CH492732A - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phenothiazinen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phenothiazinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 10-(3 -N-Formyl-N-methylaminopropyl)-phenothiazine, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.



   Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 in welcher X Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sind bis jetzt noch nicht bekannt geworden.



   Wie überraschenderweise gefunden wurde, besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften: Sie zeigen bei gewissen Nagern bei geringer Toxizität eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem, und sie verringern das Schmerzempfinden. Diese Eigenschaften kennzeichnen die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten.



   Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Formylierung der entsprechenden   l0-(3-Methylamino-    propyl)-phenothiazine. Folgende Verfahren seien genannt:  (1) Umsetzung des   10-(3-Methylaminopropyl)-phe-    nothiazins oder dessen   3-Chlorderivats,    zunächst mit einem niederen Alkylmagnesiumhalogenid, wie z.B. Methylmagnesiumjodid, und anschliessende Umsetzung des entstandenen komplexen Magnesiumsalzes mit einem niederen Alkylester der Ameisensäure, z.B. mit Ameisensäuremethylester.



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Die Umsetzung des Phenothiazinderivats mit dem Grignard Reagens wird in einem nicht-polaren wasserfreien organischen Medium, wie beispielsweise in einem ätherischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, durchgeführt. Das gleiche Lösungsmittel ist für die Umsetzung des entstandenen komplexen Magnesiumsalzes mit dem niederen Ameisensäurealkylester geeignet: vorteilhaft verwendet man Ameisensäure-methylester. Beide Reaktionsstufen werden vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt.



   (2) Formylierung von   10-(3-Methylaminopropyl)-    -phenothiazin oder dessen 3-Chlorderivat mittels Ameisensäure und eines geeigneten niederen Fettsäureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid. Diese   Umset-    zung wird gemäss W.J. Gensler, J. Org. Chem. 21, 336 bis 339 (1956) durchgeführt, indem das Phenothiazinderivat in Ameisensäure gelöst und diese Lösung mit z.B. Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von vorzugsweise 55 - 600 umgesetzt wird.



   In Abänderung dieses Verfahrens kann eine geeignete niedere Fettsäure, beispielsweise Essigsäure, anstelle eines niederen Fettsäureanhydrids verwendet werden.



   (3) Formylierung von   10-(3 -Methylaminopropyl)-    -phenothiazin oder dessen 3-Chlorderivat mit Chloral oder Chloralhydrat gemäss F.F. Blicke und Chi-jung Lu, J. Am. Chem. Soc. 74, 3933 - 3934 (1952). Bei der Durchführung dieser Umsetzung wird beispielsweise Chloral langsam zu einer gekühlten Lösung einer der oben angegebenen Ausgangsverbindungen in Chloroform zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wird einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann kurze Zeit erhitzt.



   (4) Formylierung von   10-(3-Methylaminopropyl)-    -phenothiazin oder dessen 3-Chlorderivat mit Ameisensäure in Gegenwart eines Tri(nieder)alkylamins, vorzugsweise des Trimethylamins. Dabei wird die Ameisensäure beispielsweise einer Lösung des Ausgangsphenothiazins im tert. Amin unter Kühlung zugefügt und dies sich ergebende Gemisch mehrere Stunden am Rückfluss gekocht.  



   Die jeweils erfindungsgemäss gewonnenen Reaktionsgemische werden nach bekannten Verfahren aufgearbeitet.



   Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden.



   Der hierin verwendete Ausdruck  niederes Alkyl  bezeichnet geradkettige gesättigte aliphatische Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkylgruppen sind die Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl- und n-Butylgruppe. Der hierin verwendete Ausdruck  niedere Fettsäure  bedeutet z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure.



