JPS5982388A - １′−〔３−（１，２−ベンズイソオキサゾ−ル−３−イル）プロピル〕スピロ−〔ベンゾフラン−２−（３ｈ），３′−または４′−ピペリジンまたは３′−ピロリジン〕およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明者の知る限りでｔよ本発明の化合物は現在まで記
載されたこともなければ示唆されたこともない。

本発明の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩
は一般式 （ただし式中、ＸおよびＹは同一または異なりで水素、
ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、ヒ
ドロキシルおよびトリフルオロメチルであり、ｎ打１整
数１捷たｔよ２であり、ｍＶｉ、整数２またけ３であり
、モしてｍおよびｎの合計は３オたは４である）を有す
る。

特に好ましい本発明の化合物は式 （） （ただし式中、ＸおよびＹは同一または異なりて水素お
よびハロゲンである）を有する。

上記の定義において、そして以下本明細書中で使用され
る場合、「低級」という用語は１〜６個の炭素原子を含
む基ヲ扁味する。「アルキル」という用語は不飽和を含
まない直鎖状ｔたは分枝鎖状の炭化水素を表わす。「ア
ルコキシ」という用語はエーテル酸素からの遊離原子価
結合を有するエーテル酵素を介して結合しているアルキ
ル基を含む１価の置換基を表わす。「・・リジン」とい
う用語は弗素、塩素、臭素および沃素からなる族の一つ
を表わす。

本発明の化合物はつぎの方法で製造される。

特に記載しない限＃）置換基ＸおよびＹおよび整数ｍお
よびｎは上記に定義されたとおりである。

Ａ０式 の置換されたビはリジンまたはピロリジンが選ばれる。

化合物■は典型的には式 （ただし式中、ｌ１ａｔ１およびＨａｔ２は・・リジン
であり、ＴＩＩａ７１は弗素であるのが好ましい）のノ
・口置換ベンジル・・ライｌ”から最初にグリニヤ試薬
寸たけ有機全組たとえば有機リヂウム化合物を製造する
ことにより製造される。つぎに生成するグリニヤ試セト
または有機金８化合物を通常の技術および条件で使用し
て式 を有するケトンと反応させて式 を有するビはリシノールまたｔ」、ピロリジノールを生
成する。つぎに化合物６カを通常の方法で溶媒＊と、ｔ
はジメチルホルムアミド中伸塩基（たとえば水素化す）
　ＩＪウムなと）の存ＴＥ下に典型的にＶ：ｔ　７０〜
１００℃の範囲の温度で２〜６時間加熱することにより
環化（縮合）して式 を有する化合物が生成する。つぎに化合物■を水素およ
び触媒たとえばノミラジウム−炭素、ラネーニッケルな
どを使用して通常の接触的脱ベンジル化に付すと化合物
■が生成する。

化合物■においてＸおよびＹが水素である場合には、通
常の方法で−・リジン化剤たとえばＮ−ブロモザクシン
イミドおよび／またはＮ−クロロザクシンイミドを用い
て処理することにより化合物■をハロゲン化すると化合
物■（ただし式中、Ｘおよび／またはＹは臭素またｔｒ
ｉ塩素ま次はその両方である）が生成する。

８９式 には化合物ＩＸけ式 １ のヒドロキシブチロフェノン−〇−アセチルオキシムを
塩基（たとえば炭酸カリウムなど）の存在下に溶媒たと
えば２−ブタノール中で２５〜５０℃で１〜１０時間加
熱して環化（縮合）することにより製造される。

Ｃ・　本発明の化合物■は化合物■を通常の置換反応の
条件下で典型的には極性溶媒たとえばジメチルポルムア
ミド（ｊ）ＭＰ’）、塩基たとえば炭酸カリウムの存在
下に５０〜１００℃の温度で２〜５時間化合物ＩＸと反
応させることにより製造される。

Ｈａ、Ｌｘ、が塩素または臭素である場合には置換反応
を触媒するために触媒量の沃化カリウムを加えるととが
できる。

本発明の化合物は哺乳動物においてπ■圧を低下せしめ
る能力を有するために抗高面圧剤として有用である。そ
れらの化合物の活性ケよ自然的。

高血圧ラットにｊ・−りるスクリーニングによりＧＩＦ
明される。

試験薬剤は蒸留水中で製造され、そしてｙｙあｆＣフ１
Ｇｍｅの容嘉で紅口投力される。最低１５０ｍｍＨｇの
全身血圧を有する自然的高血圧ラツ）・を投与ルーあた
り４匹からなる群に分ける。各動物は対照として使用さ
れる。全身血圧の変化しよｍｍＨｇで表わされる。血圧
を記録するためにつぎの方法でラットをＩ！＋、’ｄ製
する。各動物を別々の三角のかごに入れ、つぎに３２±
０．０５℃で保持された環境の部屋にＩＦ５〈。管状の
膨張可能なカフ（ｃｕｆｆ）ｆ尾のつけ根の周囲につけ
、つぎに間接的な尾部の脈搏を調べるためのセン°リー
バルブを腹側表面にテープで取りつける。そのセンザー
パルブを空気脈博変換器に取り付け、増幅しそし”〔コ
ウルＦ　（＋Ｊｏｕｌｄ）ポリグラフに表示する。

カフを約３００　ｍｍＨｇに膨張させる。カフの圧力が
ゆっくりと低下した時点で全身血圧を測定し、ついでポ
リグラフのチャーｉ・紙に記録する。

血圧降下活性に対し、て初めて評価される化合物は５０
■／Ｋｆで３日間経口投与することにより評価される。

１日目に対照の血圧を測定したのちに、１日に１回３日
間それらの動物に試験薬剤を投与する。３日目に薬剤を
投与して２時間稜に再び血圧を測定する。

血圧の低下として表わされた数種の化合物の抗高血圧（
血圧降下）活性１１表■に示される。

表　　Ｉ ７−クロロ−２，６−ジヒト゛ロー１′−２（３Ｈ）、
４′−ピペリジン〕塩酸塩　　　　　５ｏ　　　　４２
有利には本発明の化合物は周知の薬剤であるα−ノチル
ｌ’−パに匹敵する。同様の試験において５０ｍｑ／に
９で５日間経口投与した場合α−メチルｌ、＝　　、Ｏ
は−４０ｍｍＨｇの血圧降下活性を示す。

血圧を下げるために治療を袈する生物に本発明の化合物
を１日あたり体１ＫＦあたυ１．０〜２５■／　Ｋｆの
有効な経口的、非経口的′または静脈内投与量で投与し
た場合に血圧降下作用が得られる。この範囲内の好まし
い有効投力餠ｅま１日あ之シ体Ｎ〜あたり約１〜１０■
である。特に好ましい有効μ、は１日あたり体Ｍりあた
り約５岬である。しかしながら特定の患者に対しては個
人的な必要に応じて特定の投与量範囲をＫ１．！節すべ
きである。さらに本明細書に記載されている投与量は単
に例としで示されているだけであり、本発明の実施範囲
をいかなる程度にも限定するものではない。

有効量の本発明の化合物は種々の方法のうちの一つによ
りたとえばカプセル剤または錠剤として経口的にか、滅
菌された溶液の形態で非経口的に患者に投与することか
でざる。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、安定
性、結晶化の便利さ、溶解度が大きいことなどのために
その薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で処方し且つ投
与することができる。

好ましい薬学的に許容しうる酸付加塩には無機酸たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、（ＤｉＣ酸、硝酸、燐酸、過塩累
酸などから誘導された塩ならびに有機酸たとえば酒石酸
、くえん酸、酢酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸
などから誘導され九塩が含まれる。

