CH493510A

CH493510A - Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidderivaten

Info

Publication number: CH493510A
Application number: CH1825267A
Authority: CH
Inventors: Consonni Alberto; Pallini Ugo; Sciaky Roberto
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1966-12-29
Filing date: 1967-12-28
Publication date: 1970-07-15
Also published as: FR1549032A; ES348727A1; DK116656B; SE329154B; IL29198A; DE1618993B1; US3480623A; GB1161629A; FR8359M; AT273393B; NL6717123A; BE708699A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R   sH(ssOH)oderO,   
R'    OH;   
R" H,    OH    oder aCH3 bedeuten oder
R' und R" zusammen die Gruppe
EMI1.2     
 bilden, und worin X H oder OY bedeutet, wobei Y den Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen eine gute entzündungshemmende Aktivität bei lokaler Anwendung auf und sind daher in der Therapie sehr nützlich.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge stellten Verbindungen der obigen Formel können aus den entsprechenden 3-Keto-4-pregnenen, die zuerst mit   ,6-     -Chloräthylmercaptan in Anwesenheit eines Säurekataly sators umgesetzt und danach formyliert werden, herge stellt werden.  



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das nachstehende Schema veranschaulicht werden:
EMI2.1     

Im einzelnen besteht das erfindungsgemässe Verfahren darin, dass das Ausgangsmaterial 3-Keto-4-pregnen der Formel I mit   ,ss-Chloräthylmercaptan    in Lösung eines geeigneten organischen Lösungsmittels und in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie Pyridinhydrochlorid oder -sulfat, p-Toluolsulfon- oder Schwefelsäure, umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in wasserfreier Atmosphäre bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels im allgemeinen während eines Zeitraumes von 10 bis 30 Stunden durchgeführt.

  Aus der Reaktionsmischung wird nach bekannten Verfahrensweisen das 3-(2'-Chloräthylthio)-3,5-pregnadien der Formel II abgetrennt und danach in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhafterweise in einem Chlor enthaltenden organischen Lösungsmittel, wie Trichloräthylen, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff oder Formamid, gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einem Formamid, wie einem Dialkylformamid, z.B. Dimethylformamid oder Methyläthylformamid, einem Alkylarylformamid, z.B.



  Methylphenylformamid, oder einem zyklischen Formamid, in dem das Stickstoffatom ein Teil des zyklischen Rings ist, z.B. Formylpiperidin, und einem Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und ihren Analogen, umgesetzt. Das verwendete Formamid kann der Lösung des Steroids direkt oder in Lösung in einem Chlor enthaltenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem der oben erwähnten, zugesetzt werden.



   Die Reaktion findet in einem Temperaturbereich von 0 bis 300C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während 1 bis 5 Stunden statt.



   Die erhaltene Reaktionsmischung wird einer milden alkalischen Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise mit einer wässerigen Lösung von Natriumacetat, und die erhaltenen Produkte werden durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und weitere Reinigung, vorzugsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, isoliert.



   Wenn die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte die 21-Acyloxygruppe enthalten, können sie durch alkalische Hydrolyse in das entsprechende 21-Hydroxy umgewandelt werden.



   Typische Produkte, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sind: 3-(2'-Chloräthylthio)    -6 - formyl-9 -fluor-3,5-pregnadien- 110,17sc,21 -triol-20-on-    -21-acetat,   3 - (2'    -   Chlor-äthylthio)-6-formyl-9x-fluor-3,5-      -pregnadien- 170c,21-diol-11,20-dion-21 -acetat, 3-(2'-Chlor-      äthylthio)-6-formyl-9 -fluor-3,5-pregnadien-    1   lp, 1 6,

   17 ,-    21 -tetrol   - 20 - on -    16,17 - acetonid-21 -acetat,   3 - (2'-Chlor-      äthylthio) - 6 -formyl-9 -fluor-3,5-pregnadien- - 11,ss,17ss,21 -    -triol-20-on-21-hexanoat,   3-(2'-Chlor-äthylthio)-6-formyl-       - - fluor-3,5-pregnadien - 1 1B,16sc,17a - triol-20-on-16,17-    -acetonid,   3 - (2'    -   Chloräthylthio)-6-formyl-9s-fluor      - 16a-    -methyl-3,5-pregnadien-   11B,17cc,21    -triol-20-on-21 -acetat.



