CH491077A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de phénylalkylamines - Google Patents

Description

  



     Procédé    de préparation de nouveaux   dérivés    de   ph6nylalkylamines   
 La présente invention a   pour objet    un   procédé    de   pré-      paration    de   nouveaux dérivés    des   phénylallçylamines,      caractérisé    en ce qu'on traite un   arylaldéhyde    mono-ou disubstitué de la   formule genérale    :

  
EMI1.1     
 dans laquelle
 X et Y   peuvent etre identiques    ou différents et   repré-    sentent   chacun HJ    Cl, Br, I   ou OCH8, I'un    au   moins étant      différent    de H ;

     avec le nitroéthane,    qu'on   traite 1'arylnitropropene    de la   formule zénérale    :
EMI1.2     
 ainsi obtenu avec le fer et   l'acide chlorhydrique pour    obtenir la cétone de formule Ar - CH2-CO-CH3 (III), on soumet cette cétone à une alkylation pour obtenir la cétone de formule Ar-CH-R-CO-CH3(IV) où R est un radical alcoyle, et on soumet cette dernière cétone à   l'action      d'un    agent d'amination pour obtenir une   phényl-    alkylamine   présentanlt    la   formule générale   
EMI1.3     
   dans laquelle   
   X    et Y ont les significations indiquées ci-dessus,
 R représente un radical alcoyle,

  
   R'représente    H,   CH3,    C2H5, C3H7 ou C4H9 ;
   R"représente    H   ou CHa-   
   Le procédé    pour la   préparation des comçiosés    de formule V selon   invention    consiste dans la   succession    d'étapes suivantes :   Ire étape   
 Réaction d'un aldéhyde de   forme Ar-CHO    (avec Ar représentant le noyau phényle substitué par X et Y) avec le nitroéthane, pour obtenir un   nitropropène.   



  2me étape :
 Réaction du nitropropène obtenu avec le fer et l'acide   chlorhydrique (Méthode    de Haas), pour obtenir l'arylcétone correspondante, 3me étape :
 Alkylation de l'aryl-cétone sur le   carbone porteur    d'aryle.



  4me étape :
   Transformation    en   grawpeamine    du groupe cétone du produit de la   3me étape, soit    a) par la méthode de Leuckart, par   traitement avec    le   formlamside et l'acide    formique, soit b)   dans    le cas des   amines secondaires,    par amination réductrice avec Al activé en présence de   HgCle, soit    c) dans le cas des   amines terEtiaires, par ackion    de   la diméthylformamide.   



   Cette   succession d'étapes peu°    se   représenter    de la   manière susivante    : 
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Ar <SEP> tHO
<tb>  <SEP> ler <SEP> Etape <SEP> N02-CH2 <SEP> GH3
<tb>  <SEP> Ar-CH <SEP> = <SEP> 7 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> N 2
<tb>  <SEP> 26me <SEP> Etape <SEP> + <SEP> Fe <SEP> + <SEP> HC1
<tb>  <SEP> Ar-CH2-ao-CH3
<tb>  <SEP> 3ème <SEP> Stane <SEP> + <SEP> IR
<tb>  <SEP> Ar-CH <SEP> (R)-CO-CH3
<tb>  <SEP> 4eme <SEP> Etape
<tb>  <SEP> 1
<tb>  <SEP> a <SEP> b <SEP> c
<tb>  <SEP> + <SEP> 2 <SEP> HOONH <SEP> 4 <SEP> + <SEP> R'WH2 <SEP> +
<tb> Ar-CH <SEP> (R)-CH <SEP> (NHCHO)-CH.

   <SEP> l, <SEP> gC <SEP> 12 <SEP> I3CON <SEP> (CH3) <SEP> 2
<tb>  <SEP> Ar-CH <SEP> (R)-CH <SEP> (NHR')-CHD
<tb>  <SEP> + <SEP> H20
<tb> Ar-CH <SEP> (R)-CH <SEP> (WH2)-CH3 <SEP> Ar-CH <SEP> (R) <SEP> =CHN <SEP> (CH) <SEP> 2-CH3
<tb> 
 Exemple 1
 A titre d'exemples, on va décrire ci-après la préparation des deux composés retenus comme les plus actifs, comme indiqué plus haut.



