CH493517A

CH493517A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)-piperidins

Info

Publication number: CH493517A
Application number: CH279067A
Authority: CH
Inventors: Jan Janssen Paul Adriaan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1962-05-17
Filing date: 1963-05-06
Publication date: 1970-07-15
Also published as: US3125578A; FR1364179A; SE325570B; DE1470123A1; GB1024521A; BR6349213D0; DE1470123B2; CH460770A; SE333929B; DE1470123C3; FR2983M; BE632403A

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-(2,6-Dioxo -3-piperidyl)-piperidins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 4-(26-Dioxo-3-piperidyl)-piperidins der Formel
EMI1.1
und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions- salzen, worin R, bis 7 C-Atome aufweisendes Alkyl, Cinnamyl, Phenyl-but-3-enyl, Thienyl-alk, N-Anilinocarbonyl-alk, Pyridyl-alk, N-Anilino-alk, Phenyl-alk, Phenyl-hydroxy-alk, Halo-benzyl, Halo-benzoyl-alk, Phenoxy-alk, Benzoylalk, Alk-benzyl, Dialk-benzyl, Alko -phenoxy-alk und Alk-phenoxy-alk, wobei Halo)) Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Alk bis zu 4 C-Atome aufweisendes Alkyl, Alko bis zu 4 C-Atome aufweisendes Alkoxy, R2 Phenyl, Alk-phenyl, Alko-phenyl, Dialkphenyl, Pyridyl und Halophenyl bedeuten, wobei Alk .

Alko die für R1 definierten Bedeutungen besitzen.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einem entsprechenden Epoxyd oder einem reaktiven Ester eines Alkohols R1OH umsetzt.

Die Einführung des gewünschten R1-Teils in den Piperidinkern am Stickstoffatom kann auch vor der Cyclisierung geschehen. Vor dem Ringschluss wird der Kohlenstoff in 4-Stellung gewöhnlich zunächst durch Behandlung mit einem ungesättigten Nitril cyanalkyliert. Wäh- rend dieser Stufe wird vor allem das Stickstoffatom ge schUtzt, z. B. durch eine Benzylgruppe, die danach durch Hydrierung entfernt werden kann.

Die als ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren dienenden 4-(1,3-Dicyan-1-R2-propyl)-piperidine können durch Behandlung des entsprechenden 4-( -Cyan-R2)-piperidins mit einem Cyanalkylierungsmittel, d.h. Acrylnitril, in Gegenwart eines basischen Katalysators und eines organischen Lösungsmittels hergestelit werden. Diese Behandlung erfordert insbesondere einen entsprechenden vorherigen Schutz des cyclischen Piperidinstickstoffs, z. B. durch eine Benzylgruppe. Die erhaltene Verbindung kann dann nach Wunsch debenzyliert werden. Man substituiert den Piperidinstickstoff im allgemeinen mit einer anderen Gruppe durch Reaktion mit einem entsprechenden reaktiven Ester eines Alkohols R1OH, vorzugsweise unter basischen Bedingungen und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.

Man kann auch von der N-unsubstituierten Dicyanverbindung ausgehen und diese mit dem entsprechend halogenierten Reaktionsteilnehmer, wie oben angegeben, zur Reaktion bringen.

Die Cyclisierung des N-unsubstituierten (1,3-Dicyan - 1 -R2-propyl)piperidins kann unter sauren Bedingungen durchgeftihrt werden und führt zum entsprechenden (2,6- Dioxo -3- R2 -3- piperidyl)-piperidin. Die Reaktion wird in der Regel unter niederen Temperaturbedingungen begonnen, die Mischung wird auf eine Temperatur von tiber 1000 C erhitzt, eine Zeitlang bei dieser Temperatur gehalten, bis die Reaktion vollständig ist, dann ge ktihlt, mit Lauge behandelt und die gewünschte Verbindung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.

