Verfahren zur Herstellung von Propinyläthern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ar-Y-CHC=-CX (I) worin Ar eine der Gruppen Ia, Ib oder Ic bedeutet
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Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, X ein Halogenatom, p eine Zahl von 1-5 (wobei für den Fall, dass p = 1,
Y = Sauerstoff und X am acetylenischen Kohlen stoffatom = Jod ist, der Nitrosubstituent der
Gruppe Ib die ortho- oder meta-Stellung einnimmt), m und n je eine Zahl von 1 1 (wobei die Summe von m und n höchstens 5 beträgt) bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
Ar-YH (II) worin Ar und Y dasselbe wie oben bedeuten, mit einem 1 ,3-Dihalogenpropin-(l) umsetzt.
Eine erste Verbindungsgruppe bilden die Verbindungen der Formel
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worin X und Y die obige Bedeutung besitzen.
Als Halogensubstituenten im Phenylkern kommen Chlor, Brom, Jod oder Fluor, bevorzugt Chlor oder Brom, in Betracht. Die beiden Halogensubstituenten im Phenylkern können gleichartig oder verschieden sein.
Der Halogensubstituent am acetylenischen Kohlenstoffatom ist bevorzugt Jod oder Brom. Dieser Halogensubstituent kann von gleicher oder verschiedener Art sein wie die im Phenylkern befindlichen Halogene.
Beispiele von Verbindungen der Formel III sind: 1-(2',3'-Dichlorphenoxy)-3 jodpropin-(2)
1-(2',3'-Dibromphenoxy)-3-jodpropin-(2)
1-(2',3'-Dichlorphenoxy)-3-brompropin-(2)
1 -(2'-Chlor-3'-bromphenoxy)-3-brompropin-(2)
1-(2',3'-Dichlorphenylthio)-3 jodpropin-(2).
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind die- jenigen mit Y = Sauerstoff.
Die Verbindungen der Formel III sind antibakteriell und fungicid wirksam. Sie können beispielsweise als Desinfektionsmittel oder als Mittel zur antimikrobiellen Ausrüstung ( Sanitizers ) verwendet werden oder in der Human- oder Veterinärmedizin zur Behandlung von Krankheiten dienen, die von einer Vielzahl von Bakterien und Pilzen verursacht werden, gegen die diese Verbindungen eine starke Hemmwirkung entfalten. Insbesondere zeigt das 1 -(2',3'-Dichlorphenoxy)-3-jodpropin- (2) ein ungewöhnlich breites antibakterielles Spektrum hoher Intensität gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, z. B. gegen Streptococcus pyogenes 4, Diplococcus pneumoniae 6301, Staphylococcus aureus 209, Escherichia coli J und Salmonella typhosa.
Zusätzlich zu der aussergewöhnlichen Aktivität gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien zeigt diese Verbindung Hemmwirkung gegen eine Anzahl von Pilzen wie Candida albicans, Trychophyton mentagrophytes, Microsporum audouini und Aspergilli. Von besonderer Bedeutung ist die unerwartet hohe Aktivität gegen Aspergillus niger, Aspergillus flavus und Aspergillus oryzae. Bei den genannten Pilzen bewirkt das 1-(2',3'Dichlorphenoxy)-3-jodpropin-(2) in einem modifizierten Czapek-Medium eine 100 % ige Wachstumshemmung in Konzentrationen von weniger als 5-10 < %.
Diese Aktivität macht die Verbindung besonders geeignet als Zusatzmittel zur Verhütung von Moder- bzw.
Stocldlecken bei Leder, Holz oder Papier. In dieser Hinsicht kann die Verbindung z. B. als Zusatz für Farben verwendet werden, wo sie in Konzentrationen von 1% oder darunter als auf die erwähnten Pilze vollständig hemmend wirksam befunden wurde.
Die obgenannte Verbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen einer Polyvinylacetatlatex-Farbe und einer Leinöl-Aussenfarbe zugesetzt. Die Farben wurden beidseitig auf Filterpapierblättern aufgestrichen und 48 Stunden luftgetrocknet. Quadratzollgrosse Stücke des beschriebenen Papiers wurden auf ein modifiziertes Czapek-Medium in Petrischalen gegeben, mit einer Sporensuspension von Aspergillus oryzae beimpft und 7 Tage bei 28300 bebrütet.