   Préparation de la m-chlorophényl-2 butylamine-3. a) 70,2 g (0.5 mol) de m-chlorobenzaldéhyde, 42 g (0,8 mol) de nitrométhane et 41,5 ml d'acide acétique glacial sont chauffés à reflux pendnat 3 heures.



   On   laisse refroidir,    on neutralise avec une solution de   carbone de    sodium   à 20  /0 et    on   extrait    3   fois    avec 300 ml d'éther. les solutions éthérées réunies sont lavées a l'eau et séchées sur sulfate de sodium anhydre. On filtre et on distille à l'éther. Le résidu est fractionné sous pression réduite. On recueille entre 108-110  C sous 2 mm le m-chlorophényl-1 nitro-2 propène-1. Rendement: 50-70%. le m-chlorophényl-1 nitro-2 propène-1. Rendement : 5070%.
 b) 65, 2 g (0, 33 mol) de   m-chlorophényl-l nitro-2 pro-      pente-1,    2 g de perchlorure de fer,   156    g de fer en poudre et 280ml d'eau   sont chauffés à reflux    en agitant.

   On ajoute pendant 6 heures 140ml d'acide chlorhydrique   concentré. Après    fin   d'addition on    chauffe encore pendant 1   heure à reflux.    On ajoute 2 litres d'eau et on extrait 3 fois à l'éther. Les couches éthérées réunies sont   séchées.    On   distille l'éther et on fractionne sous pression    réduite.

   On obtient avec   rendement de    60   à 80  /o de    la m-chlorophényl-1 propane-2   dtistillant    sous   2mm entre      89-92 C (nD =    1, 5335).
 c) 32, 9 g (0, 2 mol) de   m-chlorophényl-l plropanone-2      dissous dans 60ml    d'alcool isopropylique sont ajoutés à 6, 6 g de sodium dissous dans 180 ml d'alcool isopropylique absolu. On chauffe   à ébullition    et on ajoute goutte à goutte 50 g d'iodure de   méthyle (durée    environ 1   heure). Après fin d'addition    on continue le chauffage environ 15 à 30 minutes.

   On refroidit, on ajoute 200 ml d'eau et on élimine l'alcool par distillation sous pression réduite, Le résidu est extrait 3 fois à l'éther. Les couches éthérées réunies sont lavées à l'eau et   séchées.    On dis  tille l'éther    et fractionne sous   pression réduite    le résidu.



  On obvient avec un rendement de 50 à 70% la m-chlo  rophényl-2 buánone-3, disti11lant    entre   110-1120C sous    2, 5 mm (nD20 = 1, 5315, P.   F. dinitrophényl hydrazoale=    162  C).
   d)    18, 25 g (0, 1 mol) de   m-ah, lorophenyl-2    butanone-3, 22 g de   formamide,    2, 7 ml d'acide formique sont   merlan-      gés    et chauffés progressivement en montant la   tempéra-    ture   jusqu'à 1600    C. On   ajoute de    nouveau 2, 7 ml d'acide formique pour garder un pH acide. On chauffe ensuite 16 heures à 170-180  C en ajoutant de temps en temps un peu d'acide formique pour garder un pH acide.

   On   éli-      mine l'eau formée    pendant la   réaction    par distillation. On   refroidi, t et on extrait    3 fois avec 70 ml de benzène. On d, istille le benzène et le résidu est chauffé 7 heures à reflux avec 30 ml   d'acide chlorhydlrique concentré.    On re  froidit    et   alcalin-ise    avec de la soude caustique aqueuse à   10 10/0.    On extrait 3   fois avec 70ml d'éther.    Les couches éthérées réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre.

   On   distille l'éther    et on fractionne le   résldu sous      pression rédu, ite.    On obtint la   m-chNlorophényl-2 butyl-    amine-3   distillant à 100-101o C souls    2, 5   mm.    Rendement 30   a 50'/0 (nD =    1, 5340). Le chlorhydrate est   préparé    par action de   l'acide chlorhydrique    sur la base et recris  tallisé    dans   l'alcool isopjropylique    (Point de fusion 152  C).



