CH491939A

CH491939A - Procédé de préparation d'un composé de la série des benzodiazépines

Info

Publication number: CH491939A
Application number: CH255070A
Authority: CH
Original assignee: Clin Byla Ets
Priority date: 1967-08-08
Filing date: 1968-08-05
Publication date: 1970-06-15

Description

ProcH# de pHparation d'un composd de la s#rie des benzodiaz#pines

Dans son brevet fran#ais N,1 1455048. la titulaire a Ucrit, entre autres, des 5-(1-cyclohex#nyl)-2-oxo-2,3-di hydro-IH-benzodiaz#pines-(1,4) qui poss#dent des pro pri#tds pharmacologiques intdressantes, ainsi que la pre paration de ces benzodiaz#pines par d#shydrohalog#na tion des composds 5-(1-halog#nocyclohexyliqties) corres pondants.

Or. la titulaire a trouv# qu'ä partir de la 7-nitro-5-(1 - chlorocyclohexyl) - 1 -m#thyl-2-oxo-2,3-dihvdro- 1 H-benzo diazdpine-(1,4), inconnue jusqu'ici, on pouvait, par Us hydrohalog#nation, obtenir une substance, dgalement in connue jusqu'ici, offrant des propridt#s particuli#rernent Interessantes au point de vue physiologique, en l'esp & c la 7-nitro-5-(1-cyclohex#nyl)-1-m#thyl-2-oxo-2,3-dihydro IH-benzodiaz#pine-(1,4) de formule:

Le tableau suivant donne les principales activit#s de ce produit :

Dose efficace Concerne Epreuve 50 (),/o en nia,/kg voie orale Vie de relation Actographie spontan#e (souris) 22,5 d" Motricit# spontan#e (rat) env. 25 d-, Equilibration-Tige tournante (souris) ActivIt# iiiyorelaxante Traction (souris) 9 Activit# antiC0nVL11sivant,2 Anti-pentdtrazol (souris) 12 & Anti-#Jectrochoc (souris) env. 50 Activitd anxtolvtique Exploration (souris) env. 25 do Cornbativit# provoqu & (rat') < 10

Ces valeurs d#montrent une forte activitd sur Je syst#me nerveux central.

La toxicit# algu# pour la sourts est faible (DL 1000 mg/kg i.p. entre 2500 et 3000 mg/kg p.o.) et, con-

trairement ä toute attente, le nouveau compos# est moins toxique que le compos# correspondant dans Iequel un atome de chlore figure dans la position 7 ä la place du groupe nitro.

On peut obtenir le compos# chlorocyclohexyliqtic servant de mati#re prerni#re en traitant la 7-nitro-5-cyclo hexyl- 1 -m#thyl-2-oxo-2,3-dihvdro-IH-benzodiaze'pine (1,4) par un Uriv# N-chlore ä'un amide d'acide car boxylique ou sulfonique. en particulier le chloro-succin imide.

L'exemple suivant, dans Iequel l'abreviation F" dd- signe le point de fusion pris au bloc de Kofler, illustre la pr#paration de la mati#re prerni#re ainsi que le pro c & i# selon l'invention, c'est-ä-dire la d#shydrohalog#na tion de la 7-nitro-5-(1-chlorocyclohexyl)-1-m#thyl-2-oxo 2,3-dihydro-IH-benzodiazdpine-(1,4) qui aboutit ä la 7- nitro-5-(1-cyclohexdnyl)-1-mdthyl-2-oxo-2,3-dihvdro-IH benzodiazdp)ne-(1,4),.

Exernple a) Nitro-7 (chloro-1 cyclohexyl)-5 mdthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 IH-benzodiaz#pine-1,4.

A une solution de 32g de nitro-7 cyclohexyl-5 me thyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 IH-benzodiazepine-1,4 dans 450m1 de t6trachlorure de carbone, on ajoute 16g de N-chloro succinimide et on chauffe ä reflux pendant 1 heure 30. La rdaction, qui Umarre assez vivernent, doit 8tre moddr#e ä son Ubut. L'op#ration termin#e, on ajoute 250 ml d'eau au mdlange chaud et on agite vigou reusernent pendant 15 minutes. On laisse refroidir jus qu'ä cristallisation compl & e et on essore la suspension. On lave avec de Peau et un peu de t#trachlorure de car bone. On recristallise dans l'acdtate d'#thvie. On re cueille ainsi, en deux jets, 32.35 g d'un proäuit dont Je point de fusion F" <B≥ 190,1. Par Evaporation du t & ra chlorure r#siduaire, on recueille encore 0,9 g de produit ayant le Mime point de fusion. Le rendement total, cal cul# sur 33,15 g, est de 92,9 0,/o.

b) Nitro-7 cyclohex#nyl-5 mdthyl-1 oxo-2 dlhvdro 2.3 IH-benzodiaz#pine-1,4.

On chauffc ä lft, avec agitation, lOg du produit pr#par6 selon a) dans 100m1 de dirn#thyl formamide avec 10 g de carbonate de lithium. La rdaäion est com pl & te lorsque cesse le ddgagement de gaz carbonique. L'op8ration termin & . on refroidit, on filtre pour enie ver les sels min#raux et on #vapore le filtrat au bain marie sous vide ; on traite le rdsidu par de Nther et de Peau et on refroidit la suspension dans la glace. De la

solution #th#r#e. on recueille ainsi, en deux jets. 8,35 g que Pon recristallise dans Pac & ate d'#tliyie. On obtient des cristaux jaunes pesant 5,1 g - F, # 1591>. Par con centration de Facetate d'dthyle rdsiduaire, on recueille 1,5 g de produit ayant un point de fusion Fk = 157-,. Rendement : 74 %.

L'analyse #l#mentaire du compose intermediaire et du produit final a dt# en tr#s bonne concordance avec ]es valeurs th#oriques. Les spectres dans l'infrarouge et l'ultraviolet, ainsi que les spectres de rdsonance magn# tique nucMaire sont en accord avec la structure.

Claims

REVENDICATION

Proc & i# de pr#paration de la 7-nitro-5-(1-cyclohexd nyl)-1-m#thyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzodiazdpine-(1,4) r#pondant ä la formute :

caract#risd en ce qu'on soumet la 7-nitro-5-(1-chloroc-# clohexyl) - 1 - mdthvl - 2 - oxo - 2,3 -dihvdro- 1 H-benzodiaz'e pine-(1,4) ä une ddshydrohalogdnation.

SOUS-REVENDICATIONS

1. Proc#U selon la revendication. caracterise en ce qu'on utilise comme agent de deshydrohalog#nation Je carbonate de lithium.
2. Proc#cid selon la revendication ou la sotis-reven dication 1, caractirise en ce qtt'on conduit la dd"hydro halogdnation dans le dimdthyl formamide.