Die folgenden Resultate wurden erhalten:
Tabelle I
Konzentration in der Farbe Farbe Wachstum Heminzone (Gew. %) auf der Farbe
2,0 Latex keines 5 mm 1,0 D 1 mm
0,5 zuSpuren 0
0,25 mässig 0
0 zustark 0
2,0 Ö1 keines 10 mm
1,0 zu zu 10 mm
0,5 zu zu 1 mm
0 zu mässig bis stark 0
Quadratzollgrosse Stücke von pflanzlich gegerbtem Leder wurden in alkoholische Lösungen von 1-(2',3'- Dichlorphenoxy)-3-jodpropin-(2) getaucht und luftgetrocknet.
Die behandelten Stücke wurden auf modifiziertes Czapek-Medium gebracht, mit einer Sporensuspension von Aspergillus niger beimpft und 7 Tage bei 28-300 bebrütet. Die folgenden Resultate wurden erhalten:
Tabelle II
Konzentration der alkoholischen Lösung Wachstum Hemmzone (Gew./Vol.) auf dem Leder
0,5 keines 10 mm
0,2 10 mm
0,1 10 mm
0 mässig 0 * vollständige Wachstumshemmung auf dem Agar
Die Verbindungen der Formel III können als antibakterielle und fungizide Mittel in Zubereitungen verwendet werden, welche die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für lokale Anwendung geeigneten organischen oder anorganischen pharmazeutischen Träger enthalten.
Sie können z. B. als Kontaktdesinfektionsmittel oder als Mittel zur antimikrobiellen Ausrüstung verwendet oder lokal an den befallenen Stellen angewandt werden. Als Träger können solche Substanzen verwendet werden, die mit den Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Zubereitungen können Hilfssubstanzen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsmittel, enthalten.
Die Hemmwirkung einer 1-(',3'-Dichlorphenoxy)- 3 jodpropin-(2) enthaltenden Creme gegenüber verschiedenen Organismen wurde in den im folgenden ausgeführten konventionellen mikrobiologischen Tests geprüft.
Die Creme wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und in Sabouraud Agar eingearbeitet. Der Agar wurde mit Suspensionen von Candida albicans oder Dermatophyten bespült und bei 250 48 Stunden (bei Candida albicans) bzw. 7 Tage (bei Dermatophyten) bebrütet. Die minimale hemmende Konzentration (Cmin) ist für die verschiedenen Organismen in der Tabelle angegeben.
Tabelle III
Hemmwirkung von Cremes mit 1-(2',3'-Dichlor phenoxy)- 3-jodpropin-(2)
Organismus Cmin (10-6 g/ml)
T. mentagrophytes 0,1
M. audouini 0,1
C. albicans 1,0
Die Creme wurde ferner mit der Agar-Lochtechnik getestet. In die Mitte einer mit Bakterien oder Pilzen beimpften Agarplatte wurde ein Loch von 12 mm Durchmesser geschnitten, das mit der Creme gefüllt wurde. Die Platte wurde bei Bakterienbeimpfung 24 Stunden bei 170, bei Beimpfung mit C. albicans 48 Stunden bei 250 und bei Beimpfung mit Dermatophyten 7 Tage bei 250 bebrütet. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle IV mit dem Radius der Hemmzone rz angeführt.
Tabelle IV
Hemmwirkung von Cremes mit 1-(2',3'-Dichlor phenoxy)-3-jodpropin-(2) im Agar-Lochtest
Organismus rEr (mm)
S. pyogenes 4 3,0
D. pneumoniae 6301 3,0
S. aureus 209 14,0
E. coli J 3,5
C. albicans 24,0
Die Verbindungen der Formel III werden erhalten, indem man einer Verbindung der Formel
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worin X und Y dasselbe wie oben bedeuten, mit einem 1,3-Dihalogen-propin-(1), vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (wie einer anorganischen Base, z. B.
eines Alkalihydroxydes, Alkalicarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder eines Alkalicarbonats), umsetzt. Obschon die Reaktionstemperatur nicht von Belang ist, lässt man die Umsetzung zweckmässig unter Rückfluss ablaufen.
Eine zweite Verbindungsgruppe wird von den Verbindungen der Formel IV gebildet:
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worin Y, X und p die eingangs genannte Bedeutung besitzen.
Innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen mit p = 1 oder 2 Y = Sauerstoff und X = Brom oder Jod bevorzugt. Das 2,4-Dinitroderivat zeichnet sich durch besondere fungicide Wirksamkeit aus, besonders gegen T. mentagrophytes und M. audouini.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IIb
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mit einem 1,3-Dihalogen-propin-(1) zu Verbindungen drr Formel
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kann wie oben beschrieben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IV zeichnen sich durch ihre Toxizität gegenüber Algen, Hefen und, insbesondere, Schimmelpilzen aus. Sie können Anwendung finden für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen zur lokalen Behandlung von Pilzinfektionen. Die Verbindungen sind auch besonders für industrielle Zwecke geeignet. Dafür haben sich vor allem die Verbindungen mit einem terminalen Jodatom als wirksam erwiesen. Sie können beispielsweise als Zusatz für Kunststoffe, Farben oder kosmetische Emulsionen und in der Behandlung von Leder, Holz oder Papier eingesetzt werden, um Schäden zu verhüten, die aus der Einwirkung von Schimmelpilzen auf diese Materialien oder auf durch solche Materialien geschützte Oberflächen entstehen.
Hierbei sind die Verbindungen bei niedrigen Konzentrationen gleichbleibend hoch aktiv und erzeugen in den damit behandelten Systemen keinerlei unerwünschte Eigenschaften. Zur Anwendung können die Verbindungen den zu schützenden Systemen einfach zugesetzt oder mit irgendeinem üblichen Träger vermischt, z. B. in Alkohol oder Aceton gelöst werden.
Die Eignung der Verbindungen der Formel IV zur Verhütung von Schäden bei Leder durch Befall mit Mikroorganismen belegen die im folgenden beschriebenen Versuche.
Quadratzollgrosse Stücke von pflanzlich gegerbtem Leder wurden in verschieden konzentrierte alkoholische Lösungen der Testverbindungen getaucht und luftgetrocknet. Zum Vergleich wurden in gleicher Weise Lederproben mit p-Nitrophenol, einem Standard-Lederkonservierungsmittel, behandelt. Die Proben wurden vor und nach folgenden Behandlungen in Petrischalen mit Aspergillus niger beimpft: a) 24 Stunden Lagerung im Zirkulationsluftofen bei
600.
b) 24 Stunden Eintauchen in 100 ml kaltes Leitungs wasser mit viermaligem Wasserwechsel.
c) 13 Tage Aussenlagerung an ungeschützter Stelle.
Die Ergebnisse sind in Tabelle V niedergelegt.
Tabelle V
Ledertests mit A. niger
C in Alkohol keine Ofenalterung Auslaugen Aussenlagerung Verbindung (%) Behandlung (a) (b) (c) 1-(3'-Nitrophenoxy)-3-jodpropin-(2) 0,2 1 (B) - 1 (B) 1 (B)
0,1 1 (B) - 1 (A) 1
0,05 1 (A) - 1 (A) 1-2 1-(4'-Nitrophenylthio)-3-jodpropin-(2) 0,2 1 - 1-2 1
0,1 1 - 1 2-3
0,05 1 - 1-2 3 1 -(2'-Nitrophenoxy)-3 -jodpropin-(2) 0,2 1 (B) - 1 (A) 1 (A)
0,1 1(A) - 1 (A) 1
0,05 1 - 1 1 1-(2',4'-Dinitrophenoxy)-3jodpropin-(2) 0,2 1 (B) - 1 (B) 1 (B)
0,1 1 (A) - 1-2 1
0,05 1 (A) - 1-2 2 p-Nitrophenol 0,2 1 1 3 2
0,1
1-2 3 4 4
0,05 3-4 4 4-5 Kontrollwert - 5 5 5 5
Die Eignung von Verbindungen der Formel IV zur Verarbeitung mit Kunststoffen zur Verhinderung von durch Mikroorganismen-Befall hervorgerufenen Schäden ergibt sich aus dem folgenden Test:
Aus Lösungen von Vinylchloridacetat-Harz, einem geeigneten Weichmacher und unterschiedlichen Men- gen von Verbindungen der Formel IV wurden plastische Filme gegossen. Die fertigen Filme wurden in kleinen Quadraten in Petrischalen mit Aspergillus flavus auf Mineralsalzagar beimpft.