Säuren, die den Ringschluss bewirken, bestehen vorteilhafterweise aus Mischungen einer anorganischen Sure, wie Phosphor-, Chlorwasserstoff- oder zweckmäs- sig Schwefelsäure und einer schwachen niederen Fettsäure, wie Ameisen-, Propion-, Butter- oder zweckmässig Essig sure.

Diese Methode ist im einzelnen in der schweizerischen Patentschrift 460 770 beschrieben.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure, z.B. einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, d.h. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure; Schwefel-, Salpeter- oder Thicyansäure; einer Phosphorsäure; einer organischen
Säure, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrau ben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy-äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure, in ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Es hängt insbesondere von den Bedingungen während des Verlaufs der Reaktion ab, ob die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder deren Salze erhalten werden. Die Salze können in die freien Basen in der Ublichen Weise umgewandelt werden, d.h. durch Reak tion mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die
Basen können in ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze durch Reaktion mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure übergeführt werden.

Obgleich primäre und sekundäre Amine als ihre eigenen Katalysatoren in der besonderen Micbael-Reak tion wirken, wird die zur Herstellung der Ausgangsstoffe dienende Cyanalkylierung des 4-Kohlenstoffatoms bei dam tertiären Piperidin zweckmässig in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt, z. B. eines niederen Alkalimetallalkoxyds, d.h. Natrium- oder Kaliummethoxyd, Äthoxyd, Propoxyd oder Butoxyd. Zweckmässig verwendet man Natriumäthoxyd. Als organisches Lösungsmittel für diese Reaktion kann man einen Koh lenwasserstoff, Äther bzw. Ester verwenden, wie zum Beispiel Diäthyläther, Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, Tetrahydrofuran oder zweckmässig Dioxan.

Die Debenzylierung der N-Benzylpiperidine wird bevorzugt, d.h. die Benzylgruppe an solchen Verbindun gen wird vor allem zuerst mit Hilfe von durch Palladium/Kohlekatalysator aktiviertem Wasserstoff entfernt.

Dann kann die Reduktion der cyclischextracyclischen
Kohlenstoffbindung in der 4-Stellung des Piperidins durchgeführt werden, durch ähnliche Mittel oder mit Hilfe eines der verschiedenen anderen Reduktionsmittel, z. B. durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, mit einem
Platin- oder Nickelkatalysator, wie Platinoxyd oder Raney-Nickel; Wasserstoff in statu nascendi, d.h. einer
Reducktion mit Metallen und Säuren, z.b. Eisen, Zink oder Zinn. wie Zink und Essigsäure; mit Alkalimetallen und alkoholen, z.B. Natrium und Äthanol oder Butanol; mit Natrium und feuchtem anther; mit Natriumoder Aluminiumamalgam und dem entsprechenden Lö- sungsmittel oder mit Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Magne siumhydrid, in Gegenwart eines Katalysators wie AlCI3.

Des weiteren kann die Reduktion mit Reduktionsmitteln, wie Zinnchlorid, Ferrosulfat usw., oder nach Wunsch elektrolytisch durchgeführt werden.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alohols R2OH wird zweckmässig in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Methanol, Propanol oder n- Butanol, entweder einzeln oder im Gemisch mit einem anderen Lösungsmittel, wie 4-Methyl-2-pentanon, durchgeführt. Die Hydroxyalkylierung des Ringstickstoffs wird insbesondere in geeigneter Weise durch Reaktion mit einem Halogenhydrin oder dem entsprechenden Oxyd, z.B. der 1,2-Epoxyäthylverbindung unter Rückfluss in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Dies führt zu einer Ringspaltung mit gleichzeitiger Umwandlung der Oxofunktion in eine Hy- droxygruppe.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Piperidine wirken atropinaftig und sind von mittlerer bis hoher Wirksamkeit. Die anticholinergische Wirksamkeit wird an Konzentrationen demonstriert, die zwischen 2,0 bis > 100 gamma pro ml am isolierten kaninchendarm in Tyrode's Lösung bei 37 C variieren. Spontane und durch Acetylcholin hervorgerufene Kontraktionen werden kymographisch unter Bezugnahme auf Atropinsulfat aufgezeichnet. Das Verhältnis der Amplitude der durch Acetylcholin hervorgerufenen Kontraktionen vor oder nach dem Arzneimittelzusatz ist ein Kriterium für die Hemmung. Der ED5-Wert ist die konzentration (gamma/ 100 ml), die eine 50%ige Verringerung der durch Acetylcholin hervorgerufenen Kontraktionen des isolierten Zwöffingerdarms erzeugt.

