AT393122B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-aryl-3-cycloalkyl-piperidin-2,6-dion-derivaten und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 3-aryl-3-cycloalkyl-piperidin-2,6-dion-derivaten und ihren salzen Download PDF

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Description

AT393122B
Hemmstoffe der Östrogenbiosynthese stellen ein neues Therapiekonzept zur Behandlung östrogenabhängiger Erkrankungen, insbesondere von östrogenabhängigen Tumoren (zum Beispiel: Mammacarcinom) dar. Durch Hemmstoffe der Aromatase, also des Enzyms, das den letzten Syntheseschritt katalysiert, ist eine selektive Hemmung der Östrogenbiosynthese möglich.
Aminoglutethimid(3-[4-Aminophenyl]-3-ethyl-piperidin-2,6-dion)istder bislangeinzige therapeutisch eingesetzte Hemmstoff der Aromatase.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von verbesserten Aromataseinhibitoren zur Behandlung von östrogenabhängigen Erkrankungen, insbesondere von harmonabhängigen Tumoren.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen 3-Aryl-3-Cycloalkyl-piperidin-2,6-dion-Derivate der allgemeinen Formel
,(D
0 worin A ein 4-Amino-phenylrest oder ein Pyridyl*(4)-rest und Rj ein gesättigter oder ungesättigter Cj-Cjq-Cycloalkylrest oder ein Cg-C^-Alkenylrest ist, sowie deren physiologisch verträglichen Salze stellen solche verbesserten Aromataseinhibitoren dar. Sie besitzen eine gleiche bzw. ähnliche Wirkung wie die bekannte Verbindung Aminoglutethimid, sind jedoch im Gegensatz hiezu in erheblich niedrigerer Dosierung wirksam, so daß zum Beispiel störende Nebenwirkungen (zum Beispiel Desmolasehemmung) der bekannten Verbindung nicht oder kaum noch auftreten. Außerdem treten bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen keine unerwünschten sedativen Wirkungen auf.
Dieerfindungsgemäß erhältlichen VerbindungensinddaherzumBeispielzurBehandlungvon östrogenabhängigen Tumoren wie Mammacarcinom, Endometriumcarcinom, aber auch von anderen östrogenabhängigen Erkrankungen wie Endometriose und idiopathische Oligospermie geeignet. Weiterhin stellen sie potentielle Ovulationshemmer und Geburtsauslöser dar und sind zur Behandlung und Vorbeugung der benignen Prostatahyperplasie geeignet
AlsCs-Cio-CycloalkylrestkommtinsbesondereeinC^Cg-^cloalkylrestinFrage.zumBeispielderCyclobutyl-,Cyclopentyl-,Cyclohexyl-,Cycloheptyl-undCyclooctylrest Falls derCj-CjQ-Cycloalkylrest ungesättigtist enthält er vorzugsweise eine Doppelbindung, wobei es sich hierbei insbesondere um Ringe mit 5-10 Ringgliedem, vorzugsweise 6-8 Ringgliedem, handelt
Als C3-C12-Alkenylrest der geradeoder verzweigt seinkann, kommtinsbesonderejeweils ein C3-Cg-Alkenylrest, vorzugsweise ein Cg-Cg-Alkenylrest in Frage.
Besonders vorteilhaft sind Verbindungen der Formel (I), worin A ein 4-Amino-phenylrest und R j ein C-j-Cjq-Cycloalkylrestist
Die neuen Verbindung der Formel (I) werden erfindungsgemäß dadurch helgestellt daß man eine Verbindung der Formel
,0D
r -2
AT393122B worin A und Rj die angegebenen Bedeutungen haben, A außerdem auch ein Phenylrest oder ein 4-Nitrophenylrest sein kann, X und Y gleich oder verschieden sind und CN oder COOC ^-Cg-Alkyl bedeuten, undX oder Y auchCOOH sein kann, in Gegenwart von Säure erhitzt, falls A ein Phenylrest ist durch Nitrierung eine Nitrogruppe in die 4-Stellung dieses Phenylrestes einführt und/oder eineNitrogruppe des 4-Nitrophenylrestes zur Aminogruppe reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen enthalten ein, gegebenenfalls auch zwei oder auch drei asymmetrische Kohlenstoffatome. Bei der Synthese können daher Gemische von Diastereoisomeren auftreten. Man kann diese Gemische aufüblichem Weg,beispielsweisedurch Umkristallisieren, trennen. DieEnantiostereoisomeren lassen sich aus den reinen Racematen mit Hilfe optisch aktiverHilfssubstanzen (zum Beispieioptisch aktive Säuren) in an sich bekannter Weise aufspalten. Es ist aber auch möglich, bei der Synthese optisch aktive bzw. diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei die entsprechenden enantiostereomeren bzw. die diastereomeren Endprodukte erhalten werden. Für die praktische pharmazeutische Verbindung kommen reine Isomere oder Isomerengemische in Frage.