Die Versuchsergebnisse gibt Tabelle VI wieder:
Tabelle VI
Versuche mit Kunststoffen
Konzentration Dextrose Verbindung (Gew.%) Mineralsalz-Agar Mineralsalz-Agar 1 -(3'-Nitrophenoxy)-3 -j odpropin-(2) 0,5 1 (A) 1 1 -(4'-Nitrophenylthio)-3 j odpropin-(2) 0,5 2 3 1-(2'-Nitrophenoxy)-3-jodpropin-(2) 0,5 1 (A) 2 1-(2',4'-Dinitrophenoxy)-3 jodpropin-(2) 0,5 1 (A) 3 Kontrollwert - 4 4
Eine weitere Anwendung der Verbindungen der Formel IV liegt in der Verhütung von mikrobiell verursachten Schäden an ÖIfarben- und Wasserfarbenfilmen. Zusätze von 0,2-2 Gew.% der Verbindungen zu einer Ö1- oder Wasserfarbe, die z.
B. auf Holz aufgetragen wird, gewährleisten unter schwierigen Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen eine ausgezeichnete Kontrolle über die Bildung von Stock- und (Moder- flecken. Diese Zusätze beeinflussen weder nachteilig die Lagerfähigkeit der Farbe noch verändern sie die Farbwerte und bleiben lange wirksam. Tabelle VII veranschaulicht die Eignung der Verbindungen der Formel IV als Zusatzstoffe gegen mikrobiellen Befall durch Pullularia pullulans, Aspergillus oryzae und Aspergillus niger.
Die Verbindungen wurden von Hand in eine weisse Latexfarbe eingearbeitet; die Farbe wurde auf Filterpapier beidseitig aufgestrichen und luftgetrocknet
Tabelle VII
Farbentests
Konzentration Verbindung (Gew.%) P. pullulans A. oryzae A. niger 1-(3'-Nitrophenoxy)-3jodpropin-(2) 1,0 1 1 (A) 1 (B) 1 -(4'-Nitrophenylthlo)-3 -jodpropin-(2) 1,0 3-4 3 3 1-(2'-Nitrophenoxy)-3jodpropin-(2) 1,0 1 (A) 1 (A) 1 (A) 1-(21,4'Dinitrophenoxy)-3-jodpropin-(2) 1,0 1 1 (A) 1 (A)
Die Eignung der Verbindungen der Formel IV als Zusatzmittel zu kosmetischen Emulsionen zeigen die Ergebnisse der im folgenden beschriebenen Tests auf.
Unter Verwendung nichtionischer oberflächenaktiver Stoffe hergestellte kosmetische Cremes, die Verbindundungen der Formel IV bzw. p-Hydroxybenzoesäuremethylester in verschiedenen Konzentrationen enthielten, wurden mit Aspergillus niger beimpft und 21 Tage incubiert. Proben wurden 7 und 14 Tage nach der Incubationsperiode erneut beimpft.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII zusammengefasst:
Tabelle VIII
Versuche mit kosmetischen Emulsionen
Konzentration Verbindung (Gew. %) Wachstum 1-(3 '-Nitrophenoxy)3 jodpropin-(2) 0,05 1 1 - (t'-Nitrophenyithio)- 3-j odpropin-(2) 0,05 1 1 -(2'-Nitrophenoxy)-3 -j odpropin-(2) 0,05 1 1-(2',4'-Dinitrophenoxy)-3 jodpropin-(2) 0,05 1 p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,10 2
0,20 1 Kontrollwert - 4
Die Verbindungen der Formel IV sind besonders bemerkenswerte fungicide Mittel, da sie Öl-Wasser bzw.
Zweiphasensysteme zu schützen vermögen und die meisten konventionellen mikrobiciden Mittel in diesen Systemen inaktiv sind. Eine signifikante Eigenschaft dieser Verbindungen ist ihre Wirksamkeit in Gegenwart nichtionischer oberflächenaktiver Stoffe, die andere Fungicide nicht aufweisen. Die Verbindungen sind infolge ihrer fungiciden Wirkung in kleinsten Mengen und des fast gänzlichen Mangels nachteiliger Effekte besonders wertvoll für die industrielle Anwendung. Sie sind inert gegenüber den Ölen und Pigmenten in Farben und verursachen deshalb keine Verfärbung oder Verkürzung der Lagerfähigkeit. Die erforderlichen geringen Mengen haben auf andere Eigenschaften wie Streichund Sprühbarkeit keinen Einfluss. Die Verbindungen sind ebenfalls gegen Inhaltsstoffe konventioneller kosmetischer Präparate inert und können daher eine weite Anwendung auf diesem Gebiet finden.