Die anticholinergische Wirk- samkeit wird durch Vergleich mit der Atropinwirkung festgestellt. Diese Verbindungen sind wirksame Inhibitoren von experimentell erzeugten gastrischen Geseliwurs bildungen an Wiston-Ratten.

Die bevorzugten Verbindungen der neuen Verbindungsreihen sind jene, die die stärkste anticholinergische Wirksamkeit besitzen und die jene umschliessen, in denen R1 ein substituiertes Benzyl darstellt.

Jene Verbindungen der Reihe, in denen R1 Benzoyl, Alkyl, Cinnamyl, Phenoxyalkyl, Phenylalkyl, N-Anilinocarbonylmethyl, N-Anilinoäthyl usw. darstellt, erzeugen Antihistaminwirksamkeit bei Konzentrationen zwischen etwa 25 bis > 100 gamma/100ml. Diese Eigenschaft wird bestimmt am isolierten Meerschweinchendarm unter Verwendung von Diphenhydraminhydrochlorid als Stan dard-Vergleichssubstanz und einer Routine-Dosis -von 1 ml einer 50 gamma/ml wässerigen Lösung von Histaminhydrochlorid bei einer Konzentration von 5 X 10-7.

Beispiele
1. Zu einer gerührten Mischung von 5,4 Teilen dl-4- -(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, 5,3 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid, 80 Teilen n-Butanol und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird tropfenweise eine Lösung aus 3,8 Teilen Cinnamylchlorid in 20 Teilen n-Butanol und 20 Teilen 4-Methyl -2-pentanon zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 50 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet, filtriert und abgedampft. Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther zerrieben und fürht zu dl- 1- Cinnamyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, Schmelzpunkt 154,2 bis 1590 C, als gelbes, amorphes Pulver.

2. Eine Mischung aus 4,5 Teilen 1-Bromheptan, 5,4 Teilen d1 - 4 -(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin.

3,3 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid, 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, tiber K2CO3 getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst und wieder eingedampft.

Diese Behandlung wird zweimal wiederholt, worauf ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser wird aus einer Mischung von 20 Teilen Diisopropyläther und 8 Teilen Aceton umkristallisiert, und man erhält dl-4-(2,6-Dioxo -3-phenyl-3-piperidyl)-1-heptylpiperidin, Smp. 139,5 bis 141,60 C, als weisses, amorphes Pulver.

3. Eine Mischung aus 3,2 Teilen 1-Brombutan, 5,4 Teilen dl - 4 -(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin.

3,3 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid, 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, tiber K2CO3 getrocknet und abgedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal in Diisopropyläther gelöst und wieder abgedampft. Der feste Rückstand wird abfiltriert und getrocknet und führt zum Rohprodukt. Die Ausbeute wird in 52 Teilen kochendem Aceton gelöst. Nach dem Küh- len auf - 20 C erhält man dl-1-Butyl-4-(2,6-dioxo-3pheynl-3-piperidyl)-piperidin, Schmelzpunkt 138 bis 142 C, als weisses, amorphes Pulver.

4. Eine Mischung aus 8 Teilen 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon. 5,4 Teilen dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol wird gerührt und 60 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet und abgedampft.

Der Rückstand wird in einer Mischung aus 400 Teilen Diisopropyläther und 160 Teilen Äther gelöst. der gebildete Niederschlag abfiltriert und HCl-Gas in das Filtrat eingeleitet. Der gebildete klebrige Niadarschlag wird unter vermindertem Druck gatrocknet und führt zum rohen dl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl -1-[3-(4-fluor-benzyl)-propyl]-piperidin-hydrochlorid.

