mMol) Paraformaldehyd in 40 ml Wasser wurden 2 Stunden lang bei 65° C gerührt, danach zeigte die
30 HPLC-Analyse einen Gehalt an der Verbindung Vb von 57%. Die Reaktionsmischung wurde mit wässerigem Ammonium auf pH 8 eingestellt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform:Methanol (3:1) als Eluierungsmittel. Die Haupt-35 fraktion wurde in Methanol kristallisiert, wobei man 2,73 g (48%) der Verbindung Vb • H20 erhielt.
(d) 3,86 g (15,0 mMol) der Verbindung Illb, 1,61 g (21,0 mMol) Ammoniumacetat und 0,62 g (21,0 mMol) Paraformaldehyd in
40 ml Essigsäure wurden 10 Stunden lang bei Raumtemperatur ge-40 rührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert mit Chloroform:Methanol (3:1) als Eluierungsmittel. Die Hauptfraktion wurde in Methanol kristallisiert, wobei man die Verbindung Vb • H20 erhielt (1,71 g, 41%), die durch IR und 1H-NMR mit einer authentischen 45 Probe identisch war.
Beispiel 1
3,00 g (11,2 mMol) der Verbindung IVb und 2,7 g (22 mMol) 5o Trimethylamin-Schwefeldioxid ((CH3)3N+ — S02~) in 60 ml Methanol wurden 5 Stunden lang in einem Autoklaven auf 130° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Es wurden 6 ml Wasser und 2,0 g (14,5 mMol) Kaliumcar-bonat zugegeben, so dass eine nahezu quantitative Ausbeute an ro-55 hem Cimetidin isoliert werden konnte (2,83 g, F. 136-138° C). Nach der Umkristallisation stieg der F. auf 142-143° C.
Beispiel 2
121 mg (0,45 mMol) der Verbindung IVb wurden in 4,8 ml Di-60 methylformamid gelöst, es wurden 49 mg (0,45 mMol) Formamidi-nosulfinsäure ((H2N)2+C—S02~) zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 100° C erhitzt, danach wurde durch HPLC gezeigt, dass sie 48% Cimetidin enthielt.
65 Beispiel 3
2,00 g (7,5 mMol) der Verbindung IVb wurden in 40 ml 2-Eth-oxyethanol gelöst und es wurden 2,70 g (21,9 mMol) Trimethylam-moniumsulfinat zugegeben und die Mischung wurde 15 Min. lang
5
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unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend zeigte die HPLC-Analyse die Gegenwart von 72% Cimetidin an, von dem 1,30 g (69%) isoliert werden konnten.
Beispiel 4 s
Die Verbindung Vb wurde analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren desoxygeniert, wobei man Cimetidin erhielt.
Beispiel 5 (Desoxidation der Verbindung Va vor der Entfernung der Benzylgruppe) 10
7,2 g (20 mMol) der Verbindung der Formel Va wurden mit 1,7M Trimethylamin-Schwefeldioxid in 24 ml Ethanol 16 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0° C wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(l-benzyl-5-methylimidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]- 15 guanidin erhielt (6,2 g, 91%), F. 178-179° C.
Analyse für Ct7H22N6S:
Berechnet: C 59,62 H 6,48 N 24,54 S 9,36%
Gefunden: C 59,53 H 6,55 N 24,43 S 9,41% 20
Die 'H-NMR- und 13C-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein. Aus dieser Verbindung kann man Cimetidin herstellen, wie im nachfolgenden Beispiel 8 beschrieben wird.
25
Beispiel 6 (Desoxidation der Verbindung IVa vor der Entfernung der Benzylgruppe)
17,9 g (50 mMol) der Verbindung der Formel IVa wurden mit 1,7M Trimethylamin-Schwefeldioxid in 60 ml Ethanol 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0° C wurden 30
die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[(l-benzyl-4-methylimidazol-5-yl)methyl]thio]ethyl]-guanidin erhielt (14,9 g, 87%), F. 173-175 C.
Analyse für C17H22N6S:
Berechnet: C 59,62 H 6,48 N 24,54 S 9,36%
Gefunden: C 59,81 H 6,44 N 24,83 S 9,42%
Die 'H-NMR- und 13C-NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 7
3,58 g (10 mMol) der Verbindung der Formel IVa wurden in 50 ml Methanol gelöst und es wurden 0,36 g 5% Palladium-auf-Kohle zugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, zu dem Rückstand wurden 60 ml Aceton zugegeben und es wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man die des-oxygenierte Verbindung erhielt (3,05 g, 89%), F. 172-175: C.
Beispiel 8 (Entfernung der Benzylgruppe)
274 g (0,80 Mol) der Verbindung aus Beispiel 6 oder 7 wurden in 1200 ml flüssigem Ammoniak suspendiert. Es wurden 40,0 g (1,74 Mol) Natrium zugegeben, danach wurden 93,1 g (1,74 Mol) Ammoniumchlorid, gelöst in 400 ml Wasser, zugegeben. Das überschüssige Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Die resultierende Suspension wurde filtriert. Der Niederschlag wurde getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (185 g, 92%), F. 138-141 C. Die HPLC zeigte eine Reinheit von 97% an.
R
Claims (4)
- 660 4832PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung einer Imidazolverbindung der Formel ch3c=cch2sch2ch2nhc^ITJ NNCN-(I)HCH,worin T eine Gruppe der FormelN=CH—NYIn der spanischen PS 463 839 ist die Herstellung von Cimetidin durch Behandlung von 4-Methyl-5-hydroxymethylimidazol mit ThioharnstofF und die anschliessende Umsetzung mit N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-hydroxyethyl)guanidin beschrieben.In der DE-OS 22 11 454 ist die Herstellung von Verbindungen einer Klasse, die Cimetidin enthält, beschrieben, wobei man eine Verbindung der FormelHet-CH2Qworin Q eine abspaltbare Gruppe bedeutet und Het u.a. eine 4-Me-thyl-5-imidazolylgruppe darstellen kann, mit Cysteamin der Formel ist, worin Y Wasserstoff oder eine Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin T èine Gruppe der Formel~0—N+ = CH —NYHSCH2CH,NH,reagieren lässt und Bildung einer Verbindung der FormelHet—CH2SCH,CH2CH,NH,darstellt, einer Desoxygenierung unterwirft.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Trialkylamin-Schwefeldioxid-Komplex desoxyge-niert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Formamidinosulfinsäure desoxygeniert.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Imidazolverbindung der Formel20 die anschliessend in die Verbindung der FormelNCNrz-c;\HCH,CH,C = CCH2SCH2CH,NHuCNS(IA)30NHCH3worin T" eine Gruppe der FormelN=CH—NHI Iist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Y eine Benzylgruppe ist und anschliessend aus dieser Verbindung die Benzylgruppe abspaltet.CH„(CH2SCH2CH2NHC=NCN NHCH,hergestellt wird, indem man eine Verbindung der Formel CH, CH.Zw hn^Nworin Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Mercapton der FormelNCNHSCH2CH2NHC^\,4HCH3überführt wird, worin R Alkyl, Aryl oder Arylalkyl und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.Es ist bekannt, dass die Ausgangsmaterialien, d.h. die substituierten Imidazole, für diese und andere bekannten Verfahren nicht leicht herzustellen sind. Eine neue Synthese wird nun entdeckt, bei welcher man eine völlig verschiedene Arbeitsweise anwendet, sowohl in bezug auf die Ausgangsmaterialien als auch in bezug auf den Reaktionsweg.In bevorzugter Synthese ist das Ausgangsmaterial aus einer Ver-35 bindung der Formel ICH3CCCH2XII II AB(I)40
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