Eine dritte Verbindungsgruppe wird gebildet von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X, Y, m und n die eingangs gegebene Bedeutung besitzen. Als Halogensubstituent im Phenylkern steht vorzugsweise Chlor, der Halogensubstituent am acetylenischen Kohlenstoffatom ist vorzugsweise Jod.
Die Verbindungen der Formel V sind antibakteriell/ fungicid und insekticid wirksam. Diese Verbindungen sind besonders wegen ihrer antibakteriellen und fungiciden Eigenschaften zu erwähnen. Sie können zur Behandlung von durch eine Vielzahl von Bakterien und Pilzen verursachten Erkrankungen dienen. Weiterhin sind sie als Zusätze für Materialien wie Farben, Leder geeignet, um dort das Wachstum von Pilzen wie Aspergillus niger oder von Bakterien wie Staphylococcus aureus zu hemmen. Verbindungen der Formel V, in denen Y Sauerstoff und m und n jeweils 1 bedeuten, stellen eine bevorzugte Gruppe dar. Das 1-(4'-Chlor phenoxy) -3 -j odpropin-(2) ist besonders durch seine Hemmwirkung auf das Wachstum von Aspergillus niger, P. citrinum, Staphylococcus aureus und die Algen Chlorella vulgaris und v. viridis ausgezeichnet.
Die Verbindungen der Formel V können in Form konventioneller pharmazeutischer und insekticider Präparate verwendet werden, wie an anderer Stelle dieses Textes beschrieben.
Die Verbindungen der Formel V werden nach der oben bereits für die Herstellung der Verbindungen der Formeln III und IV angegebenen Methode erhalten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phenole bzw.
Thiophenole der Formel II können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel
In einen 250-ml-Kolben gibt man 8,1 g 2,3-Dichlorphenol, 14,7 g 3-Brom-1-jod-propin-(1), 8,3 g Kaliumcarbonat und 150 ml reines Aceton. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Feststoffe werden abfiltriert und mit 200 ml Aceton gut gewaschen. Das Lösungsmittel wird bei 600 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Petroläther (30-60 ) gelöst. Die nach Kühlen in einem Eisbad erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und 24 Stunden in einem Exsiccator über Calciumchlorid getrocknet.
Man erhält so das 1 l-Jod-3-(2',3'-dichlorphenoxy)- propin-(l) vom Schmelzpunkt 59-60 .
Process for the preparation of propynyl ethers
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula Ar-Y-CHC = -CX (I) in which Ar is one of the groups Ia, Ib or Ic
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Y is an oxygen or sulfur atom, X is a halogen atom, p is a number from 1-5 (where, in the event that p = 1,
Y = oxygen and X on the acetylenic carbon atom = iodine, the nitro substituent of the
Group Ib occupies the ortho or meta position), m and n each represent a number of 1 1 (the sum of m and n being at most 5).
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
Ar-YH (II) in which Ar and Y are the same as above, with a 1,3-dihalopropyne- (I).
The compounds of the formula form a first group of compounds
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wherein X and Y have the above meanings.
Possible halogen substituents in the phenyl nucleus are chlorine, bromine, iodine or fluorine, preferably chlorine or bromine. The two halogen substituents in the phenyl nucleus can be identical or different.
The halogen substituent on the acetylenic carbon atom is preferably iodine or bromine. This halogen substituent can be of the same or different types as the halogens in the phenyl nucleus.
Examples of compounds of formula III are: 1- (2 ', 3'-dichlorophenoxy) -3 iodpropine- (2)
1- (2 ', 3'-dibromophenoxy) -3-iodopropyne- (2)
1- (2 ', 3'-dichlorophenoxy) -3-bromopropyn- (2)
1 - (2'-chloro-3'-bromophenoxy) -3-bromopropyn- (2)
1- (2 ', 3'-dichlorophenylthio) -3 iodopropyne- (2).
Preferred compounds of the formula III are those where Y = oxygen.
The compounds of formula III are antibacterial and fungicidally active. They can be used, for example, as disinfectants or as agents for antimicrobial finishing (sanitizers) or in human or veterinary medicine for the treatment of diseases caused by a large number of bacteria and fungi against which these compounds develop a strong inhibitory effect. In particular, the 1- (2 ', 3'-dichlorophenoxy) -3-iodopropyne- (2) shows an unusually broad antibacterial spectrum of high intensity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, e.g. B. against Streptococcus pyogenes 4, Diplococcus pneumoniae 6301, Staphylococcus aureus 209, Escherichia coli J and Salmonella typhosa.
