CH456578A - Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen

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CH456578A
CH456578A CH1176163A CH1176163A CH456578A CH 456578 A CH456578 A CH 456578A CH 1176163 A CH1176163 A CH 1176163A CH 1176163 A CH1176163 A CH 1176163A CH 456578 A CH456578 A CH 456578A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo [a,d]cycloheptenen
Die   vo.iligende    Erfindung betrifft ein Verfahren   zur Herstellung von 10,1 I-Dihydro-SH-dlMenzo [a, d]-    cycloheptenen,   welche    in 5-Stellung mit einem tertiären Aminopropylidenradikal, in der 3-Stellung mit einem Sulfamoylradikal   substituiert    und in 7-Stellung mit einem Halogen substituiert sind.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen entsprechen der Formel:
EMI1.1     
 worin Hal ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, R und R' Niederalkylradikale,   z.B.    verzweigte oder unverzweigte Ketten mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R" und   R"' Niederalkylradiikale,    z. B. verzweigte oder gerade Ketten mit bis zu 6, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit dem Stickstoff einen 1-Piperidyl-,   4-Morpholinyl-,      1-Pyrrolidyl oder    1-Niederalkyl-4-piperazinylrest bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser 10,11-Dihydrohalogen-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene der genannten Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man
1. ein 10,11 -Dihydro-3-halogen-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on mit einer Halogensulfonsäure zur Reaktion bringt, wobei sich das   entsprechende    10,11 Dihydro-7-halogen-3-halogensulfonylderivat bildet,
2. dieses Derivat mit einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 umsetzt, wobei eine Verbindung der Strukturformel
EMI1.3     
 entsteht,
3. die erhaltene Verbindung mit einem Grignardreagens der Formel
EMI1.4     
 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Reaktion bringt,
4. das erhaltene Grignardadditionsprodukt hydrolysiert, wobei das entsprechende   5-Oxy-5-(3-tert.-amino-      p.ropyl)-derivat    entsteht und
5.

   das so erhaltene Derivat zur Verbindung der Formel 1 dehydratisiert.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann z. B. die Verbindung
5-(3-Dimethylaminopropylliden)-7-chlor-10,11   dihydro-3-dimethylsulfamoyl-SH-    dibenzo[a,d]cyclohepten und nach einer besonderen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens, die Verbindung    5-(3-Dimethyiaminopropyliden)-7-brom-   
3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten hergestellt werden.



   Diese Verbindungen sind therapeutisch wertvoll, da sie, wie festgestellt wurde, sowohl eine beruhigende als  auch antidepressive Wirkung besitzen.   Überdies    weisen einige Derivate davon eine   antilaistamine    Wirkung auf.



   Zur Herstellung von   5H-Dibenzo[a,dl cycloheptenen,    welche in der   10,11-Stellung    ungesättigt sind, wird die gemäss der zweiten Stufe erhaltene Verbindung der Formel
EMI2.1     
 zunächst dehydriert und erst hierauf mit dem Grignard Reagens umgesetzt, dann hydrolysiert, und schliesslich dehydratisiert.



   Die genannten Verbindungen können oral oder parenteral, in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden, wobei sie aber vorteilhafterweise oral in Form von Tabletten, Pulvern oder leicht zerfallenden Kügelchen eingenommen werden.



   Die Verbindungen werden vorteilhafterweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze eingenommen.



   Der Ausgangsstoff, nämlich das   10, 11-Dihydro-SH-      dibenzo[a,d]cyciohepten-5-on,    welcher in 3-Stellung ein Halogen aufweist, kann gemäss dem für die Herstellung von 3-Chlor-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on in der Literatur beschriebenen Verfahren erzeugt werden. Das auf diese Weise hergestellte   3-Brom-10,1 1-      dihydro-5H-dibenzoa,d cyclo4lepten5-on    hat ein F von 79,5 bis 80,50 C.



   Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens betrifft die Behandlung eines   10,1 1-Dihydro-3-halogen-    5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ons mit einer Halogensulfonsäure, vorzugsweise Fluorsulfonsäure, wobei das entsprechende   10,11 -Dihydro-7-haiogen-3 -halogensuifo-    nyl-5H-dibenzo[a,d]cclohepten-5-on erhalten wird. Es ist wesentlich bei der   Ausführung    dieser Stufe, dass man vom 3-Halogenketon ausgeht. Das Halogen wirkt als blockierende Gruppe, wobei die Bildung des unerwünschten Di-(halogensulfonyl)-substituierten-ketons vermieden wird.



   Die Reaktion des Ketons mit   Fluorsuifonsiiure,    z. B. kann in Gegenwart eines   geeigneten    inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Indessen ist die Verwendung eines Lösungsmittels nicht notwendig, da die Fluorsulfonsäure zu diesem Zweck benützt werden kann. Die Reaktion kann bei   Zinunertemperatur    oder bei erhöhten Temperaturen, bis zu etwa 1000 C, durchgeführt werden. Vorteilhafterweise wird die Reaktion bei etwa 80 bis 900 C durchgeführt.

   Es ist von Vorteil, einen Überschuss an Fluorsulfonsäure zu verwenden, insbesondere, falls sie auch als   Lösungsmittel    für die Reaktion benützt   wird.    Zweckmässigerweise wird die Reaktion bis zu ihrem Ende ablaufen gelassen, wonach das Produkt, durch Giessen des Gemischs in Eiswasser und durch Abfiltrieren des Niederschlags, isoliert werden kann. Das rohe Produkt kann dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten inerten Lösungsmittel gereinigt werden.



   Die Stufe 2 des Verfahrens betrifft die Umsetzung des   Halogensnifonyls    mit einem Dialkylamin zur Bildung der   Dialkylsulfamoylgruppe.    Im Falle der Verwendhng von Dimethylamin, welches bei   ZimmertempF    ratur gasförmig ist, wird die Reaktion zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,   z.B.    Dioxan, durchgeführt, wobei das Gas durch eine wässrige Lösung durchperlen gelassen oder zu dieser zugefügt wird. Bei Verwendung anderer Dialkylamine, welche bei Zimmertemperatur flüssig sind, ist die Benützung eines Lösungsmittels nicht notwendig, da zu diesem Zwecke das Amin benützt werden kann.



  Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei er  höhen    Temperaturen durchgeführt werden.



   Zweckmässigerweise wird die Reaktion bei Rückflusstemperatur des Gemischs durchgeführt. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht entscheidend, es können äquimolare Mengen benützt werden, aber es ist zweckmässig, einen   Überschuss    des Amins zu verwenden, insbesondere falls dasselbe auch als Lösungsmittel wirken soll. Vorteilhafterweise wird die Reaktion bis zu   ihrem    Ende ablaufen gelassen und das rohe Produkt wird dann nach Abdampfen des Gemischs zur Trockne, und durch Extrahieren mit einem   geeigneten    Lösungsmittel und Entfernen dieses Lösungsmittels, gewonnen. Das Produkt kann dann durch   Umkristallisieren    aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.



   Das in Stufe 3 verwendete Grignard-Reagens kann mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden, wobei aber festgestellt wurde, dass dasselbe in hohen Aus  beuten    gemäss folgender Reaktionsgleichung erhalten werden kann:
EMI2.2     


<tb>  <SEP> in <SEP> Tetrahydrofuran
<tb> Mg <SEP> + <SEP> HalCH2CH2CH2N/in
<tb> R"'
<tb>  <SEP> HalMgCH2CH2CH, <SEP> N
<tb>  <SEP> R
<tb> 
Es wurde festgestellt, dass die Benützung des Tetrahydrofurans als Lösungsmittel für die Reaktion rasch zum Grignard-Reagens in hoher   Ausbeute    führt.