   Exemple 2
   Préparation    de la p-bromophényl-2 butylamine-3.
 a) 92, 5 g (0, 5 mol) de p-bromobenzaldéhyde, 42 g de nitroéthane et 41, 5 ml d'acide acétique glacial sont   tuai-    tés comme décrit à l'exemple 1. On obtient le p-bromo  phényl-l nitro-2-propène distillant à 135-140     C sous 2   mm.    Rendement 60   à 80  /o.   
 b) 79, 2 g (0, 33 mol) de p-bromophényl- nitro-2 pro  pène    sont   traités avec    les   mêmes réactifs et dans les      memes contliions,    comme   décrit à l'exemple 1 (para-    graphe b).

   On obtient avec   wn rendement    de 80 à 85% la p-bromophényl-1 propapone-2 distillant à 111-113 C sous 2   mm.   
 c) 42, 6g (0, 6 mol) de p-bromophényl-1 propanone-2 sont traités comme décrit à l'exemple 1 (paragraphe c).



  On obtint la   p-bromophényl-2    butanone-3, distillant entre   94-960    C sous 1   mm.   



  Rendement : 55   a 65 a/o (nD =    1, 5536).
 d) 22, 7g (0, 1 mol) de   p-bromophényl-2 butanone-3      sont traités    de la   même manière    que   décrit à l'exemple 1    (paragraphe d). On obtient la   p-chlorophényl-2 butyll-    amine-3 distillant à 108-110 C sous 3 mm avec un ren  d, ment    de 43 à 53    /o (n2D0    = 1, 5526). On   transforme    la base en chlorhydrate par les méthodes habituelles (Point de fusion du chlorhydrate = 185 C).



   Les nouveaux   dérivés    des phénylalkylamines présentant la   formule générale    :
EMI3.1     
 se distinguent par une   activité anorexigène intense,    sans posséder cependant les   effets secondaires nocifs générale-      ment associés à    cette activité chez les membres de cette famille.



   On sait depuis une   vingtaine d'années    que   1'amphi-    tamine, c'est-à-dire le   composé    de formule   (V) dans    laquelle X = Y = R = R'= R"= H, est doué d'acti  vité anorexigène, c'est-à-d, ire provoque    une diminution de poids chez   l'homme,    par diminution de   l'appétit    et   augmentation    du   métabolisme. Toutefoi, s,    ce même com  posé possède    en outre des effets   excitants néfastes    sur le système nerveux central, au point que son emploi a   été    limité en raison de cette activité excitante.



   On a fait la constatation remarquable que les composés substitués conformément à la formule (V), tout en possédant une   activité anorexigène égale    ou   supérieure à    celle de   l'amphétamine    et des   dérivés amphétamin, iques    les plus actifs ( Phentermine ,  Chlorphentermine , ont des effets secondaires beaucoup moins notables   SUr    le   système    nerveux central, et sont comme tels, beaucoup plus avantageux que ces   dérivés déjà connus.   



     11 convient    de   noter que,    dans   l'etat actuel des con-    naissances de la   titulaire, les    produits les plus actifs sont la m-chlorophényl-2-butylamine-3 et la p-bromophényl  2-butylamine-3.   



   Les   dleux composés    dont la préparation est décrite aux exemples 1 et 2 ont fait   l'objet d'études    pharmacologiques   très poussées,    dans le but de déterminer leurs effets, anorexiant et   secondaire, comparativement a ceux    des   amphétaminiques connus.   



   En premier lieu, ces deux   compo, sés    ont été étudiés pour leur pouvoir anorexiant sur les rats Charles River
CD, en utilisant la technique de Spengler et Waser   (Arch.   



  Exptl. Path. Pharmakol., 1959, 237, 171), pour la nourriture   solide    et une modification de la technique de Roskowski et Kelley (J. Pharmacol. Exptl. Ther., 1963, 140, 367) pour   le bouillon    de viande. Les comparaisons avec la chlorphentermine-HCl ont montré que l'action ano  rexiante    du premier composé est de 15% supérieure à celle de la chlorphentermine, tandis que le second avait une action qui dépassait de   32  /o celle    de la chlorphentermine-HCl.