本発明の化合物はたとえば不活性希釈剤または食用担体
とともに経口投与することができる。

それらはゼラチンカプセルに封入することができ、また
圧縮して錠剤にすることもできる。治療上経口投与する
ためには、化合物を賦形剤と混合し、そして錠剤、トロ
ーチ、カプセル剤、エリキシール剤、懸濁物、シロップ
剤、ウェハー、チューインガムなどの形態で使用するこ
とができる。これらの製剤は最低４チの活性成分を含有
すべきであるが、特定の形態により変えることができ、
そして便利には薬量単位の４〜約７′ｘｉ、量チであり
うる。そのような組成物中に存在する化合物の量は適当
な薬に、が得られるような量である。本発明による好ま
しい組成物および製剤は経ロ的薬月一単位形態が本発明
の１′−［３−（１，２−ペンズイソオキザゾール−６
一イル）−−１’ロビル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（
３Ｈ）　、　３／または４′−ピペリジンまたは６′−
ピロリジン５．０〜３００りを含有するように製造され
る。

錠剤、火剤、カプセル剤、トローチなどはまたつぎの補
助剤すなわち結合剤たとえば微品性セルロース、トラガ
カントまたはゼラチン、賦形剤たとえば殿粉または乳糖
、崩壊剤たとえばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこ
し殿粉なと、潤滑剤たとえばメテアリン酸マグネシウム
またはステロテックス、滑沢剤たとえばコロイド状二酸
化珪素を含有することもできる。さらに甘味剤たとえば
蔗糖またはザッカリンまたは香味剤たとえば薄荷、サリ
チル酸メチルまたはオレンジ香味を加えることもできる
。薬量単位形態がカプセル剤である場合には上記の物質
に加えて液状担体たとえば脂肪油を含有することができ
る。他の薬量単位形態は薬ｍ４単位の物理、曲形状を変
更するような他の種々の物質たとえはコーティングを含
むことができる。従って錠剤または火剤は糖、クエラッ
クまたは他の腸溶剤皮で被覆することができる。クロッ
プ剤は本発明の化合物に加えて甘味剤としての蔗糖およ
びある種の防腐剤、染料および着色剤および香味剤を含
有することができる。これらの種々の組成物′ｆ製造す
る際に使用される物質は薬学的に純粋であり、そして使
用される量において無轡性であるべきである。

治療上非経口的に投与するために本発明の化合物を溶液
オたけ懸濁物中に混入することができる。これらの製剤
は少なくとも０，１％の本発明の１’−［３−（１，２
−ペンズイソオキザゾール−６−イル）フロビル〕スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、５’−または４′−ビ
はリジンまた打１．３′−ピロリジン〕を含有すべきで
あるが、０．１〜約５０重Ｍ％の間で変えることができ
る。そのような組成物中に存在する本発明の化合物の量
は適当な薬量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は非経口的薬量単位が本発明
の１’−［：　３−　（１，２−ばンズインオキザゾー
ルー３−イル）プロピル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（
３）Ｔ）、３’または４′−ビはリジンまたは６′−ピ
ロリジン〕５，０〜１００？９を含有するように製造さ
れる。

溶液または懸濁物はまたつぎの補助剤すなわち滅菌され
た希釈剤たとえば注射用水、食塩溶液、不揮発性油、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコ
ールまた！　他の合成溶媒、抗菌剤たとえばベンジル゛
アルコールまたはメチルパラベン、酸化防止剤たとえば
アスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム、キレート
剤たとえばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤たとえば酢
酸塩、くえん酸塩ま７２：は燐酸塩および浸透圧調節剤
たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有す
ることもできる。非経口的製剤はアンプル、使い捨ての
注射器またはガラスまたはプラスチック製の多回数投与
用バイアルびんに封入することができる。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。すべての温度は摂氏（℃）で示される。

実施例　１ ａ）１−−＜ンジルー４−（０−フルオロベンジル）−
４−ピはリシノール マグネシウム削片Ｃ２，７ｆ）および無水エーテル（２
５−）の混合物に沃素の結晶を、ついで０−フルオロベ
ンジルクロリド数ミリリットルを加える。わずかに加温
することにより反応が開始する。無水エーテル（７５ｍ
ｇ）中残りの０−フルオロベンジルクロリド（１４，５
Ｆ、０．１モル）全還流を保持するような速度で遺訓す
る。適加完了後（約４５分）、その反応混合物′ＩＣｌ
３分間還流下で攪拌する。エーテル（５０ｍｇ）を加え
、エーテル（７５ｍｇ）中Ｎ−ベンジルー４−ビはリド
ン（１ａ９３Ｆ、０．１モル）の溶液を急激に機械的に
攪拌しながら徐々に適加する。得られる懸濁物を室温で
１〜２時間攪拌し、ついで沖過する。

濾過ケークをエーテルで充分に洗浄し、つぎに塩化アン
モニウム溶液と抱拌することにより加水分解する。この
水性混合物をエーテルで袖出し、エーテル溶液を飽和塩
化ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
エーテルを除去すると油状物２６，７り（７９％）が得
られる。

この油状物をエーテル性塩化水素で処理すると１−ベン
ジル−４−（ｏ−フル、ｄ’　ｌｉベンジル）−４−ビ
はリシノール塩酸塩（ｍ、ｐ、２１０〜２１１℃）が生
成する。

元素分析（Ｃ１９Ｈ２２ＦＮｏ−ＨＣｔとして）Ｃ％　
　Ｈ％　　Ｎ％　　Ｆ％ 計算値：６７．９４　６．９２　４．１７　５．６６実
側値：　６７．９３　６．９４　４．０９　５．７４ｂ
）　　２．３−ジヒドロ−１′−ベンジル−スピロ〔ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）、４／−ピはリジン〕塩酸塩 無水ジメチルポルムアミド（Ｄ＋、ｏｒ）　（５０ｍｅ
）中５０チ水素化ナトリウム（９８チ）（１，４ｆ）の
窒素下で攪拌された懸濁物にＤＭＦ　（２５ｍｅ）およ
びベンゼン（１［］ｍｇ）中実ｉ例１　ａ（７）１−ヘ
１）＃−４−（ｏ−フルオロベンジル）−４−ビハリジ
ノールＣ６，９９，０，０２３モル）の溶液を加える。

最初に空冷コンデンサーを付してこの混合物を１１０〜
１２０℃で５時間加熱してベンゼンを蒸発せしめる。室
温まで冷却したのちその混合物を氷に注ぎ、水を加え、
そしてニーデルで抽出する。エーテル相を水、飽和塩化
ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥
する。

エーテルを除去すると油状物２．５Ｆ（４０％）が得ら
れ、それは固化してｍ、ｐ。６９〜７１℃の固体外を与
える。

メタノールから再結晶すると同じ融点を有する固体外が
得られる。水相を再び酢酸エチルで抽出するとさらに生
成物が得られる。エーテル中その遊離塩基（２，５Ｆ）
の溶液をエーテル性塩化水素で処理すると固体外２ｆが
得られる。インプロパツールから再結晶すふと２，３−
ジヒドロ−１′−ヘンシル−スピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、４’−ビはリジン〕塩酸塩１．５　？　（ｍ
、ｐ、２４６〜２４７℃）が得られる。