In addition to the exceptional activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, this compound shows inhibitory activity against a number of fungi such as Candida albicans, Trychophyton mentagrophytes, Microsporum audouini and Aspergilli. The unexpectedly high activity against Aspergillus niger, Aspergillus flavus and Aspergillus oryzae is of particular importance. In the fungi mentioned, 1- (2 ', 3'-dichlorophenoxy) -3-iodpropine- (2) in a modified Czapek medium causes 100% growth inhibition in concentrations of less than 5-10%.
This activity makes the compound particularly suitable as an additive for the prevention of mildew or mildew.
Stuck licking on leather, wood or paper. In this regard, the connection can e.g. B. can be used as an additive for paints where it has been found to be completely inhibitory to the fungi mentioned in concentrations of 1% or below.
The above compound was added in various concentrations to a polyvinyl acetate latex paint and a linseed oil exterior paint. The paints were spread on both sides of filter paper sheets and air-dried for 48 hours. Square-inch pieces of the described paper were placed on a modified Czapek medium in Petri dishes, inoculated with a spore suspension of Aspergillus oryzae and incubated at 28,300 for 7 days.
The following results were obtained:
Table I.
Concentration in the paint Color Growth Heminzone (wt.%) On the paint
2.0 latex none 5 mm 1.0 D 1 mm
0.5 to tracks 0
0.25 moderate 0
0 too strong 0
2.0 Ö1 none 10 mm
1.0 to 10 mm
0.5 to 1 mm
0 too moderate to strong 0
Square inch pieces of vegetable tanned leather were dipped in alcoholic solutions of 1- (2 ', 3'-dichlorophenoxy) -3-iodopropyne- (2) and air dried.
The treated pieces were placed on modified Czapek medium, inoculated with a spore suspension of Aspergillus niger and incubated at 28-300 for 7 days. The following results were obtained:
Table II
Concentration of the alcoholic solution Growth inhibition zone (w / v) on the leather
0.5 none 10 mm
0.2 10 mm
0.1 10 mm
0 moderate 0 * complete growth inhibition on the agar
The compounds of the formula III can be used as antibacterial and fungicidal agents in preparations which contain the compounds mentioned in a mixture with an organic or inorganic pharmaceutical carrier suitable for local application.
You can e.g. B. used as a contact disinfectant or as an antimicrobial agent or applied locally to the infected areas. Substances which do not react with the compounds can be used as carriers. The pharmaceutical preparations can contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers.
The inhibitory effect of a cream containing 1 - (', 3'-dichlorophenoxy) -3 iodpropin- (2) against various organisms was tested in the conventional microbiological tests set out below.
The cream was dissolved in dimethyl sulfoxide, the solution was diluted with water and incorporated into Sabouraud agar. The agar was rinsed with suspensions of Candida albicans or dermatophytes and incubated for 250 48 hours (for Candida albicans) or 7 days (for dermatophytes). The minimum inhibitory concentration (Cmin) for the various organisms is given in the table.
Table III
Inhibiting effect of creams with 1- (2 ', 3'-dichlorophenoxy) - 3-iodpropine- (2)
Organism Cmin (10-6 g / ml)
T. mentagrophytes 0.1
M. audouini 0.1
C. albicans 1.0
The cream was also tested using the agar hole technique. A hole 12 mm in diameter was cut in the center of an agar plate inoculated with bacteria or fungi and filled with the cream. The plate was incubated for 24 hours at 170 when inoculated with bacteria, at 250 for 48 hours when inoculated with C. albicans and at 250 for 7 days when inoculated with dermatophytes. The test results are given in Table IV with the radius of the inhibition zone rz.
Table IV
Inhibitory effect of creams with 1- (2 ', 3'-dichlorophenoxy) -3-iodopropyne- (2) in the agar hole test
Organism rEr (mm)
S. pyogenes 4 3.0
D. pneumoniae 6301 3.0
S. aureus 209 14.0
E. coli J 3.5
C. albicans 24.0
The compounds of the formula III are obtained by adding a compound of the formula
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where X and Y are the same as above, with a 1,3-dihalo-propyne- (1), preferably in an organic solvent and in the presence of an acid-binding agent (such as an inorganic base, e.g.
an alkali hydroxide, alkali carbonate, such as potassium carbonate, or an alkali carbonate). Although the reaction temperature is not important, the reaction is expediently allowed to proceed under reflux.