   Die Reaktion mit dem Grignard-Reagens in der Stufe 3 wird zweckmässigerweise anfangs unter Kühlung, wie z. B. unter Verwendung eines Eisbades, durchgeführt, um schliesslich bei   Zimmertemperatur    forgesetzt zu werden. Es wurde festgestellt, dass Tetrahydrofuran ein ausgezeichnetes Lösungsmittel zur Durchführung dieser   Reaktion    ist, wobei das Keton direkt dem Reaktionsgemisch, in welchem das Grignard-Reagens erhalten wurde, zugesetzt werden kann. Es kann aber auch ein   anderes    für die Reaktionsteilnehmer inertes Lösungsmittel verwendet werden. Bei der Hydrolyse des Grignard-Additionsprodukts ist es zweckmässig, wenn stark saure Bedingungen vermieden werden, wobei Wasser allein auch genügen kann.



   Nach Beendigung der Additionsreaktion wird zweckmässig die Masse des Lösungsmittels   z.B.    durch Va  kuumdestillation    entfernt, das Grignard-Additionsprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, gelöst und durch Zugabe von z. B. Wasser oder Ammonium  chioridlösung    unter Kühlung hydrolysiert.



   Die   Dehydratisierung    gemäss Stufe 5 kann mit üblichen Dehydratisierungsmitteln,   z.B.    Acetylchlorid,   Essigs äureanhydrid    oder Thionylchlorid erzielt werden.



  Der Alkohol kann direkt dehydratisiert werden oder er kann zuerst in ein Salz, z. B. in das Hydrochlorid, Hydrobrom oder Sulfat, überführt werden. Eine Über- führung in ein Salz vor der Dehydratisierung ist in  manchen Fällen zu bevorzugen. Die Reaktion kann in einem Überschuss des   D ehydratisierungsmittels    oder eines Lösungsmittels, z. B. Chloroform oder Eisessigsäure, erfolgen. Das gewünschte Produkt kann dann nach Alkalisieren des Gemischs, z. B. durch. Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel und darauffolgendes Abdampfen des Lösungsmittels, abgetrennt werden.



   Es sei noch bemerkt,   dass    die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als geometrische Isomere erhalten   werden.    Ihre Trennung kann durch übliche Arbeitsweisen, wie sie z. B. im Anschluss an das Beispiel angegeben werden, durchgeführt werden.



   Wie schon erwähnt, besitzen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine beruhigende und eine antidepressive Wirkung. Es wurde   aber    festgestellt,   dass    die eine Form dieser Verbindungen aktiver ist als die andere.



   Bespiel Herstellung von 7-Chlor-5-(3   imethyiaminopropyliden)   
3-dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro-5H dibenzo[a,d]cyclohepten
A. 300 ml Fluorsulfonsäure werden in einen 300 ml fassenden   3-Halsrundkolben    gefüllt. Dieser Rundkolben ist mit einem   Einleitungs-und    Ableitungsrohr aus Poly  äthylen    versehen, welch letzteres Rohr einen bis zur Hälfte mit wasserfreiem Natriumfluorid gefüllten Ansatz aufweist. Während der Reaktion wird eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Unter   Rühren    gibt man nun 50 g (0,206 Mol)   3-Chlor-10, 11-dihydro-5H-      dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on    portionenweise innerhalb 20 Minuten zu.

   Nach Rühren während weiteren 10 Minuten wird die dunkelgrün gewordene Lösung auf einem   Darm. pfad    während   6t/2    Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur gekühlt, vorsichtig unter Rühren in 11/2 kg zerkleinertes Eis gegossen und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene graue Niederschlag wird abfiltriert, und fünfmal mit je 250 ml heissem Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck abgedampft, der schwarze feste Rückstand in 450   ml    siedendem Cyclohexan aufgenommen und dann filtriert. Nach Abkühlen scheiden sich aus dem braunen Filtrat 19,1 g des Produkts mit F = 132.5 bis 136,5 C ab.

   Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan ergeben sich 17,02 g (25% Ausbeute)
7-Chlor-3-fluorsulfonyl-10,11-dihydro-5H   dibenzo[a,djcyciohepten-5-on      mit F    = 138,5 bis 140 C.



  Analyse für C15H10O3ClFS: berechnet: C 55,47 H 3,10 S 9,87 gefunden: C 55,30 H 3,23 S 10,01
B. 22,64 g (0,070 Mol) des erhaltenen Produkts werden zusammen mit 120 ml 25 % igem wässrigem Dimethylamin in 120 ml Dioxan während 3 Stunden beim Rückfluss erhitzt. Die resultierende braune Lösung wird unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit   Benzol    und Wasser aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser wird die Benzollösung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und es bleibt ein gelbbrauner Rückstand von 18,44 g zurück, der bei 154,5 bis 155,5 C schmilzt (75% Ausbeute). Nach Umkristallisieren aus Benzol/ Hexan erhält man eine analytische Probe von
7-Chlor-3-dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro-5H   dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on    mit praktisch unverändertem Schmelzpunkt.



  Analyse für   C17H,6ClNO8S:    berechnet: C 58,36 H 4,61 N 4,00 gefunden: C 58,37 H 4,65 N 3,91
C. Man stellt Grignard-Reagens aus 0,78 g (0,032 g-Atom) Magnesium und 3,87 g (0,032 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 21   ml    Tetrahydrofuran her.



  Nun werden dieser Lösung unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad portionenweise 5,6 g (0,016 Mol) innerhalb 15 Minuten 7-Chlor-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on zugesetzt. Man setzt das Rühren während 30 Minuten bei Eisbadtemperatur und weiter während 11/2 Stunden bei Raumtemperatur fort und destilliert dann das Lösungsmittel bei reduziertem Druck unterhalb 45 C ab. Den Rückstand löst man in 50 ml Benzol und hydrolysiert das erhaltene Grignard Addukt durch tropfenweise Zugabe von 14 ml Wasser unter Kühlen in einem Eisbad. Man dekantiert die Benzollösung ab und extrahiert den zurückbleibenden gelatinösen Niederschlag dreimal mit je 80 ml siedendem Benzol. Die Benzolextrakte werden zusammen mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus   Athanol/Wasser    erhält man 5,19 g (75   S)    Ausbeute
7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-3-dimethyl   sulfamoyl-1 0,11 -dihydro-5-oxy-5H-       dibenzo[a,d]    cyclohepten das bei 173 bis 174,50 C schmilzt. Nach weiterer Umkristallisierung steigt der Smp. auf 175 bis 1760C.



   D. Eine Lösung von 1,72 g (0,0040 Mol)   
7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-
3-dimethylsulfamoyl-10, 11 -dihydro-5-oxy-5H- dib [a, d] cyclohepten    in 12 ml Eisessigsäure wird in einem Eisbad gekühlt und mit wasserfreiem   Chlorwassersltoff    während 5 Minuten gesättigt. Hierauf gibt man 1,63 g (0,016   Mol),      Essigsäureanhydrid    zu und erhitzt die Lösung auf einem   Dampfbad    während   2t/2    Stunden. Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird die Lösung mit 17 ml Wasser verdünnt, mit 50   ml    Benzol bedeckt, im Eisbad gekühlt und mit 10n Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Benzollösung wird abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 35 ml Benzol extrahiert.

   Die vereinigten Extrakte werden dann mit Aktivkohle gekocht und wieder filtriert. Das erhaltene Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird hierauf unter reduziertem Druck abgedampft und man erhält 1,67 g des Produkts in Form eines Gemischs der   geometrischen    Isomere von
7-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)
3-dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro-5H dibenzo[a,d]cyclohepten als ein gelbes Ö1 in quantitativer Ausbeute.