元素分析（Ｃ１９Ｆ４２１ＮＯ・Ｆｒｃｔとして〕Ｃ％
　　　　Ｈ％　　　　　■ 計算値：　７２．２４　７．０３　４．４４実測値：　
７１．９２　７．０６　４．３４ｃ）２．３−：）ヒド
ロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’−ピはリ
ジン〕 インプロパツール（２５０ｍ／り中での２，３−ジヒド
ロ−１’−イ：ｙジルースピロ〔ヘンシフラン−２（３
Ｈ）、４／−ビはリジン（５，３Ｆ、　０．０１９モル
、実施例１ｂ参照）の脱ベンジル化はパールの振盪装ｆ
ｉｔ、　（５０ｐ＋ｎ、６５〜７０℃）および１０％パ
ラジウム−炭素触媒（１２）を用いて水素添加すること
により行われる。理論量の水素を消費したのち（約５時
間）、その溶液を室温まで冷却し、触媒をν去し、そし
て溶媒を除去すると無色の油状物が得られ、それは固化
して固体外３．４Ｆ（９５％）を与える。その固体外を
ベンゼン−エーテルに溶解し、セライトに通して濾過し
、そして溶媒を除去すると固体外が得られ、それをニー
デルで摩砕すると２．３−ジヒドロスピロ〔ベンゾフラ
ン−２（３Ｈ）、４／−ビはリジン：Ｉ２．１ｆ（５８
％、ｍ、ｐ、５６〜５８．５℃）が得られる。

元素分析（ｃ１２Ｈ１５Ｎｏとして） Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ％ 計算値：　７（５，１４ａｏｏ　　７．４０実測値：　
７６．０５　　ａ０８　７．２７ｄ）３−（３−クロロ
プロピル）−６−フルオロ−１，２−ペンズインオキサ
グール 無水ジメチルホルムアミｌ゛２０−にＰ　−−クロロ−
４−フルオロ−２−ヒト凸キシブチロフェノンー〇−ア
セチルオキシム（６，５ｆ、　０．０２４モル）および
炭酸カリウム（４，１４ｆ、　０．０３モノｂ）を加え
る。周囲温度で５時間攪拌したのち、この混合物を水５
００−に注ぎ、５分間攪拌し、つぎにエーテル／酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水で２回洗浄し、ついで乾燥
する（飽和塩化ナトリウム溶液、無水硫酸マグネシラノ
・）。Ｆ　ｉＤしたのち溶媒を蒸発させると油状物が〒
ｑられ、それをクーゲルロールで蒸留すると油状物であ
る３−（３−１０ロプロビル）−６−フルオロ−１，２
−ペンズイソオキザゾール４．０ｆ（８０チ、ｂ、ｐ、
１３０℃／′Ｄ、　５　ｍｌ）が得られる。

元素分析（Ｃ１ｎＨ９ｃｔＦＮｏとして）Ｃチ　　■１
チ　　Ｎチ ！１訂値：　５６．２２　４．２５　６．５６タス外ｉ
１１．ｌＩ　イ１１イ　：　　５６．２１　　　　４．
２５　　　　６．５２θ）２，３−ジヒ１°ロー１’−
［：３−（６−フルオロ−１，２−ペンズイソオギザゾ
ールー６−イル〕プロピル〕スピロ〔ベンゾフラン−２
（３■す、４′−ビはリジン塩酸塩 無水ジメチルホルムアミド３０　ｍｅに２，３−ジヒド
ロ−スピロ〔ベンゾフラン−７、４／　−ヒＯリジン（
３，Ｏｆ、０．０１６モル、実施例１ｃ参照）、３−（
３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ペンズ
イソオキーリ°ゾールＣ４，２ｔ、０．０２モル、実施
例１ｄ参照）、炭酸カリウム（１ｏ、ｏ　ｙ、　０．０
７モル〕および沃化カリウム（０，１ｆ　）を加える。

９０℃で１時間竿攪拌したのち、この混合物を蒸発させ
ると油状物が得られ、水１ＱＯｍｅとともに５分間攪拌
し、ついでエーテルで抽出する。

このエーテル溶液を水で２回洗浄し、つぎに乾燥する（
飽和塩化す１．　ＩＪウム、無水硫酸マグネシウム）。

濾過したのちこのエーテル溶液をエーテル性塩化水素で
ｐ■Ｔ１まで酸性にし、生成する沈殿を集取し、そして
真空下６０℃で３時間乾燥するとｍ−ｐ−１ｏ　ｏｒの
物γｒ５．ａｙが得られる。

この物質を酢酸エチル／メタノール／エーテル（１０：
１：５）から２回再結晶すると２，３−ジヒドロ−１’
−［：３−（６−フルオロ−１，２−ベンスインオキサ
ゾール−３−イル）−プロピル〕スピロ〔ベンゾフラン
−２（３Ｈ）、４’−ビハリジン〕塩酸塩２．５ｆ［５
０％、ｍ、ｐ。２４５℃（分解）〕が得られる。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２０２・■ｉｅｔとして〕
Ｃ％　　８％　　Ｎチ 計算値：　６５．５８　６．００　６．９５実測値：　
６５．２１　５．９１　６．８５実施例　２ ａ）　　５−ブロモ−２，′５−ジヒドロースピロ〔ベ
ンゾフラン−２（３）１）　、　４’−ピはリジン〕塩
酸塩メタノール７００−に２，３−ジヒドロ−スピロ〔
ベンゾフラン−２（３Ｈ）　、　４’−ピはリジン〕塩
酸塩（実施例１ｃ　）４０．０Ｏｆ（０，１７７モル）
を加え、生成する溶液を水中で５℃に冷却する。それに
攪拌しなからＮ−プロモザクゾンイミＦ　（ＮＢＳ）ｓ
ｏ、ｏｒ（０，１６９モル、０，９５当量〕を一度に加
える。この溶液を周囲温度まで加温するとその間に反応
は完結する。溶媒を蒸発させると固体分が得られる。こ
の固体分をジクロロメタンおよび飽和炭酸水系ナトリウ
ム溶液に分配する。

ジクロロメタンを分離し、飽和された塩で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして漣過する。そのジクロロ
メタン溶液に過剰のエーテル性塩化水素を加えることに
より塩酸塩が生成する。この溶液から生成物が沈殿する
。それを沖過し、さらにジクロロメタンで洗浄し、つぎ
に真空下１１０℃で乾燥すると５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｔｌ）、４’−
ピペリジン〕塩酸塩３４．４Ｆ（６４％、ｍ、ｐ。２３
１〜２３２℃）が得られる。