A second group of compounds is formed by the compounds of formula IV:
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wherein Y, X and p have the meaning given at the beginning.
Within this group, compounds with p = 1 or 2, Y = oxygen and X = bromine or iodine are preferred. The 2,4-dinitro derivative is characterized by its particular fungicidal activity, especially against T. mentagrophytes and M. audouini.
The implementation of compounds of the formula IIb
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with a 1,3-dihalo-propyne- (1) to compounds drr formula
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can be carried out as described above.
The compounds of the formula IV are distinguished by their toxicity to algae, yeasts and, in particular, molds. They can be used in the manufacture of pharmaceutical preparations for the local treatment of fungal infections. The compounds are also particularly suitable for industrial purposes. The compounds with a terminal iodine atom have proven to be particularly effective for this purpose. They can be used, for example, as an additive for plastics, paints or cosmetic emulsions and in the treatment of leather, wood or paper to prevent damage caused by the action of mold on these materials or on surfaces protected by such materials.
The compounds are consistently highly active at low concentrations and do not produce any undesirable properties in the systems treated with them. For use, the compounds can simply be added to the systems to be protected or mixed with any conventional carrier, e.g. B. be dissolved in alcohol or acetone.
The tests described below demonstrate the suitability of the compounds of the formula IV for preventing damage to leather due to attack by microorganisms.
Square inch pieces of vegetable tanned leather were dipped in variously concentrated alcoholic solutions of the test compounds and air dried. For comparison, leather samples were treated in the same way with p-nitrophenol, a standard leather preservative. The samples were inoculated with Aspergillus niger before and after the following treatments in Petri dishes: a) Storage in a circulating air oven for 24 hours
600.
b) Immersion for 24 hours in 100 ml of cold tap water with four water changes.
c) 13 days of outdoor storage in an unprotected place.
The results are shown in Table V.
Table V
Leather tests with A. niger
C in alcohol no oven aging leaching outdoor storage compound (%) treatment (a) (b) (c) 1- (3'-nitrophenoxy) -3-iodopropyne- (2) 0.2 1 (B) - 1 (B) 1 (B)
0.1 1 (B) - 1 (A) 1
0.05 1 (A) - 1 (A) 1-2 1- (4'-nitrophenylthio) -3-iodopropyne- (2) 0.2 1 - 1-2 1
0.1 1 - 1 2-3
0.05 1 - 1-2 3 1 - (2'-nitrophenoxy) -3 -iodopropyne- (2) 0.2 1 (B) - 1 (A) 1 (A)
0.1 1 (A) - 1 (A) 1
0.05 1 - 1 1 1- (2 ', 4'-Dinitrophenoxy) -3iodopropyne- (2) 0.2 1 (B) - 1 (B) 1 (B)
0.1 1 (A) - 1-2 1
0.05 1 (A) - 1-2 2 p-nitrophenol 0.2 1 1 3 2
0.1
1-2 3 4 4
0.05 3-4 4 4-5 control value - 5 5 5 5
The suitability of compounds of the formula IV for processing with plastics to prevent damage caused by infestation with microorganisms is shown in the following test:
Plastic films were cast from solutions of vinyl chloride acetate resin, a suitable plasticizer and different amounts of compounds of the formula IV. The finished films were inoculated with Aspergillus flavus on mineral salt agar in small squares in Petri dishes.
The test results are given in Table VI:
Table VI
Experiments with plastics
Concentration of dextrose compound (% by weight) Mineral salt agar Mineral salt agar 1 - (3'-Nitrophenoxy) -3 -j odpropine- (2) 0.5 1 (A) 1 1 - (4'-Nitrophenylthio) -3 j odpropin- (2) 0.5 2 3 1- (2'-nitrophenoxy) -3-iodopropyne- (2) 0.5 1 (A) 2 1- (2 ', 4'-dinitrophenoxy) -3 iodopropyne- ( 2) 0.5 1 (A) 3 control value - 4 4
A further application of the compounds of the formula IV is the prevention of microbially caused damage to oil paint and water color films. Additions of 0.2-2% by weight of the compounds to an oil or water color that z.
When applied to wood, for example, under difficult temperature and humidity conditions, excellent control over the formation of mold and mildew stains. These additives neither adversely affect the shelf life of the paint nor do they change the color values and remain effective for a long time. Table VII illustrates the suitability of the compounds of the formula IV as additives against microbial attack by Pullularia pullulans, Aspergillus oryzae and Aspergillus niger.