   Herstellung des a-Isomers von 7-Chlor-5  (3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl
10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Das erhaltene Isomergemisch wird in 3 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,49 g (0,0042 Mol) Maleinsäure in 1 ml absolutem Äthanol behandelt. Man gibt hierauf 16 ml wasserfreien   Äther      (bis zur beginnenden Trübung) zu und erhält 1,95 g (91,5 % Ausbeute) eines gelbbraunen Niederschlags Isomergemisch,, F = 147 bis 1560 C. Einmaliges Umkristallisieren ergibt 1,21 g Hydrogenmaleat des a-Isomers, F = 166 bis   1700 C.    Die verbleibende Mutterlauge wird zur Herstellung des ss-Isomers verwendet. Das Hydrogenmaleat wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, bis der Schmelzpunkt konstant bleibt (174 bis 175,50 C).



   Herstellung des ss-Isomers von 7-Chlor-5  (3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl
10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Die Mutterlauge aus der einmaligen   Unikristalli-    sation des   Maleatsalzes    des Isomergemischs aus E wird unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der braune, ölige Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht und dreimal mit 20 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann gewaschen und unter reduziertem Druck zur Trockne abgedampft. Man erhält 0,56 g Base des ss-Isomers als gelbes   Öl.    Diese Base wird in das Oxalsäuresalz übergeführt, wobei ein 5 % iger molarer Überschuss der Säure in absolutem   Äthanol    verwendet wird.

   Das Oxalat, das bei   184,50 C    unter Zersetzen   schmilzt    wird in Wasser gelöst und mit Pikrinsäure mit 5   S    igem molarem Überschuss in einem gleichgrossen Volumen   Äthanol    behandelt. Das erhaltene gelbe Pikrat schmilzt bei 238,5 bis   2390C    unter Zersetzung. Nach   Umkri-    stallisieren aus   n-Propylalkohol/Wasser    steigt der Schmelzpunkt auf 240 bis   240,50    C (Zers.).



   Überführung des ss-Isomers von 7-Chlor
5-(3-dimethylaminopropyliden)-3-dimethylsulfamoyl
10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in die entsprechende Base
250 mg Pikratsalz des ss-Isomers werden in 20 ml 5n Lithiumhydroxydlösung und 150 ml Benzol suspendiert und während 6 Stunden mechanisch geschüttelt.



  Die Benzolschicht wird hierauf abgetrennt, mit 5n Lithiumhydroxydlösung und dann mit Wasser   gewaschen    Abdampfen des Benzols unter reduziertem Druck ergibt einen braunen öligen Rückstand von 330 mg. Das Öl wird dann mit 5 ml 0,1n Chlorwasserstoffsäure und 8 ml Benzol aufgenommen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 5% iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 10 ml Benzol extrahiert.



  Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Man erhält 140 mg   (88 %    Ausbeute) Base des ss-Isomers in Form eines gelben öligen Rückstandes.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 10,11 -Dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten der Formel EMI4.1 worin Hal ein Halogen, R und R' Niederaikylradikale und R" und R"' Niederalkylradikale oder zusammen mit dem Stickstoff einen 1-Piperidyl-, 4-Morpholinyl-, 1-Pyrrolidyl- oder 1-Niederalkyl-4-piperazinylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 1. ein 10,11-Dihydro-3-halogen-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on mit einer Halogensulfonsäure zur Reaktion bringt, wobei sich das entsprechende 10;
    11- Dihydro-7-halogen-3-halogensulfonylderivat bildet, 2. dieses Derivat mit einer Verbindung der Formel EMI4.2 umsetzt, wobei eine Verbindung der Strukturformel EMI4.3 entsteht, 3. die erhaltene Verbindung mit einem Grignard Reagens der Formel EMI4.4 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Reaktion bringt, 4. Das erhaltene Grignard-Additionsprodukt hydrolysiert, wobei das entsprechende 5-Oxy-5-(3-tert.-ammo- propyl) l-derivat entsteht und 5. das so erhaltene Derivat zur Verbindung der Formel 1 dehydratisiert.
    UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogensulfonsäure Fluorsulfonsäure verwendet.
CH1176163A 1962-09-24 1963-09-24 Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen CH456578A (de)

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