CH493462A

CH493462A - Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminen

Info

Publication number: CH493462A
Application number: CH1786568A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Bruderer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-10-28
Filing date: 1966-10-28
Publication date: 1970-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminen der Formel
EMI1.1
in der Rr Wasserstoff und R9 Chlor oder R1 Chlor und R2 Wasserstoff bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlor-a-methyl-phenäthylamin mit einer Verbindung der Formel
EMI1.2
in der R, und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, unter gleichzeitiger oder nachträglicher Hydrierung kondensiert. Die so erhaltene Base wird gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren durchzuführende Kondensation von p-Chlor-a-methyl-phen äthylamin mit einer Verbindung der Formel II kann unter gleichzeitiger oder nachträglicher Hydrierung erfolgen. Bei der Kondensation entsteht intermediär die entsprechende Schiffsche Base, deren Hydrierung das gewünschte Endprodukt liefert. Die Umsetzung kann in einem üblichen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol, in Benzol, Toluol oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Hydrierung kann katalytisch, beispielsweise unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators, oder mittels eines komplexen Metallhydrids, beispielsweise mittels eines Alkalimetaliborhydrids, durchgeführt werden. Die Kondensation und Hydrierung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur oder unter schwachem Erwärmen durchgeführt.

Bei nachträglicher Hydrierung kann die vorgängige Kondensation auch unter Rückflussbedin- gungen erfolgen.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I sind Basen, die in üblicher Weise durch Umsetzen mit Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure oder dergleichen, in Säureadditionssalze übergeführt werden können.

Die Verfahrensprodukte weisen eine ausgeprägte appetithemmende Wirkung auf. Das p-Chlor-N-(3-chlorpropyl)-a-methyl-phenäthylamin wie auch das p-Chlor N-(2-chlorpropyl)-a-methyl-phenäthylamin und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate zur Appetithemmung und zur Behandlung von Fettsucht Verwendung finden. Sie können in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel I
Eine Lösung von 17 g pXhlor-a-methyl-phenäthyl- amin und 10 g ss-Chlorpropionaldehyd in 250 ml Toluol wird während 6 Stunden bei 500 C und 50 atü gehalt ten. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand in 250 ml Äthanol gelöst und portionenweise mit insgesamt 4 g Natriumborhydrid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf 400 C erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.

Man erhält hierbei 24,2 g eines farblosen Öls, welches in Äthanol gelöst und mit einem Überschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt wird. Durch Kristallisation erhält man daraus 25,1 g p-Chlor-N-(3-chlorpropyl) a-methyl-phenäthylamin-hydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1560 C.

Beispiel 2
25 g p-Chlor-a-methyl-phenäthylamin werden in 250 ml Benzol abs. gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit 14 g a-Chlorpropionaldehyd versetzt. Es tritt eine leichte Erwärmung und Trübung auf. Das Lösungsmittel wird 10 Minuten nach beendeter Eintragung unter vermindertem Druck bei 300 C abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 400 ml Athanol abs. gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 15 bis 200 C gekühlt und nach Zugabe von 5 g Natriumborhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 250 ml Äther ausgeschüttelt.

Der Atherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige p-Chlor-N- (2- chlorpropyl)-a-methyl-phenäthylamin wird mit überschüssiger ätherischer Salzsäure versetzt.

Das nach Zugabe von Äther ausfallende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 105 bis 1070 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminen der Formel EMI2.1 in der R1 Wasserstoff und R2 Chlor oder R1 Chlor und R2 Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlor-a-methyl-phenäthylamin mit einer Verbindung der Formel EMI2.2 unter gleichzeitiger oder nachträglicher Hydrierung kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pChlora-methyl-phenäthylamin in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel mit fl-Chlorpropionaldehyd kondensiert und die erhaltene Schiffsche Base in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids hydriert.

3 Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlora-methyl-phenäthylamin in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel mit a-Chlorpropionaldehyd kondensiert und die erhaltene Schiffsche Base in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids hydriert.