   La   DL50 aiguë,    par voie orale chez la   sou-    ris   mâle Charles River CD 1 a été de 200 # 30 mg/kg    pour le premier et de 235   # 31 mg/kg pour le second      (calculs effectués d'après    Miller et Tainter   (Proc.    Soc.



  Exptl. Biol. Med. 1944, 57, 261).



   Le test de   l'antagonisme à    la réserpine a   été effectué    avec des souris Charles River CD 1. Les substances   étu-      diées    ont   été administrées    par voie orale, 3   heures après    l'injection i. v. de 1   mg      réserpine    par   kg.    Le degré moyen de ptose   palpébrale 1 heure après    le gavage montre que la même action antiréserpine a pu être obtenue avec 16 mg;kg chlorphentermine HCI, 28 mg/kg du premier composé et 63 mg/kg du second.



     L'influence    des deux   composés précités    sur la   motilité    des souris Charles River CD 1 a été étudiée à l'aide d'un actimètre à faisceaux croisés, après administration orale.



  Dans ce test, la dose de 40 mg/kg   chlorphentertnine    a eu un effet approximativement   égal à    80 mg/kg du premier composé et 40 mg/kg du second.



   Un test d'action antibarbiturique a   été effectué de la    manière suivante, avec des souris Charles River CD 1 : injection intraphéritonéale d'une   solution    de la substance   étudiée,    suivie après 20 minutes d'une   admin, istration    i. v. d'hexobarbital Na,   50mg/kg.    On détermine le temps de   réapparition    du reflexe de   posture    des   animaux    dans une cuve   thermostatée à 300    C. L'action du premier   composé    a   été égale à celle    de la chlorphentermine HCl, les deux ayant une action   plus importante    que le second composé.



   Ces résultats montrent qu'en utilisant des doses   équi-    valentes, les actions   anorexiantes    des deux   composes    obtenus par le pr4océdé selon l'invention sont   supérieures à      celles de la chlorphentenmine.    Pour les   DL50 aiguës      égales,    les   actions secondaires    de ces deux   composés    sont moins importantes,   donc plus favorables    que celles de la chlorphentermine HCl.



   Les composés obtenus par le   procédé    selon   l'inven-    tion peuvent   être utilisés    en   thérapeutique    humaine comme   anorexigènes puissants,    ayant peu d'effets   secon-    daires,   SOU6 forme    de   dragées, comprimés, gélules,    etc.



  Leur   posologie    est de 50 à 200 mg par jour, en une ou plusieurs prises   journalières.   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux dérivés des, phé- nylalkylamines, caractérisé en ce qu'on traite unarylal- déhyde mono-ou disubstitué de la form, ule générale : EMI4.1 dans laquelle X et Y peuvent etre identiques ou différents et repré- sentent chacun H, Cl, Br, I ou OCH3, l'un au moins étant dlifférent de H ;

   avec le nitroéthane, qu'on traite l'arylnitropropène de la formule générale : EMI4.2 ainsi obtenu avec le fer et l'acide chlorhydrique pour obtenir la cétone de formule Ar-CHS-CO-CH3 (III), on soumet cette cétone à une alkylation pour obtenir la cétone de formule Ar-CH (R)-CO-CH3 (IV) où R est un radical alcoyle, et on soumet cette dernière cétone à l'action d'un agent d'amination pour obtenir une phénylalkylamine présentant la formule générale : EMI4.3 dans laquelle X et Y ont les significationWs indiquées ci-dessus, R représente un radical alcoyle, R' représente H, CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9, R" représente H ou CH3.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on soumet l'arylcétone obtenue par réduction de l'ar6ylnitropropène (II) à une alkylation par traiteent avec un halogénure d'alcoyle en présence d'un produit basique en solution anhydre.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on soumet la cétone de formule (IV) à l'action de formamide et d'acide formique.

   3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on soumet lla cétone de folmwe (M h une amination réductrice par traitement avec une amine et de l'aluminium en présence de chlor, ure mercurique.

   4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on soumet la cétone de formule (IV) à l'action de di, méthylformamide.