Diese Ausbeute wird in 40 Teilen Isopropanol gekocht.

Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und führt zu dl-4-(2,6 - Dioxo - 3 - phenyl-3-piperidyl)-1-[3-(4-fluorbenzoly)-propyl]-piperidin-hydrochlorid, Smp. 231 bis 2350 C, als weisses, amorphes Pulver.

5. Zu einer gerührten Mischung aus 5,85 Teilen dl-4 -(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 80 Teilen n-Butanol wird eine Lösung von 3,8 Teilen 5-Chlor-1-plenyl-1 -buten in 20 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 20 Teilen n-Butanol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 60 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit 40 Teilen Äther gewaschen.

Die vereinigten organischen Schichten werden tiber K2CO3 getrocknet, filtriert und abgedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Abdampfen und beim Kratzen in Diäthyläther und führt zu dl-4-(2,6-Dioxo-3 -phenyl - 3 - piperidyl - 1 - (4- phenyl-but-3-enyl)-piperidin, Schmelzpunkt 151 bis 153,20 C, als grau-weisses, amorphes Pulver.

6. Eine Mischung aus 4,8 Teilen 1-Brom-2-phenoxy äthan, 5,4 Teilen d1-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl) -piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol wird gerührt und 48 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, tiber K2CO3 getrocknet und abgadampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 400 Teilen Äther und 24 Tei- len Chloroform gelöst. Die organische Schicht wird tiber K2CO3 gatrocknat und HCI-Gas eingeleitet.

Das niederge- schlagene feste Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet und man erhält rohes dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-2-piperidyl)-1-(2-phenoxyäthyl)-piperidin-HCl.

Die Ausbeute wird in 100 Teilen kochendem Wasser gelöst und die Ldsung mit Aktiv/Kohle behandelt. Die Kohle wird abfiltriert und nach dem Abknhlen das Filtrat mit NH4OH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird tiber K2CO3 getrocknet und eingedampft und führt zu dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)- 1 -(2-phenoxyäthyl)-piperidin, Schmelzbereich 78 bis 900 C, als weisses, flockiges Pulver.

7. Zu einer Mischung aus 5,85 Teilen dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 125 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird tropfenweise eine Lösung aus 4,4 Teilen Benzoylbrommethan in 125 Teilen n-Butanol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 12 Stunden unter Ruckfluss gehalten.

Nach dem Abkühlen werden 100 Teile Wasser zugesetzt.

Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Vom Filtrat wird die organische Schicht abgetrennt, tiber K2CO3 ge trocknat, filtriert und abgedampft. Der feste Rückstand wird mit Diisopropyläther gewaschen, wieder abfiltriert und getrocknet und führt zu dem Produkt. Diese Frak- tion wird aus einer Mischung von 40 Teilen Isopropanol und 24 Teilen Aceton umkristallisiert. Nach dem Abküh- len tiber Nacht auf 200 C wird die rohe freie Base abfiltriert und besitzt einen Schmelzpunkt von 159 bis 1630 C. Die vereinigten Mutterlaugen der beiden Fraktionen werden mit Isopropanol und Aceton verdünnt und HCl-Gas eingeleitet. Man erhält dl-1-(Benzoylmethyl)-4 -(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 281 bis 2820 C, als grau-weisses, amorphes Pulver.

8. Eine Mischung aus 44 Teilen Cinnamylchlorid.

7,2 Teilen dl-4-[2,6-Dioxo-3-(4-fluor-phenyl)-3-piperidyl] -piperidin, 4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 125 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und
125 Teilen n-Butanol wird gerührt und 60 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem K2hlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abge- trennt, tiber K2CO3 gatrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 400 Teilen Äther und 75 Teilen Chloroform gekocht. Der gebildete Nic derschlag wird abfiltriert.