元素分析（Ｃ１，２Ｈ１４ＢｒＮＯ・ＨＣｔとして）０
％　　　８％　　Ｎ％ 計算値＝４７．３　　４．９　　４．６実測値：　４６
．８８　４．８６　４．５４ｂ）５−ブロモ−２，５−
ジヒドロ−１’−［３−（６−フルオロ−１，２−ペン
ズイソオキザゾールー３−イル）フロビル〕スピロ〔ベ
ンゾフラン−２（３）］）、］４／−ピペリジン〕塩酸 塩水ジメチルホルムアルデヒＦ　５０　ｍｌに実施例２
ａの５−ブロモー２．３−ジヒドロ−スピロ〔ばンゾフ
ラン−２（３Ｈ）、４’−ピはリジン〕５、Ｑｆ（１８
，７ミリモル）、実施例１ｄの３−（３−クロロプロピ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール
６．２４７（ｔ２５１ｊｌ、Ｌ・ルエン中８０％の溶液
〕、粉砕した無水炭酸カリウム１５、（１（６当：ｉ）
および（触媒としての）沃化カリウム０，１ｖを加える
。この反応混合物を９０℃で１μ時間攪拌し、ついで濾
過する。残留した塩を水に溶解し、ｐ液を真空下で蒸発
させると残留物が得られる。残留物を水性の塩溶液およ
び酢酸エチルに分配する。酢酸エチルを分離し、飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして蒸発させると油状物９．　Ｏｆが得られ
る。この油状物を無死エーテル３００ｍ／４Ｃ溶解し、
濾過し、そしてニーデル性塩化水素で酸性にする。沈殿
を濾過し、乾過し、そして酢酸エチル／メタノール（１
０：１）カら２回再結晶すると５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロ−１’−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソオキサゾール−３−イル）プロピル〕スピロ〔ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）、４’−ビはリジン〕塩酸塩２．
２２１（２５％、ｍ、ｐ。２４７〜２５０℃〔分解〕〕
が得られる＠ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２，２ＢｒＦＮ２０２　・ＨＣｔと
して）■１算値：　５４．８　　４．８　　５．８実測
値：　５４．７８　４．６６　５．８７実施例　６ ａ）　　５．７−ジクロロ−２，３−ジヒ、１・゛ロー
スピロ〔インシフラン−２（３Ｈ）、４’−ビはリジン
〕塩酸塩 メタノール５００ｍ１に実施例１Ｃの２．３−　：）ヒ
ドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｎ　）、４ｒ−ピ
ペリジン〕塩酸塩２０．０ｆ（８８，７ミリモル）およ
びＮ−クロロザクシンイミド１１．ｓｒ（１楢月：）を
加える。この反応混合物を１時間還流し、室温まで冷却
そしてさらにＮ−クロロザクシンイミド１１．８Ｆ（１
当量）を加える。その反応混合物をさらに１時間還流し
、つぎにそれを蒸発さゼると油状物がイυられる。この
油状物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分
配−する。

酢酸エチル全分離し、飽和塩化す）　ＩＪウムで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥しζ濾過し、そして蒸発さ
せると固体分３７．１９が得られる。固体分をメタノー
ル／酢酸エチル（１：１）に溶解し、過剰のエーテル性
塩化水素を加えると塩酸基が生成する。生成する溶液を
蒸発させると固体分が得られ、それを酢酸エチル／メタ
ノール（１０：１）から２回再結晶すると５，７−ジク
ロロ−２，３−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（
３Ｈ）、４′−ビはリジン〕塩酸ｇｌ　７．７２　ｖ　
［：　３０　％、ｍ、ｐ、２７５〜２７８℃（軟化〕〕
が得られる。

元素分析（ｃ１２ｎ１５ｃｚ２Ｎｏ・ＨＣｔとして）０
％　　Ｈ手　　Ｎ％ 計算値：４８．９　　４．８　　４．８実測値：　４ａ
５４　４．６３　４．６ｂ）５．７−ジクロロ−２，３
−ジヒドロ−１’−（３−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソオキサソール−３−イル）フロビル〕スピロ〔
ヘンソ゛フラン−２（５Ｈ）、４’−ビ′ズリジン〕マ
しｌイン酸塩 無水ジメチルホルムアミド５５−に実施例３８の５．７
−　’）クロロ−２，３−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）、４’−ビズリジン）５．５０ｆ（２
１，３ミリモル）、実施例１ｄの３−（６−クロロプロ
ピル）−６−フルオロ−１，２−ペンズイソオキザゾー
ル７．１１ｆ（１，２５肖量）、粉砕した無水炭酸カリ
ウム１７．６１’（６当只）および９１１　＃！４であ
る沃化カリウム５０■を加える。この混合物を窒素下９
０℃で２時間指押し、つぎに濾過し、そして真空下で蒸
発させると油状物がイ■られる。この油状物を酢酸エチ
ルおよび１０チ炭酸ナトリウムに分配し、酢酸エチル層
を分離し、飽和された塩で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させると油状物
が得られる。このアミンを過剰のニーデルに溶解し、そ
して過剰の飽ｆ１１されたエーテル性マレイン醒を加５
ることによりそのマレイン酸塩が生成する。沈殿を濾過
し、そしてインプロパツールから再結晶すると５，７−
ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１’−［３−（６−フル
オロ−１，２−にンズイソオキサゾールー３−イル）プ
ロピル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’−ピ
ペリジンコマレイン酸ｔＸＨ１，８Ｏｆ（１５％、ｍ、
ｐ。

２００〜２０１℃）が得られる。

元素分析（ｃ２２ｒ（２１ｃｚ２Ｆｉｖ２ｏ２・ｃ、、
ｎ４ｏ４として）０％　　　　　　丁１％　　　　　１
１％劃算側：　５６．６５　４．５１　５．０８実測値
：　５６．５６　４．６２　５．１７実施例　４ ａ）　　１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−フルオ
ロにンジル）−４−ビＡリシノール塩酸塩 無水エーテル７５ｍｅ中マクネシウム削片Ｉ　Ｂ、６１
（０，７７モル）の窒素下で指押された懸濁物に沃素の
結晶を、ついで５−クロロ−２−フルオロベンジルプロ
ミド数ミリリットルを加える。加熱することにより反応
を開始せしめ、つぎにエーテル３００耐に溶解したベン
ジルプロミド１３Ｂ、８ｆｃ０．６２モル）を還流を保
持しながら滴加する。

添加が完了した時点でその反応物ｔｉｔ拌し、０．５時
間還流し、さらにエーテル１５００−を追加し７、そし
て急激に攪拌しながらエーテル１０１００Ｏ！中Ｎ−ベ
ンジルビぼりトン１０２１（０，５４モル）を滴加する
。生成する懸濁物を室温で一夜（約１６時間服拌し、濾
過し、そしてエーテルで充分に洗浄する。氷−塩化アン
モニウム溶液（水３を中地化アンモニウム５５０ｇ）中
で攪拌することによジｒ過ケークを加水分解する。この
水性溶液をエーテル（２５０ｍ／）で４回抽出し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥する。過剰の溶媒を蒸発させ
、そして残留物を０．１５ｍ且つ２１０℃で蒸留すると
油状物２ａ３Ｆ（収率１５．５％）が得られる。

この油状物１ｖをエーテルに溶解し、エーテル性塩化水
素の溶液を加えることにより塩酸塩を製造する。沈Ｆｊ
Ｊ、’（ｒ年取し、エタノール／エーテル（１：１）か
ら３回再結晶すると１−ベンジル−４−（５−１０ロー
２−フルメロベンジルクー４−ピはリシノール塩酸％４
　（ｍ、ｐ、２１７〜２１９℃）が得られる。

元素分析（Ｃ１９ＩＴ２１　Ｃ／＝Ｆ’Ｎ０−ＨＣｌと
して）計算値：　６１．６３　５．９９　３．７８　１
９．１５実測値：　６１．９２　６０１　３．８３　１
９．０３ｂ）１′−ベンジル−５−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’−ビ
はリジン〕塩酸塩 ベンゼン２５〇−中水素化すトリウム４．４　ｆ　（０
，０９モル、５０％油分散物）の窒素下室温で攪拌され
ている懸濁物にベンセフ１５０ｍｇ中実施例４ａの１−
ベンジル−４−（５−クロロ−２−フルオロベンジルコ
−４−ピ、？　ＩＪシノール２１．５　ｆ（ｏ、ｏ６ｓ
モル〕の溶液を滴加する。この反応液全還流せしめ、つ
ぎにジメチルホルムアミＦ１２５ｍｇを加える。その反
応液を４時間′還流し、室温まで冷却し、そして水１０
０ｍｇを滴加する。