   In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I    10-(3-N-formyl-N-methylanlin.opropyl)-phenothiazin   
In einen 1 Liter fassenden 3-Halskolben, welcher mit Rührer, Rückflusskühler, Trocknungsrohr und zusätzlichem Trichter versehen ist, werden 1,3 g Mg-Späne eingebracht und letztere mit 25 ml trockenem Äther überschichtet. Zu diesem Gemisch werden dann 7,8 g frisch destilliertes Methyljodid in 150 ml trockenem Äther tropfenweise während einem Zeitraum von einer halben Stunde zugegeben. Das Gemisch wird während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, hierauf eine Lösung von 13,7 g 10-(3-N-Methylaminopropyl)-phenothiazin in 200 ml trockenem Äther während 40 Minuten zugetropft und das Reak tionsgemisch während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt.



  Nach dem Abkühlen werden 6,05 g Methylformiat wäh rend 10 Minuten zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch während 12 Stunden gerührt und hierauf in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden  über   Na > SO4    getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Destillation des Rückstandes ergibt ein gelbes öl vom Kp.   2260/0,15    mm Hg.



   Beispiel 2    1O-(3-N-Foml-N-rnethyiaminop'opyl)-phenothicizin   
Zu der Lösung von 3,5 g (0,0125 Mol) 10-(3-N-Methylaminopropyl)-phenothiazin in 62,5 ml 98 - 100%iger
Ameisensäure werden unter Rühren und Kühlen 20,5 ml
Essigsäure anhydrid gegeben, dann wird während 15 Mi nuten auf   55 - 600    erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird gekühlt und mit 5 ml Wasser und 5 ml 3n NaOH versetzt. Das
Gemisch wird mit Benzol extrahiert, die Benzolphase über    Na2SOG    getrocknet und im Vakuum eingeengt. So erhält man 2 g eines Öls, das nach I.R.-Spektrum das gewünsch te Produkt darstellt.



   Beispiel 3    10-(3-N-Formyl-N-methylaminopropyl)-phenothîazin   
Zu 6,85 g   (0,025 Mol)    10-(3-N-Methylaminopropyl)  -phenothiazin in 125 ml 98 -   100 ,1Oiger    Ameisensäure wer den unter Rühren und Kühlen 41 ml Essigsäure gegeben, anschliessend wird während 15 Minuten auf   55 - 600    erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird gekühlt und mit 10 ml Wasser und anschliessend mit   10ml    NaOH versetzt. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das gesuchte Produkt als öl erhalten wird, dessen I.R.-Spektrum mit demjenigen einer authentischen Probe übereinstimmt.



   Beispiel 4    10-(3-N-Formyl-N-methylaminopropyl)    -phenothiazin
Zu 3,4 g   (0,0125 Mol)    10-(3-N-Methylaminopropyl) -phenothiazin in 6 ml Trimethylamin werden unter Kühlung 8 ml 98%iger Ameisensäure zugetropft. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch während 9 Stunden am Rückfluss, engt es im Vakuum ein, kühlt ab, fügt 10 ml Wasser bei und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird über   NaSO4    getrocknet und eingedampft.

 

  Der ölige Rückstand wird als das gesuchte Produkt identifiziert (I.R.-Spektrum).



   Beispiel 5
Verwendet man die in obenstehenden Beispielen äquivalenten Mengen von   3-Chlor- 10-(3-N-methylaminopro-    pyl)-phenothiazin statt   10-(3-N-Methylaminopropyl)-phe-    nothiazin, so erhält man in analoger Weise das 3-Chlor   - 10- (3- N - formyl - N -    methylaminopropyl)-phenothiazin, Smp.   93 - 940C.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phenothiazinen der Formel I EMI2.1 in welcher X Wasserstoff oder Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-(3-N-Methylaminopropyl)-phenothiazin oder 3-Chlor- 10-(3-N-methylamino- propyl)-phenothiazin formyliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formylierungsmittel einen Ameisensäure(niederalkyl)ester verwendet.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formylierungsmittel Ameisensäure in Gegenwart von Essigsäure oder Essigsäureanhydrid verwendet.