Das Filtrat wird über K2CO3 gatrocknat und HCl- Gas eingeleitet. Das niedergeschlagene feste Hydrochlorid wird abfiltriert und unmittelbar getrocknat und führt zu dl-l-Cinnamyl-4-[2,6-lDioxo-3-(4-fluor-phenyl)-3-pipe- ridyl]-piperidin-hydrochlorid-hydrat, Smp. 170 bis 215 0C unter Zersetzung, als beigefarbenes, korniges Pulver.

9. Eine Mischung aus 5,8 Teilen 1-Brom-2-phenoxy äthan, 7.1 Teilen dl-4-[2,6-Dioxo-3-(3-methylphenyl)-3- -piperidyl]-piperidin, 4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 125 Teilen 4-Methyl-2-penta- non und 125 Teilen n-Butanol wird gerührt und 60 Stunden unter Rückfluss gebalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung aus Aceton und Äther gelöst und HCl-Gas in Lösung eingeleitet. Es wird ein öliges Hydrochlorid erhalten. Das Ganze wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rück- stand wird in kochendem Wasser gelöst und diese Lö- sung mit Aktiv/Kohle behandelt.

Nach dem Filtrieren und Kühlen wird das Ganze alkalisch gemacht und der gebildete Niederschlag abfiltriert, wobei man zur rohen freien Base gelangt. Dieses Produkt wird in einer Mischung aus Diisopropyläther und Aceton gelöst. Nach der Behandlung der heissen Lösung mit Aktiv/Kohle wird diese filtriert und nach dem Kühlen HCI-Gas in die Lösung eingeleitet. Das Lösungsmittel wird von dem niedergeschlagenen öligen Hydrochlorid dekantiert. Dieses wird in einer Mischung aus Äther und Aceton zerrieben und filtriert, und man erhält dl-4-L2,6-Dioxo-3-(3- -methylphenyl)-3-piperidyl]-1-(2-phenoxyäthyl)-piperi -hydrochlorid, Schmelzbereich 132 bis 233 C unter Zersetzung, als ein hellgelbes Pulver.

10. Eine Mischung aus 4 Teilen 1-Chlor-2-phenyl- äthan, 7,1 Teilen dl-4-[2,6-Dioxo-3-(3-methylphenyl)-3- -piperidyl]-piperidin, 4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 100 Teilen n-Butanol wird gerührt und 60 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2C03 getrocknet, filtriert und abgedampft. Der feste Rückstand wird mit 40 Teilen Diiso propyläther gewaschen, wieder filtriert und getrocknet und ergibt das Produkt. Diese Fraktion wird in einer Mischung aus 240 Teilen Diisopropyläther und 40 Teilen Aceton gelöst und HCl-Gas in die Lösung eingeleitet.

Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet und man erhält dl-4-C2,6-Dioxo-3 -(3-methyl- phenyl) - 3 - piperidyl]-1-(2-phenyläthyl)-piperidin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 308 C unter Zersetzung, als hellgelbes, amorphes Pulver.

In gleicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, kann man weiter herstellen:
11. dl-4-[2,6-Dioxo-3-(4-fluorphenyl)-3-piperidyl]-1 -(2-phenoxyäthyl)-piperidin-hydrochlorid; Smp. 150 bis 175 C, farbloses, amorphes Pulver.

12. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-(2-methyl- benzyl)-piperidin; Smp. 161 bis 163,4 C, leicht gelbliches, amorphes Pulver.

13. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl - 3 - piperidyl)-1-(3-phen- oxypropyl)-piperidin; Smp. 141 bis 147 C, gelblich mleisses, flockiges Pulver.

14. dl-1-(3-Chlorbenzyl)-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin-hydrochlorid: Smp. 295,8 bis 297,4 C, weisses, farbloses Pulver.

15. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-(4-methylbenzyl)-piperidin-hydrochlorid; Smp. 258 bis 260 C, weisses. amorphes Pulver.

16. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-(2-thie- nylmethyl)-piperidin-hydrochlorid; Smp. 266,2 bis 269 C, arauweisses, amorphes Pulver.

17. dl-4-(2,6 - Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-(4-äthyl- benzyl)-piperidin-hydrochlorid; Smp. 276,6 bis 280 C, weisses, amorphes Pulver.

18. dl-1-(2,5-Dimethylbenzyl)-4-(2,6-dioxo-3-phenyl -3-piperidyl)-piperidin; Smp. 184,2 bis 186 C, graubraune Schuppen.

19. dl-4-(2,6 - Dioxo-3-phenyl-3-pieridyl)-1-(4-flouor- benzyl)-piperidin-hydrochlorid; Smp. 279 bis 283,8 C, hellgelbes, amorphes Pulver.

20. dl-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-(4-phenyl- butyl)-piperidin; Smp. 149 bis 150 C, grau-weisses, amorphes Pulver.

21. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-(3-phenylpropyl)-piperidin; Smp. 144 bis 146 C, weisses, amorphes Pulver.

22. dl-1-[2-(N-Anilinocarbonyl)-äthyl]-4-(2,6-dioxo-3 -phenyl-3-piperidyl)-piperidin; Smp. 132,6 bis 143 C, weisses, körniges Pulver.

23. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-[3-(4-methylphenoxy)-propyl]-piperidin-hydrochlorid ; Smp. 154 bis 204 C, weisses, amorphes Pulver.

24. dl-1-(4-Benzoylbutyl)-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-pi- peridyl)-piperidin; Smp. 142,4 bis 143,4 C, weisses, kör- niges Pulver.

25. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-[3-(4 -methoxyphenoxy)-propyl]-piperidin-hydrochlorid; Smp.

224 bis 5,2Oc, weisses, kÈrniges Pulver.

26. dl-1-(3-Benzoylpropyl)-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3 -piperidyl)-piperidin-hydrochlorid; Smp. 263,6 bis 267 C, gelbes körniges Pulver.

27. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-(4-phenoxybutyl)-piperidin; Smp. 147 bis 148,6 C, weisses, amorphes Pulver.

28. dl-1-(2-N-Anilino-carbonylmethyl)-4-(2,6-dioxo- -3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin-hydrochlorid; Smp. 285 bis 287 C (Zersetzung), weisses, amorphes Pulver.

29. dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-1-(2-pyri dylmethyl)-piperidin-dihydrochlorid; Schmelzpunkt 247 bis 254 C, weisses, amorphes Pulver.

30. Zu einer Lösung von 600 Teilen Eisessig und 300 Teilen konz. Schwefelsäure gibt man 63,5 Teile dl-4 -(1,3-Dicyan-1-phenylpropyl)-piperidin bei einer Temperatur unterhalb 20 C. Das Ganze wird im Verlaufe von 35 Min. auf 125 C erhitzt und bei dieser Temperatur 20 Min. unter Rühren gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf 20 C gekühlt, auf 900 Teile Eis gegeben und mit NH40H bei einer Temperatur von unter 25 C alkalisch gemacht. Man extrahiert mit 3000 Teilen Chloroform, wäscht die organische Schicht zuerst zweimal mit je 400 Teilen einer 5%igen K2CO3-Lösung und dann zweimal mit je 400 Teilen Wasser.

Die organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft.

Der feste Rückstand wird abfiltriert und das Filtrat zur Seite gestellt. Der Niederschlag wird in 320 Teile Aceton eingerührt, abfiltriert und getrocknet, wobei man dl-4 -(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, das bei 225 bis 226,5 C schmilzt, erhält. Durch Einengen der Mut- terlaugen erhält man weitere Anteile des gewünschten Produktes.