その反応物を氷水１ｔに注ぎ、飽和の塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒
を減圧下で蒸発させ、そして得られる油状物を沸騰して
いるヘキサンで抽出する。ヘキサンを除去すると油状物
１６．５ｆ（８１％）が得られ、それは放置すると固化
する。この油状物１ｖをエーテルに溶解し、そしてエー
テル性塩化水素の溶液を加えることにより塩酸塩を製造
する。沈殿を集取し、そして酢酸エチル／メタノール（
１０：１）から再結晶すると１′−はフジルー５−クロ
ロ−２，１−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３
Ｈ）、４ｚ−ビＲリジン〕塩酸塩（ｔｎ、ｐ、２５５〜
２５８℃）が得られる。

元素分析（Ｃ１９Ｈ２（ＩＣ１ＮＯ−Ｈ，Ｃｔとして〕
Ｃチ　　Ｕ　チ　Ｎ　％　Ｃｔ％ ｔｎ値：　６５．１５　６．０４　４．００　２０．２
４実測値：６５．２１　６．１１　　３．９Ｂ　　２０
．０６ｃ）　　５−クロロ−２，３−ジヒドロ−スピロ
〔ベンゾフラン−２（３Ｉ（）、４’−ビはリジン〕塩
酸塩 実施例４ｂの１′−ベンジル−５−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３）す、４′−ビ
ベ゛リジン〕１６．（Ｊｆｉ／ＣＯ，Ｃ３６５モル）、
エチルクロロホルメート６．９１（０，０９モル）およ
びベンゼン５００−の溶液を２４時間攪拌し且つ還流す
る。

この反応物を室温まで冷却し、水、６Ｎ塩酸溶液、飽和
の炭酸水素ｎ液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させると油
状物約１７Ｆが得られる。この油状物を５０％水酸化カ
リウム溶液１５０ｍ１！およびエタノール３００謂ｅ中
で１８時間還流し、ついで室温まで冷却し、そして減圧
下でエタノールを除去する。残留する水性懸濁物をエー
テルで抽出する。エーテル抽出液を３１り墳酸で洗浄す
る。この酸性洗液を６Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし
、つぎにエーテルで抽出し、そしてエーテル抽出液を硫
酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去すると固体分ａ
９ｆ（６１，５係）がイクられる。上記のビはリジン０
．５７をエーテルに溶解し、そしてエーテル性基化水系
溶液を加えることにより塩酸塩を製造する。

沈殿全年取し、エタノールから２回、そしてエタノール
／エーテル（１：１）から１回再結晶する。！＝５−１
０ロー２．３−　シヒＦロースピロ〔ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、４’−ビはリジン〕塩酸塩（ｍ、ｐ、２１７
〜２１８℃）が得られる。

元素分析（Ｃ１２Ｈ１４ＣｔＮＯ・ＨＣｌとして）計算
値：　５５．４０　５．８１　　５．５８　２７．２６
実測値：５５．５５　５．８４　５．４０　２７．１１
ｄ）　　５−クロロ−２，５−ジヒドロ−１’−Ｃ３−
（６−フルオロ−１，２−ベンズ・ｆソオキサゾール−
３−・イル）フロビル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（３
Ｈ）、４’−ビはリジン〕塩酸塩 実施例４Ｃの５−クロロ−２，３−：）ヒドロ−スピロ
〔ベンゾフラン−２’（３Ｈ）　、　４’　−ヒハリシ
ｙ　）　Ａ９Ｆ　（１７，４％ル）、実施例１　ａＣ３
−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２〜ベ
ンズインオキサゾール５．８２ｆ（１，２５尚量、トル
エン中８０％）、粉砕した炭酸カリウム１４．４Ｆ（６
当量）および沃化カリウム５０１１’Ｖを無水ジブチル
ホルムアミド４〇−中で混合する。この反応液を窒素下
で攪拌しながら９０Ｃで２時間加熱し、ついで濾過して
炭酸塩を除去する。ｒ液を蒸発させると油状物が得られ
、それを（反応液から少残留した炭酸塩の水性溶液およ
び酢酸エチルに分配する。酢酸エチルを分離し、飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして蒸発させると油状物が得られる。この油
状物をメタノール／エーテル（１：１）に溶解し、過剰
のエーテル性塩化水素を加えることにより塩酸塩を製造
する。溶媒を蒸発させ、モして残留物を酢酸エチル／メ
タノール（１０：１）から２回再結晶すると乾燥したの
ちに５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１’−［３−（６
−フルオロ−１，２−ペンズイソオギサゾールー３−イ
ル〕フロビル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｅ（）、
４’−ビはリジン〕塩酸埠５．６９１（４８％、ｍ、ｐ
、２５４〜２５６℃）が得られる。

元素分析（ｃ２２■１２２ｃｚＦＮ２ｏ２・Ｈｃｔとし
て）Ｃ％Ｈチ　　Ｎ　チ 計算値：６０．４　　５．３　　６．４実測値：　６０
．６５　５．３１　６．４０実施例　５ ａ）　　５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
スピロ〔ベンゾフラン−２（３丁Ｔ）、４’−ピはリジ
ン〕塩酸塩 実施例２ｅの５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−スピロ〔
ベンゾフラン−２（３Ｒ）、４’　−ヒベリジン〕塩酸
塩１５ｖｆ（４３，３ミリモル）およびトＩ−りロロザ
クシンイミド６，３７ｒ（１，１当量）をメタノール６
０　ｍｅ中で混合する。得られた溶液を１時間還流し、
つぎに蒸発させるとガム状物が得られる。このガム状物
を飽和炭酸水素す）　ＩＪウムで希釈し、そして酢酸エ
チルに溶解する。

酢酸エチルを分離し、水、飽和の水性塩溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥１２、ｐ過１２２、そ１〜て
蒸発させると固体外１４．５Ｆが得られる。

この固体外をメタノール／エーテル（１：１０）Ｋ溶解
し、それにエーテル性塩化水素を加えることによりその
塩Ｒ塩を製造する。生成する混合物を蒸発させると固体
外が得られ、それを酢酸エチル／メタノール（１０：１
）から再結晶すると５−ブロモ−７−クロロ−２，３−
ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｔ４　）、４
ｒ−ビはリジン〕塩酸塩２．Ｏｆ　（ｍ、ｐ、２６０℃
）が得られる。

ｂ）　　５−ブロモ−７−クロロ−２，６−ジヒＩ−’
ロー１’−ｒ：３−（６−フルオロ−１，２−ペンズイ
ソオキザゾールー３−イル）プロピル〕スピロ〔ベンゾ
フラン−２（５Ｆ王）、４′−ビはリジン〕塩酸塩 実施例５ｂの５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−スピロ〔ヘンシフラン−２（３Ｈ）、４’−ビはリ
ジン）１６．５ｒ（５４，５ミリモル〕、実施例１ｄの
３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−
ペンズイソオキザゾール１８．２ＯＳ’。