The connections were worked into a white latex paint by hand; the paint was painted on both sides of filter paper and air-dried
Table VII
Color tests
Concentration compound (% by weight) P. pullulans A. oryzae A. niger 1- (3'-nitrophenoxy) -3iodopropyne- (2) 1.0 1 1 (A) 1 (B) 1 - (4'-nitrophenylthlo) -3 -iodopropyne- (2) 1.0 3-4 3 3 1- (2'-nitrophenoxy) -3iodopropyne- (2) 1.0 1 (A) 1 (A) 1 (A) 1- (21, 4'Dinitrophenoxy) -3-iodopropyne- (2) 1.0 1 1 (A) 1 (A)
The suitability of the compounds of the formula IV as additives to cosmetic emulsions is shown by the results of the tests described below.
Cosmetic creams produced using non-ionic surface-active substances and containing compounds of the formula IV or p-hydroxybenzoic acid methyl ester in various concentrations were inoculated with Aspergillus niger and incubated for 21 days. Samples were re-inoculated 7 and 14 days after the incubation period.
The results are summarized in Table VIII:
Table VIII
Try cosmetic emulsions
Concentration compound (wt.%) Growth 1- (3 '-nitrophenoxy) 3 iodpropine- (2) 0.05 1 1 - (t'-nitrophenyithio) - 3-iodpropine- (2) 0.05 1 1 - ( 2'-nitrophenoxy) -3-iodopropyne- (2) 0.05 1 1- (2 ', 4'-dinitrophenoxy) -3 iodopropyne- (2) 0.05 1 methyl p-hydroxybenzoate 0.10 2
0.20 1 control value - 4th
The compounds of the formula IV are particularly noteworthy fungicides because they are oil-water or
Protect two-phase systems and most conventional microbicidal agents are inactive in these systems. A significant property of these compounds is their effectiveness in the presence of nonionic surfactants which other fungicides do not have. As a result of their fungicidal action in very small amounts and the almost complete lack of adverse effects, the compounds are particularly valuable for industrial use. They are inert to the oils and pigments in paints and therefore do not cause discoloration or shortening of the shelf life. The small quantities required have no influence on other properties such as brushability and sprayability. The compounds are also inert to ingredients of conventional cosmetic preparations and can therefore find wide application in this field.
A third group of compounds is formed by compounds of the general formula
EMI5.1
where X, Y, m and n have the meaning given at the beginning. The halogen substituent in the phenyl nucleus is preferably chlorine, and the halogen substituent on the acetylenic carbon atom is preferably iodine.
The compounds of the formula V are antibacterial / fungicidal and insecticidal. These compounds deserve special mention for their antibacterial and fungicidal properties. They can be used to treat conditions caused by a wide variety of bacteria and fungi. They are also suitable as additives for materials such as paints and leather in order to inhibit the growth of fungi such as Aspergillus niger or bacteria such as Staphylococcus aureus. Compounds of the formula V, in which Y is oxygen and m and n are each 1, represent a preferred group. 1- (4'-chlorophenoxy) -3-iodpropin- (2) is particularly advantageous due to its inhibitory effect on growth of Aspergillus niger, P. citrinum, Staphylococcus aureus and the algae Chlorella vulgaris and v. viridis excellent.
The compounds of the formula V can be used in the form of conventional pharmaceutical and insecticidal preparations, as described elsewhere in this text.
The compounds of the formula V are obtained by the method already indicated above for the preparation of the compounds of the formulas III and IV.
The phenols used as starting materials or
Unless they are known, thiophenols of the formula II can be prepared by methods known per se.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are uncorrected.
example
In a 250 ml flask are placed 8.1 g of 2,3-dichlorophenol, 14.7 g of 3-bromo-1-iodopropyne- (1), 8.3 g of potassium carbonate and 150 ml of pure acetone. The reaction mixture is stirred under reflux for 8 hours and then cooled to room temperature. The solids are filtered off and washed well with 200 ml of acetone. The solvent is evaporated at 600 in vacuo. The residue is dissolved in 200 ml of petroleum ether (30-60). The crystals obtained after cooling in an ice bath are filtered off and dried over calcium chloride in a desiccator for 24 hours.
This gives 1 l-iodine-3- (2 ', 3'-dichlorophenoxy) propyne- (l) with a melting point of 59-60.