31. Zu einer Lösung von 575 Teilen Eisessig und 287,5 Teilen konz. Schwefelsäure gibt man 62.5 Teile dl-4-[1,3-Dicyan-1-(4-fluorphenyl)-propyl]-piperidin, bei einer Temperatur von unter 20 C. Das Ganze wird dann im Verlaufe von 18 Minuten auf 125 z C erwärmt und bei dieser Temperatur während 10 Minuten unter Rühren gehalten. Man kühlt auf 23 C ab, giesst auf 500 Teile Eis und alkalisiert mit NH40H bei einer Tem peratur von 20 C. Die wässige Schicht wird mit 5000 Teilen Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 1000 Teilen einer 5%igen K2CO3- Lösung gewaschen. Während dieser Manipulation fällt ein Niederschlag aus.

Dieser wird abfiltriert und das Filtrat auf die Seite gestellt. Der Filterkuchen wird in 3000 Teilen siedendem Chloroform gelöst und dann Na2SO4 zugefügt, filtriert und verdampft. Man erhält so zwei Fraktionen von a) reinem dl-4-[2,6-Dioxo-3-(4-fluorphenyl)-3-piperi dyl]-piperidin, das bei 241 bis 242,50 C schmilzt und ein weisses, amorphes Pulver darstellt, sowie b) einen weiteren Anteil weniger reinen Produkts, das bei 232 bis 234,50 C schmilzt.

Aus dem zur Seite gestellten Chloroformfiltrat erhält man eine dritte Fraktion weniger reinen Endprodukts.

32. Zu einer Lösung von 730 Teilen Eisessig und 365 Teilen konz. Schwefelsäure gibt man 79,8 Teile dl-4 -[1,3-Dicyan-1-(3-methylphenyl)-propyl]-piperidin bei einer Temperatur von unterhalb 200 C. Das Ganze wird im Verlaufe von 15 Minuten auf 1300 C erwärmt. An schliessend wird auf 200 C geknhlt und auf 700 Teile zerstossenes Eis gegeben, mit NH4OH alkalisch gemacht bei einer Temperatur von unterhalb 250 C und dann zweimal mit je 3000 Teilen Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit 5%iger K2CO3-Lösung gewaschen und zweimal mit je 500 Teilen Wasser. Man trocknet tiber Na2SO4 und verdampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Behandeln mit Aceton.

Die erhaltene feste Masse wird mit Aceton verrieben, wobei man das dl-4-[2,6-Dioxo-3-(3-methylphenyl)-3-piperidyl]-piperidin, das bei 190,4 bis 193,20 C schmilzt. erhält (leicht gelb gefärbtes Pulver), Durch Verdampfen der Mutterlange gewinnt man einen zweiten Anteil des gewünschten produktes, das bei 185 bis 191,50 C schmilzt.

33. Zu einer gerührten Lösung von 5,5 Teilen dl-4 -(2,6 - Dioxo-3- phenyl-3-piperidyl)-piperidin, 6,4 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 80 Teilen n-Butanol wird tropfenweise eine Lösung von 5 Teilen 1-N-Anilino- -2-bromäthan in 20 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und 20 Teilen n-Butanol gegeben. Anschliessend wird das Ganze unter Rühren für 60 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 Teile Wasser zuge gaban. Die organische Schicht wird abgetrennt, tiber K2CO3 getrocknet, filtriert und verdampft. Der ölige Rückstand wird aus einer siedenden Mischung von 20 Teilen Aceton und 80 Teilen Diisopropyläther umkristallisiert.

Anschliessend löst man in 90 Teilen siedendem Aceton und lässt über Nach bei Zimmertemperatur stehen, wobei das Produkt erhalten wird. Das Auskristallisierte wird in 120 Teilen Methanol gelöst und die Lö- sung filtriart. Zu diesem Filtrat gibt man eine Ldsung von 2,6 Teilen Oxalsäuredihydrat in 40 Teilen Methanol.

Das Ganze wird auf ein Volumen von ungefähr 125 Teilen eingeengt. Die so erhaltene Lösung wird während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei noch unreines dl-1-(2-N-Anilinoäthyl)-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl -3-piperidyl)-piperidin-dioxalat erhalten wird. Eine weitere Fraktion des gewünschten Produktes erhält man beim weiteren Stehenlassen. (Smp. 99,2 bis 1430 C unter Zersetzung als weisses flockiges Pulver).