粉砕した無水炭酸カリウム４５．２ｆ（６当量）および
触媒としての沃化カリウム０．７５　Ｆを無水ジメチル
ホルムアミｔ”　１７０ｍｌ中で混合する。この混合物
を９０℃で１時間半攪拌すると反応が完結する。この反
応混合物を濾過する。ｐ液を真空下で濃縮すると油状物
が得られる。炭酸塩を水に溶解し、そＩ−で濾過残留物
に加える。この混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チルを分離し、飽和の水性塩溶液で洗浄し、硅酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると残留物
が得られる。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして
エーテル性塩化水素を加えることによシその塩酸塩を生
成する。溶媒を蒸発させ、固体分を酢酸エチル／メタノ
ール（１０：１）から６回再結晶し、つぎに真空下１１
０℃で乾燥すると５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−，１’−［３−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソオキ丈ゾールー３−イル）プロピル〕スピロ〔ベ
ンゾフラン−２（！ＩＨ）、４／−ビはリジン〕塩酸塩
１０．４Ｆ（３７％、ｍ、ｐ。２６２〜２５４℃）が得
られる。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２１ＢｒＣ１ｙＮ２０２・ＨＣｔと
して）側η：値：５１．２　　４．３　　５．４実測値
：　５１．３４　４．２４　５．４３実施例　６ ａ）　　７−クロロ−２，３−ジヒドロ−スピロしベン
ゾフラン−２Ｃ５Ｈ）、４’−ピペリジン〕塩酸塩 実施例５ｂの５−ブロモ−７−クロロ−２，６−シヒド
ロースビロ〔ベンゾフラン−２（３■＋）、４′−ピペ
リジン〕２．７４ｆ’（８，０８ミリモル）を無水−ｊ
−）　５　ヒＦ　ｏ　７ラン（’１．’ＦｉＦ）　１０
０ｍｅに加え、生成する溶液を窒素下で攪拌しながら一
６０℃に冷却する。温度を一６０℃に保持しながらこの
冷却溶液にヘキサン中２．４　Ｍ　ｎ−ブヂルリチウム
１１．１１　　　　　。

ｍｅ　（！１．３当景）を加える。５分部にその反応混
合物に水５ゴを加えて反応を止め、そして真空下で蒸発
させる。得られる残留物を水およびエーテルに分配し、
エーテルを分熱し、飽和の水性塩溶液で洗浄し、そして
硫酸マグネシウム上で乾燥する。硫酸マグネシウムＦ濾
過し、そしてエーテルを蒸発させると油状物２．Ｏｆが
残留する。この油状物をエーテル２００−に溶解し、そ
してエーテル性塩化水素でｐＨを１に調節する。

生成する沈殿を分離し、そしてインプロノミノール／酢
酸エチル（１：１）から再結晶すると７−クロロ−２，
５−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｔ（）、
４’−ピペリジン〕塩酸塩１．２ｆ（６１％、２４０℃
で軟化）が得られる。

ｂ）　　７−クロロ−２，３−ジヒト゛ロー１’−４３
−（６−フルオロ−１，２−ベンズ・ｆンオキザソール
ー６−イル）フロビル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｈ）、４′−ビはリジン〕塩酸塩 粉砕した無水炭酸カリウム１２．１（６尚且）、実施例
６ａの７−クロロ−１，２−ジヒ１−゛ロースピロ〔ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）、４’−ピペリジン〕塩酸項五
８６Ｆ（１４，８ミリモル）、実施例１ｄの３−（５−
クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ペンスイン
オギザゾール４．９６Ｆ（１，２５当月１トルエン中８
０％）および触媒である沃化カリウム０．７５ｆ’ｉ無
水ジメチルホルムアミド２００ｍ１中で混合する。この
混合物を攪拌しながら９０℃で２時間加熱する。つぎに
それを冷却し、瀘過し、そして真空下８０℃でジメヂル
ホルムアミドを除去する。残留した油状物をエーテルに
溶解し、１０％炭酸す）　ＩＪウム、水、飽和の塩で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、沖過し、そして過
剰のニーデル性均化水素でそのエーテル溶液をｐＨ１に
６．＋、ｌ！１節する。生成する沈殿を沖過し、酢酸エ
チル／メタノール（１０：１）から再結晶すると７−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１′−Ｉ：３−（６−フルオ
ロ−１，２−ペンスインオキサゾール−３−イル）プロ
ピル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｂ、ｌ、４’−ビ
はリジン〕塩酸塩３．１Ｏｆ（４８％、ｍ、ｐ、２２８
〜２２９℃）が得られる。

元素分析（ｃ２２ｒ＋２２ｃｚＦｔｒ２ｏ２・ＨＣｌと
して）Ｃ％　　Ｈ％−Ｎ　　％ 計算値：　６０．４２　　５．３０　６．４２実測値：
　５９．９８　５．１７　６．５２実施例　７ ａ）ｎｒｓ−３−（２−フルオロフェニルメチル）−１
−フェニルメチルビ啄リジン−６−オール エーテル中の２−フルオロベンジルクロリド５０．３８
ｆ（１２５−の溶液）を窒素下でエーテル１０ｍｅ中の
マグネシウム削片９．３１　ｆ（１，１当Ｊｉ：　）　
Ｋ滴加する。添加完了後この反応混合物を１０分間加熱
還流し、つぎに室温まで冷却する。その混合物に１−−
？フジルー３−ピペリドン５２．６８ｆ（０，２７９モ
ル、０．８０当量）を滴加する。滴加後生成する二相溶
液を１時間攪拌し、そして過剰の飽和塩化アンモニウム
で反応を止める。この二相溶液をセライトに通して濾過
し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを飽和の
水性塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、そして蒸発させると油状物であるＲ、Ｓ　−３−
（２−フルオロフェニルメチル）−１−フェニルメチル
ヒＳ　ＩＪ　’）ノー３−オール８ａ８Ｆが得られる。

ｂ　）　　２１３−ジヒドロ−１′−（フェニルメチル
）−スピロ〔ベンゾフラン−２（３丁＋　）、５ｒ−ピ
ペリジン〕塩酸塩 無水ジメチルホルムアミ””　５００　ｍｅおよび水素
化ナトリウム２４．４Ｆ（２当量）に無水ジメチルホル
ムアミド２００ｍ／中の実施例７　ａ、　（７）　Ｒ，
、Ｓ　−３−（２−フルオロフェニルメチル）−１−フ
ェニルメチルピペリジン−３−オール７６．１　Ｆ（、
０，２５５モル）を加える。この反応混合物を１１０〜
１２０℃で２時間加熱する。エタノール１００ｍｇを添
加することにより過剰の水素化ナトリウムを中和し、そ
して生成する溶液を蒸発させると油状物が得られる。こ
の油状物をエーテル／水（１０：１）で抽出し、濾過し
、そしてエーテルを分離する。エーテルを水、飽ｆ＋１
の水性塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして蒸発させると油状物６２．１ｆが得られ
る。この油状物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）により精製すると油状物５０．Ｂｆが得られる。油
状物をエーテルに溶解し、そしてエーテル性塩化水素で
ｐＨ１に調節する。生成する沈殿を集取し、そしてメタ
ノール／酢酸エチル（１：５）から再結晶すると２，３
−ジヒＦロー１−（フェニルメチル）−スピロ〔ベンゾ
フラン−２（３）［）、３’−ビはリジン〕塩酸塩２０
　ｆ　（ｍ、ｐ。

２０６〜２０９℃）が得られる。

元素分析（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ・■（Ｃｔとして）計算値
ニア２．２　　７．０　　４．４実側値：　７１．３４
　６．５２　４．３０）　　２．３−ジヒドロ−スピロ
〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、３’−ビはリジン〕塩酸
塩イソプロピルアルコール２５０＋＋＋／中の実施例７
ｂノ２．３−シヒＦロー１／−（フェニルメチル）スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、３’−ピペリジン〕塩
酸塩５．Ｏｆ　（１５，８ミリモル）に１０チノξラジ
ウム−炭素触媒１．Ｏｆを加える。生成する混合物を５
０℃、５１ｐｅｉで３時間水垢添加する。この混合物を
い過し、そしてＰ液を濃縮すると残留物４．３９Ｆが得
られる。残留物をエーテルで洗浄し、そして酢酸エチル
／ジクロロメタン（１：１）から再結晶すると２，５−
ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、５’−
ビはリジン〕塩酸塩１、７２　ｆ　（４８％、ｍ−ｐ−
２１２’Ｃ）が得られる。