   Ebenfalls typische erfindungsgemäss erhältliche Produkte sind andere 21-Acylderivate, in denen das Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere das 21-Propionat, 21-Butyrat, 21-Valerat, 21-Caproat, 21-Octanoat, 21-Hemisuccinat, 21-Zyklopentylpropionat.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte zeigen eine gute entzündungshemmende Aktivität und insbesondere eine Dissoziation zwischen der lokalen und systemischen entzündungshemmenden Aktivität ohne unerwünschte Nebeneffekte, die normalerweise bei systemischer Verabreichung in den Produkten auftreten.



   Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte wurde nach dem von Robert A. et al. (Acta Endocrinol. 25, 1957, S. 105 - 112) beschriebenen Verfahren an Gruppen von Albinoratten mit 8 - 10 Tieren pro Gruppe bestimmt. Die Verabreichung erfolgte 1) auf lokalem Wege (Selye Bausch) nur einmal, 2) auf lokalem Wege täglich und 3) auf oralem Wege täglich.



   In der folgenden Tabelle sind die Werte der effektiven Dosis 50, das ist jene Dosis, in mg ausgedrückt, die 50% der Entzündung in bezug auf nicht behandelte   Kontrolltiere    hemmt, im Vergleich zu   Dexamethason    angegeben.  



   DE50 Verbindungen einmal lokal tägl. lokal tägl. oral    einmal lokal tägl. lokal   g  g/Tag  p/Tag    Dexamethason 184 0,56 4,24   3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9 -fluor-3,5-pregnadien-      -17a,21-diol-11 ,20-dion-21-acetat    30 0,6  > 100   3-(2' -Chloräthylthio) -6-formyl-9cc-fluor-3 ,5-pregnadien-      -11p,175c-21 -triol-20-on-21 -acetat    19 0,39  > 300   3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9&alpha;-fluor-3,5-    -pregnadien-   11 , 16 -      17 ,21-tetrol-20-on-    16,17 -acetonid-21-acetat 10 0,5    > 300   
Die klinischen Indikationen sind vorzugsweise:

  Hauterkrankungen, Ekzeme, Schuppenflechte, Nesselausschlag, allergische Syndrome, rheumatische Arthritis, Gelenksrheumatismus, uratische Arthritis, nephrotische Syndrome, Conjunctivitis, Ophthalmie, Gelenksentzündung und Schockzustände.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können vorzugsweise topisch oder lokal verabreicht werden.



   Die therapeutischen Zusammensetzungen enthalten eines oder mehrere der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte mit einer gewissen Menge eines pharmazeutisch verwendbaren flüssigen oder festen Trägers. Die Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Balsamen, Salben, Lösungen oder Emulsionen od. dgl., wie sie zu diesem Zweck gewöhnlich verwendet werden, hergestellt werden. Es können auch Exzipienten verwendet werden, unter denen Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und ihre Analogen am geeignetsten sind.



   Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.



   Beispiel I   
3-(2'-Chlorätllyltho)-6-formyl-9o:-fluar-3,5-pregnadien-  -11ss,17&alpha;,21-triol-20-on-21-acetat   
1 g   97.-Fluor-4-pregnen-      11;a-,17,os,21    -triol-3,20-dion -21-acetat wurde in   30ml    wasserfreiem Benzol gelöst; der kochenden Lösung wurden 0,5 ml p-Chloräthylmercaptan, 75 mg Pyridinhydrochlorid, 1,3 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt und die Reaktionsmischung 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und das gebildete Wasser wurde während der Reaktion durch eine Marcusson'sche Apparatur entfernt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, 1 ml Pyridin zugesetzt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft.

  Der aus 1,1 g rohem   3-(2'-Chloräthylthio)-9&alpha;-fluor-3,5 -pregnadien-      11ss,-      1 7 ,2l -triol-20-on-2l -acetat    (U.V.-Absorption bei 268 mit) bestehende Rückstand wurde in 5 ml Dimethylformamid und 3 ml Chloroform gelöst und zu einem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten langes Umsetzen bei Raumtemperatur von 2 ml Dimethylformamid in 2 ml Chloroform mit 1 ml Phosphoroxychlorid hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gekühlt, sodann wurden 2g Natriumacetat zugesetzt, mit Wasser verdünnt und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert.



  Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der aus Aceton-Äther-Petroläther kristallisiert wurde, ergab 250 mg   3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9&alpha;-fluor-3,5-      -pregnadien-11,3,17x,21-triol-20-on-21-acetat.    Fp. 227 bis    232 C; #max C2H5OH = 243 und 338 mit = = 9000 und      15400;      [D - 70    (c =   1%    in Dioxan).



   200 mg 3 - (2'-Chloräthylthio) - 6 -   formyl-9z-fluor-3,5-      -pregnadien-11 ,17 ,21-triol-20-on-21-acetat    wurden in 10 ml Methylalkohol und 5 ml Chloroform in einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Dieser Suspension wurden 50 mg Kaliumhydroxyd, gelöst in 1 ml Wasser, zugesetzt; die Reaktionsmischung wurde 7 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; während dieser Zeit wurde die Lösung des Ausgangsproduktes und das Ausfällen des entsprechenden 21-Alkohols erreicht. Die Mischung wurde mit 0,05 ml Essigsäure neutralisiert, auf ein geringes Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt; das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Heizschrank getrocknet.

  Es wurden 100 mg 3-(2' -Chlor-äthylthio) - 6 -   formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-      1 1p,-       1 7 ,2 1 -triol-20-on    erhalten; durch Kristallisieren aus Aceton schmolz es bei   241 - 2420C;      #    maxC2H5OH = 244,    339 m; ± = 10550 und 18800; [X]D = -50,50 (c = 1%    in Dioxan).



   Beispiel 2   
3-(2'-Chloräthylthio)-6formyl-9&alpha;-fluor-3,5-  -pregnadies-17a,21-d iol-11,20-dion-21-scetat   
1 g   9x-Fluorcortison-21-acetat    wurde in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wurde am Rückfluss erhitzt und das sich während der Reaktion bildende Wasser mit einer Marcusson'schen Apparatur entfernt. Darauf wurden 0,5 ml ss-Chloräthylmercaptan, 75 mg Pyridinhydrochlorid und 1,3 ml wasserfreier Äthylalkohol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang am Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und nach Zusetzen von 1 ml Pyridin mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. 

  Es wurden 1,1 g eines Rückstandes mit einer U.V.-Absorption bei 268   mp    erhalten, bestehend aus rohem   3-(2'-Chloräthylthio)-9x-fluor-3,5-      -pregnadien-17x,21-diol-11,20-dion-21-acetat.    Dieses Pro  dukt wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst und dem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten langes Umsetzen bei Raumtemperatur von 2 ml Dimethylformamid in 2,5 ml Trielin mit 1 ml Phosphoroxychlorid erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, abgekühlt und   2 mol    Pyridin wurden zugesetzt; sodann wurde sie mit 100 ml einer 30%igen Natriumacetatlösung verdünnt.



  Das erhaltene Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, auf einer Florisil-Säule chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde getrocknet und der Rückstand aus   Aceton-Äther-Petrol-    äther kristallisiert, wobei 150 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6 -formyl -   9x -      fluor-3,5-pregnadien-17&alpha;,21-diol-11,20-dion-    -21-acetat erhalten wurden, Fp. 227 - 230 C;   #    maxC2H5OH = 242 und 336 m ;   s    = 11900 und 18200;   [X]D=    -26  (c = 1% in CHCl3).



   Beispiel 3
3-(2'   -CloräthyltFio)-6-formyl-9a-fuor-3,5-       -11,,16 ,17 ,21-tetrol-2O-on-16,17-acetoni:'-21-acetat       1 g 9x-Fluor - 4 - pregnen      - 11ss,16&alpha;,17&alpha;,21   tetrol-3,20   -dion-16,17-acetonid-21-acetat    wurde in 30 ml wasserfreiem Benzol suspendiert; die Mischung wurde am Rückfluss gehalten und die letzten Spuren von Feuchtigkeit durch eine Marcusson'sche Apparatur entfernt. Es wurden 0,5 ml -Chloräthylmercaptan, 1,3 ml wasserfreier Äthylalkohol und 100 mg Pyridinhydrochlorid zugesetzt und 20 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dieser Zeit wurde die Lösung abgekühlt, 1 ml Pyridin wurde zugesetzt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

  Es wurden 1,1 g rohes 3-(2' -Chloräthylthio)   -9x-fluor-3,5-pregnadien      - 11 f3, 16  17 ,21-    -tetrol-20-on-   16,1 7-ocetonid-21    -acetat (U.V. -Absorption bei 270 m ) erhalten, die in 5 ml Dimethylformamid und 5 ml Chloroform gelöst und mit dem Reaktionsmittel umgesetzt wurden, das aus   2 mol    Dimethylformamid in   2 mol    Chloroform und   1 mol    Phosphoroxychlorid hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, worauf 2g Natriumacetat zugesetzt, mit Wasser verdünnt und das erhaltene Produkt mit Äthylacetat extrahiert wurde.

  Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Florisil chromatographiert. Aus den mit Benzol-Äthyläther (95: 5) eluierten Fraktionen wurde ein öl erhalten, das nach Kristallisieren aus Aceton-Äther-Petroläther   520mg    3 -(2'-   Chloräthylthio) -6-      formyl -      9&alpha; -      fluor-3,5-pregnadien-      - 11ss,16&alpha;,17&alpha;,21 -   tetrol-20-on-16,17-acetonid-21-acetat ergab;

  Fp. 205 - 2070C;   X      CoaHx5 H    = 244 und 339   mp;       E =    9000 und 18350;   [+X]D    = - 7,50 (c = 1% in   CHCl3).   



   Beispiel 4   
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9&alpha;-fluor-3,5-  -pregnadien-11ss,17&alpha;,21-triol-20-on-21-hexanoat   
Einer kochenden Lösung von 1 g   9x-Fluor-4-pregnen-      -11ss,17&alpha;,21-triol-3,20-dion-21-hexanoat    wurden 0,5 ml ss-Chloräthylmercaptan,   75 mg    Pyridinhydrochlorid und 1,3 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang am Rückfluss gehalten und das sich bei der Reaktion bildende Wasser wurde mit einer Marcusson'schen Apparatur   entfemt.    Die Mischung wurde abgekühlt, 1 ml Pyridin zugesetzt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft.

  Der aus rohem   3-(2'-Chloräthylthio)-9&alpha;-fluor-      -3,5-pregnadien -1 11 17 , 21 - triol-20-on-21-hexanoat be-    stehende Rückstand mit einer U.V.-Absorption bei 268 m  wurde in 5 ml Dimethylformamid und 3 ml Chloroform gelöst und zu einem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten langes Umsetzen bei Raumtemperatur von   2 mol    Dimethylformamid in   2 mol    Chloroform mit 1 ml Phosphoroxychlorid erhalten wurde.



   Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, in einem Eisbad gekühlt, 2g Natriumacetat wurden zugesetzt und schliesslich wurde mit Wasser verdünnt. Das Steroid wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Florisil chromatographiert. 

  Aus den mit Benzol-Äthyläther (95: 5) eluierten Fraktionen wurde das 3-(2'-Chloräthylthio) -6 -   formyl-9&alpha;-fluor-3,5-pregnadien-11ss,17&alpha;,21   -triol-20-on -21-hexanoat isoliert, das bei Kristallisieren aus Äther    Petroläther bei 85 - 90 C schmolz; A,XOH = 245 und      338 m;      E    = 8040 und 17200;   [OC]D    = -6  (c = 1% in Chloroform).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R H(,SOH) oder 0; R' ocOH; R" H, OH oder CHs bedeuten oder R' und R" zusammen die Gruppe EMI4.2 bilden, und worin X II oder OY bedeutet, wobei Y den Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende 3-Keto -4-pregnen der Formel EMI5.1 worin R, R', R" und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säurekatalysators bei Siedetemperatur des Lösungsmittels mit -Chloräthylmercaptan umgesetzt wird und das erhaltene 3-(2'-Chloräthylthio)-3,5 -pregnadien, gelöst in einem organischen Lösungsmittel,

mit einem Formamid und einem Chlorierungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 300C umgesetzt und das so erhaltene Produkt nach milder alkalischer Hydrolyse von der Reaktionsmischung abgetrennt wird.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Formamid Dialkylformamid, Alkylarylformamid oder ein cyclisches Formamid, in dem das Stickstoffatom ein Teil des cyclischen Ringes ist, verwendet wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Chlorierungsmittel Phosphoroxychlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid verwendet wird.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung einer 21-Hydroxyverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt mit einer 2-Acyloxygruppe alkalisch hydrolysiert.