34. Eine Mischung von 2,6 Teilen 1,2-Epoxyäthyl- benzol, 5,5 Teilen dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl) -piperidin und 80 Teilen wasserfreiem Xylol wird wäh- rend 60 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt.

Anschliessend wird die Reaktionsmischung verdampft.

Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen. getrocknet, wobei man das racemische Produkt erhält.

Dieses wird in einer Mischung von 64 Teilen Aceton und 60 Teilen Chloroform erhitzt. Das Ungelöst wird abfiltriert und das Filtrat zur Seite gestellt. Der unlös- liche Anteil wird nochmals mit 200 Teilen Aceton erhitzt und das Material, das ungelöst bleibt, wird abfiltriert und getrocknet, wobei man ein Stereoisomeres des dl-4 -(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)- 1 -(2-hydroxy-2-phenyl -äthyl)-piperidin in Form eines beigen, amorphen Pulvers vom Smp. 265 bis 2670 C erhält.

Nach dem Abknhlen des oben genannten Filtrats tiber Nacht auf -20 C wird das erhaltene Rohprodukt abfiltriert und nochmals in 32 Teilen Aceton gekocht.

Der ungelöste Anteil wird abfiltriert, und nach dem Kühlen des Filtrats tiber Nacht bei 200 C erhält man ein zweites Stereoisomeres des dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl -3-piperidyl)-1 -(2-hydroxy -2 - phenyläthyl)-piperidin, das bei 210,2 bis 215,40 C schmilzt (weisses, amorphes Pulver).

35. Eine Mischung von 3,4 Teilen 1-Benzoyl-2-chlor- äthan. 10,9 Teilen dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl) -piperidin, einigen Kristallen Kaliumjodid in 100 Teilen wasserfreiem Toluol wird in einem geschlossenen Rohr während 72 Stunden auf 1200 C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das nicht umgesetzte dl- 4- (2,6- Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl) - piperidin-hydrochlorid abfiltriert. Wird das Filtrat bei Raumtemperatur längere Zeit stehengelassen, so erhält man einen Niederschlag. der das gewünschte dl-1-(2-Benzoyl-äthyl)-4-(2,6 -dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin darsteilt, das einen Schmelzpunkt von 103 bis 1100 C aufweist, als amorphes, weisses Pulver.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 4-(2,6 -Dioxo-3-piperidyl)-piperidins der Formel EMI5.1 und deren pharmazeutisch akzeptablen Säyreadditions- salzen, worin R, his 7 C-Atome aufweisendes Alkyl, Cinnamyl, Phenyl-but-3-enyl, Thienyl-alk, N-Anilinocarbonyl-alk, Pyridyl-alk, N-Anilino-alk, Phenyl-alk, Phenyl-hydroxy-alk, Halo-benzy, Halo-benzoyl-alk.

Phenoxy-alk, Benzoyl-alk, Alk-benzyl, Dialk-benzyl, ako-phenoxy-alk und Alk-phenoxy-alk, wobei Halo Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Alk bis zu 4 C-Atomen aufweisendes Alkyl, Alko bis zu 4 C-Atomen aufweisendes Alkoxy, R2 Phenyl, Alk-phenyl, Alkophenyl, Dialkphenyl, Pyridyl und Halophenyl bedeuten, wobei Alk , Alko die für R1 definierten Bedeutunge besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel EMI5.2 mit einem entsprechenden Epoxyd oder einem reaktiven Ester eines Alkohols R1OH umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ill mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols RlOH in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats umsetzt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unteranspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

3. verfahren gemäss P a t e n t a n s p r u c h, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man eine Verbindung der Formel III, bei der R Phenyl bedeutet, mit Cinnamylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat in einem inerten Lö- sungsmittel umsetzt.

4. Verfahren gemäss P a t e n t a n s p r u c h, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, dass man die so erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.