元素分析（ＣＩ　２８１５ＮＯ・）ｌｃｔとして）計算
値：６３．９　　７．１　　６．２実側値：６五１６　
７．１８　６．１５ｄ）　　ＣＲ，Ｂ）　−２，３−ジ
ヒドロ−１’−［３−（６−フルオロ−１，２−ペンズ
イソオキザソーＡ−−５−イル〕フロビル〕スピロ（ベ
ンゾフラン−２Ｃ５Ｈ）、５’−ビはリジン〕塩酸塩実
施例１０の２，６−シヒドロースピロ〔ばンゾフラン−
２（３ｒ−＋　）、３′−ビはリジン〕塙酸塩５．００
２（２２，２ミリモル）、実施例１ｄの３−（３−クロ
ロプロビル）−６−フルオロ−１，２−ペンズイソオキ
ザゾール７．４１１ｉ’（１，２５１ｆｆＪ、粉砕した
無水υＪ酸カリウム１８．４Ｆ（６ｍｆｌ’）および触
媒１３：　（０，５り）の沃化カリウＪ−を無水ジメチ
ルホルムアミド５〇−中で混合する。この混合物を窒素
下９０℃で３時間生揚１拌し、つぎに冷却し、そして濾
過する。ジメチルホルムアミドを真空下で蒸発させると
油状物が得られ、それを１０−炭酸カリウムおよびエー
テルで分配する。エーテルを分離し、水、飽和の水性塩
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
そしてエーテル中アルミニウム４０９のカラムに通す。

生成物を含有する分画を合し、そしてエーテル性塩化水
素でｐＨ１に調節する。生成する沈殿を集取し、そして
ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）から再結晶する
と（Ｒ，Ｓ）　−２，５−ジヒドロ−１’−［：５−（
６−フルオロ−１，２−ペンズインオキザゾール−３−
−１ル）プロピル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
、５ｔ−ピペリジン〕塩酸塩５．３６Ｆ（３８チ、ｍ、
ｐ。２５７〜２５９℃）が得られる。

元素分析（Ｃ２２）Ｉ２３ＦＮ７（１２・ＨＣ／として
）Ｃ％　　Ｈチ　　Ｎ　％ １１・看値：　６５．５８　６．００　６．９５実側値
：　６５．５０　５．ｊ３９　６．９９実施例　８ ａ）　　５−クロロ−２，６−シヒドロースピロ〔ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）、５’−ビはリジン〕塩酸塩 ｌｉ例７ｃの２，３−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン
−２ｉＨ）、３’−ピペリジン〕塩酸塩５０．０ｆ（２
２，２ミリモル〕お上びＮ−クロロサクシンイミＦ２．
９６Ｆ（１当量）をメタノール１〇−中で混合する。得
られる混合物を攪拌し且つ加熱還流する。約０．５時間
後溶媒を真空下で濃縮すると残留物が得られ、それをエ
ーテル／１０％炭酸ナトリウムに分配する。エーテルを
飽和の水性塩溶液で洗浄（−１硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、そして過剰のエーテル性塩化水素でｐＨ
１に調節する。生成する沈殿を集取し、ジクロロメタン
／酢酸エチル（１：１）で洗浄［７、つぎにメタノール
／酢酸エチル（１：５）からυ結晶すると５−クロロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
、３’−ビはリジン〕塩酸塩Ａ２５Ｆ（５６Ｌｆｏ、＋
ｎ、ｐ、２３５〜２３７℃）が得られる。

元素分析（Ｃｌ２Ｈｉ　４ＣＬＮＯ・ＨＣｔとして）Ｃ
％　　Ｈ％　１１　　係 計算値：５５．４　　５．８　５．４ 実測値：　５５．２５　５．９　５．４３ｂ）　　５−
クロロ−２，３−ジヒト゛ロー１’−［３−（６−フル
オロ−１，１２−はンズイソオキザゾールー３−イル）
フロビル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、３’−
ピペリジンコマレイン酸塩 実施例８ａの５−クロロ−２，３−ジヒドロ−スピロ〔
ベンゾフラン−２（３ｏ）、３′−ピペリジン〕塩酸塩
五１８Ｆ（１２，２ミリモル）、トルエン中実施例１ｄ
の６−（５−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２
−ペンズイソオキザゾールの８０チ溶液４，０ＥＩ（１
，２５当貝）、粉砕した無水炭酸カリウム１ａ、１ｖｃ
６当量〕および触媒である沃化カリウＡ　ｏ、　１　Ｆ
を無水ジメチルホルムアミド４０ｍｅ中で混合する。こ
の混合物を窒素下にＹｏｕで２時間攪拌し、つぎにＦ遇
する。真空下でン、ｖ発させる仁とによりジメチルホル
ムアミドを除去する。残留した油状物をエーテルおよび
１０チ炭酸ナトリウム溶液に分配する。ニーデルを分離
し、飽和の塩溶液で洗浄し、ｉｆ酪酸マグネシウム上乾
燥し、濾過し、そＬ−でエーテル性マレイン酸でｐＨ１
に調節する。生成する沈殿を集取し、そしてイソプロピ
ルアルコールからＭ　Ｍ　晶すると５−クロロ−２，５
−ジヒドロ、ｒｌ’−［：３−（６−フルオロ−１，２
−ペンズイソオキザゾールー５−イル）フロビル〕スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、３’−ピペリジンコマ
レイン酸塩１．８９ｆ（５５％、ｍ、ｐ、１７２−１７
３℃）が得られる。

元素分析（ｃ、＞２Ｈ２２ｃｚＦＮ７ｏ２・Ｃ４Ｈ４０
４として）Ｃ％　　　Ｈ％　　　ＩＪ　　％ 実測値：　６０．４５　５．１７　５．５８実施例　９ ａ）　　（ＲＩＢ）　−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ
−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｔ（）、３／−ビ１は
リジン〕塩酸塩 メタノール１０ｍｇに２．３−ジヒドロ−スピロしベン
ゾフラン−２（３Ｈ）、３／−ビはリジン〕塩６１塩０
．５　ｆ　（２，６５ミリモル）を加え、そして生成す
る溶液を氷冷する。これにＮ−プロモザクシンイミｌ−
”０．４１（１当玉））を加える。５分後にその反応混
合物を真空下で蒸発させ、そ（７てジクロロメタン／炭
酸水素ナトリウム溶液（１：１）に分配する。ジクロロ
メタンを水、飽和の水性塩溶液で洗浄し、硫酸マグネ７
ウム上で乾燥し、そしてエーテル性塩化水素をそれに加
える。生成する酸性溶液を酢酸エチルで若水し、そして
濃縮すると結晶化して（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−２，６
−シヒドロースピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｔ１）、３
’−ビズリジン〕塩酸塩０．５２ｆ　Ｃ−６４％、　ｍ
、ｐ。２０３〜２０５℃（分解）〕が得られる。

元素分析（ＣＨ７ＨＨ４ＢｒＮＯ−ＨＣｌとして）計算
値：４７．３２　４．９　　４．６実測値：　４６．８
０　４．７９　４．５３ｂ）　　ｓ−ブロモ−７−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３
Ｆ■）、３′−ビはリジン〕塩酸塩 実施例９ａの５−ブロモ−２，３−ジヒト゛ロースピロ
〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、３’　−ヒ：　リシン〕
塩酸塩９．４７　Ｆ　（５１，０８８ミリモル）および
ト１−クロロザククンイミＦ４．５７ｆ（１，１０当貝
）をメタノール１５〇−中で混合、する。生成する溶液
を１．５時間還流し、つぎにその溶液を蒸発させると残
留物が得られる。残留物をエーテル／１０チ炭酸ナトリ
ウム（１：１）に分配すると遊離のアミンが生成する。

エーテルを・分ｇｉｎ、１ｏ％炭酸ナトリウム１００ｍ
ｇで２回洗浄し、水で、つぎに飽和の水性塩溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過する。エ
ーテル溶液をエーテル性塩化水素でｐＨ１に調節し、生
成する沈殿を集取し、そして酢酸エチル／メタノール（
５：１）から再結晶すると５−ブロモ−７−クロロ−２
，３−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾフラン−２（３）］　
）、］３’−ピペリジン〕塩酸墳４．６５ｆ４４％、ｍ
、ｐ、２１０−２１３℃〕がイ（１られる。

ｃ）　　７−クロロ−２，３−ジヒドロ−スピロ〔ベン
ゾフラン−２（５Ｈ）、５’−ビはリジン〕塩酸塩 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　２５０　ｍｅに実施
例７ｂの５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、３’−ビズリジン
〕塩酸塩４．６５７（１３，７１４ミリモル）を加える
。

生成する混合物を窒素下で一６０℃〜−７０℃に冷却し
、そしてこれにその温度を一６０℃に保持するような速
度でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２０　ｍｅｃ　２
．４Ｍ、３．５Ａ　ｆｌ−）　１１１７：拌Ｌ　７Ｔｈ
　カら加よる。３０分後にこの反応混合物に水を加え、
そしてその温度を室温、ｔで昇温せしめる。その溶媒を
真空下で濃縮すると残留物が？￥Ｌられ、つぎにそれを
エーテル／１０チ炭酸ナトリウム（１：１）に分配する
。エーテルを分離し、１０％炭酸ナトリウム１００ｍ１
．水、および飽和食塩水で洗浄し７、つぎに硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、つぎにエーテル性基化水系
でｐ）ｉｊに調節する。生成する沈殿を集取すると７−
クロロ−２，３−ジヒｌ”ロースピロ〔ベンゾフラン−
２（３Ｈ）、３′−ビはリジｙ〕塩酸塩３．１２ｆ（８
７％、ｍ、ｐ、２４０〜２４１℃）が得られる。

ｃＬ）　　７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１’−［３
−（６−フルオロ−１，２−ペンズインオキザゾールー
３−イル）フロビル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ
）、３’−ビ啄すジン〕マレイン酸塩 実施例９Ｃの７−クロロ−２，３−ジヒドロ−スピロ〔
ベンゾフラン−２（３Ｈ）、３／−ピペリジン〕塩酸地
３．１２　ｆ　（１１，９９ミリモル）、実施例１ｄ（
７）３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，
２−ベンズイソオキ′す°ゾール４．ＤＯ５’（１，２
５当量、トルエン中８０％つ、粉砕した無水炭酸カリウ
ム９．９３ｆ（６Ｍ：Ｍｔｌおよび触媒としての沃化カ
リウム０．７５Ｆ？無水ジメチルホル！、アミド５０ｍ
ｇ中で混合する。この反応混合物を窒素下で攪拌しなが
ら９０℃で２時間加熱し、ついで濾過する。ｒ液を真空
下で濃縮すると油状物が得られる。この油状物を１０％
炭酸ナトリウム溶液およびエーテルに分配する。エーテ
ルを分離し、水で２回、そして飽和の水性塩溶液で洗浄
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。

エーテル溶液を濾過し、つぎにエーテル性マレイン酸で
ｐ）１１に調節する。生成する沈殿を集取（２、ソして
酢酸エチル／インプロパツール（１０：１）から再結晶
すると７−クロロ−２，６−シヒドロー１’−（３−（
６−フルオロ−１，２−ペンズインオキザゾールー３−
イル）プロピル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（３８）、
３’−ピペリジンコマレイン酸塩２．０７Ｆ（３５％、
ｍ、ｐ。１２８℃）がイ；Ｉられる。

元紫分析（ｃ２２ｎ２２ｃｚＦ゛ｈ＋２ｏ２・輸Ｈ４０
４として）Ｉｌｎ値：６０．４１　５．０７　５．４２
実測値：　６０．２０　５，１３　５．３３窮１頁の続
き 、７２発　明　者　フランク・エイ・ピアラットアメリ
カ合衆国ニューシャーシ ー州（０８８７３）ツマセット・ジ エファソンストリート９０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １〕式 （ただし式中、ＸおよびＹは同一または異なりて水素、
   ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、ヒ
   ドロキシルおよびトリフルオロメチルであシ、ｎは整数
   １″または２であり、ｍは整数２または３であり、そし
   てｍおよびｎの金側は３または４である）を有する化合
   物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）　　２．３−ジヒドロ−１’−［３−（６−フルオ
   ロ−１，２−ペンズイソオキザゾールー３−イル）フロ
   ビルコースピロ−〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４／−
   ピペリジン〕である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   またはその薬学的に許容しうる塩。 ３）５−ブロモ−２，３−ジヒト゛ロー１’−［５−（
   ６−フルオロ−１，２−ペンズイソオ虚ザゾール−６−
   イル）−−７’口ビル〕−スピロ〔ベンゾフラン−２（
   ３Ｈ）、４’−ビはリジン〕である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物１ｆｃはその薬学的に許容しうる塩０ ４）５−クロロ−２，６−シヒドロー１’−（５−（６
   −フルオロ−１，２−ペンズイソオキサゾ−ルー５−イ
   ル）−フロビルコースピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
   、４’−ビはリジン〕である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ５）７−クロロ−２，３−：）ヒドロ−１’−Ｃ５−（
   ６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−
   イル）−フロビルコースピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ
   ）、４ｔ−ピペリジン〕である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ６）５−クロロ−２，５−ジヒドロ−１’−Ｃ３−（６
   −フルオロ−１，２−ペンズイソオギザゾールー３−イ
   ル〕フロビル〕−スピロ〔ベンゾフラン−２（５１，３
   ’−ピはリジｙ〕である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ７）式 （次だし式中、ＸおよびＹは同一または異なｐて水ｇ、
   ”’リジン、低級アルコキシ、低級アルキル、二ｌ・口
   、ヒドロキフルおよびトリフルオロメチルであり、ｎ　
   ｉｉｔ￥ｆｆ１Ｑ　１または２であり、ｍは整数２また
   は３であり、そしてｍおよびｎの合計は′５または４で
   ある）を有する化合物口 ８）式 （ｆｃだＬ式中、ＨａＬは）・リジンである）を有する
   化合物０ ９）式 （ただし式中、ＸおよびＹは同−甘たは異なりて水素、
   ・・リジン、低級アルコキク、低級アルキル、ニトロ、
   ヒＦロキシルオヨヒトリフルオロメチルであυ、ｎは整
   数１または２であり、ｍは整数２または３であり、そし
   てｍおよびｎの金側は３またけ４である）を有する化合
   物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩の有効な血圧
   降下作用ｆｌ含有ずＺ）血圧降下作用組成物。 １０）抗高血圧剤として使用するための特許請求の範囲
   第１項記載の式ｌの化合物。 １１）式 （ただし式中、ＸおよびＹ、ｍおよびｎは下記に定義さ
   れるとおシである）の化合物を式（ただし式中Ｈａｔは
   ハロゲンである）を有する化合物と反応させることから
   なる、式（ただし式中、ＸおよびＹ１同−または異なり
   て水素、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、ヒド
   ロキシおよびトリフルオロメチルであり、ｎけ整数１ま
   たは２であシ、ｒｎは整数２または３であり、そしてｍ
   およびｎの合計は３また！−ｔ４である）の化合物の製
   造法。