Die Formel (I) umfaßt sämtliche möglichen Enantiomere und Diastereomere.
Die erfindungsgemäße Cyclisierung wird in einem höher siedenden Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 200 °C, insbesondere 80 und 150 °C, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln durchgeführt. Als Kondensationsmittel kommen in Frage starke Mineralsäuren (H2SO4, HCl, Polyphosphorsäure) oder starke Basen (NH^). Im Falle der Cyclisierung von Diestern (X und Y bedeuten jeweils COOCj-Cg-Alkylgruppen) ist beispielsweise die Verwendung von NH3 oder Harnstoff erforderlich.
Als Lösungsmittel kommen in Frage: niedere aliphatische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen wie Ameisensäure, Eisessig, Propionsäure, Anhydride von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 2bis4 C-Atomen wie Acetanhydrid; basische Lösungsmittel wie Pyridin oder niedere Alkylamide von niederen aliphatischen Carbonsäuren wie Dimethylformamid, Diethylacetamid, sowie Gemische dieser Mittel. Die Reaktionszeit beträgt beispielsweise 2 -10 Stunden.
Falls X und/oder Y die Estergruppe CO-OCj-Cg-Alkyl bedeuten, besteht der Alkylrest vorzugsweise aus 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise handelt es sich um die Ethoxycarbonylgruppe.
Falls A ein Phenylrest ist, kann in diesem eine Nitrogruppe durch übliche Nitrierung eingeführt werden. Als Nitrierungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Salpetersäure oder Salpetersäuregemische mit H2SO4, H3PO4, Selensäure, BF3;
Gemischte Anhydride der Salpetersäure (zum Beispiel Acetylnitrat, Benzoylnitrat);
Nitroniumverbindungen (Halogenide, Perchlorat, Tetrafluorborat);
Metallnitrate mit und ohne Zugabe von Säuren;
Salpetersäureester mit und ohne Zugabe von Säuren;
Nitroalkane (zum Beispiel Tetranitromethan);
Salpetrige Säure beziehungsweise deren Derivate (zum Beispiel Ester oder Nitrosoniumhydrogensulfat); Stickstoffoxide.
Die Nitrierung kann mit oder ohne zusätzliche Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 und +100 °C erfolgen. Reaktionszeit zum Beispiel 1-80 Stunden. Falls Lösungsmittel verwendet werden, kommen zum Beispiel in Frage: niedere flüssige aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe (CHCI3, CH2Cl2, CCI4), flüssige Alkane (ligroin), niedere aliphatische Alkohole (Ethanol), niedere aliphatische oder cycloaliphatische Ether (Diethylether), niedere aliphatische Ketone (Aceton), Schwefelkohlenstoff, Nitromethan, Acetonitril. Für dieReduktionderNitrogruppekommtinsbesonderediekatalytischeHydrieningin Betracht. Als Katalysatoren kommen zum Beispiel in Frage: Raney-Nickel, Edelmetalle wie Palladium und Platin sowie Verbindungen hiervon (Oxide) mit und ohne Träg» (Aktivkohle, Bariumsulfat, Calciumsulfat).
Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 120 °C und einem Druck von ungefähr 5-100 bar in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, niederen Alkoholen, niederen aliphatischen Ethem, gesättigten cyclischen Ethem (Dioxan, Tetrahydrofuran), niederen Caibonsäuren mit 14 C-Atomen (Eisessig) oder auch flüssigen Alkanen vorzunehmen. Für die anschließende Isolierung derreduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat zugesetzt werden. Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff,beispielsweiseZink/Salzsäure,Zinn/Salzsäure,Eisen/SalzsäureodermitSalzendes Schwefelwasserstoffs Ammonsulfid, Natriumsulfid, Natriumdithionit bei etwa 20 bis 100 °C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Ether oder mit Zinn(lI)-chlorid/Salzsäure durchgeführt werden.
Herstellung von nichtbekannten Ausgangssubstanzen der Formel Π
Die Herstellung solcher Ausgangssubstanzen erfolgt grundsätzlich in analoger Weise wie die Herstellung der Ausgangssubstanzen von Beispiel 1. -3- 5
AT393122B 10 15 20 25 30
In das entsprechendeCyanidA-C^-CN beziehungsweise den entsprechenden Ester A-CT^-COOCj-Cg-Alkyl wird bei Temperaturen zwischen 60 · 120 °C in einem inerten Lösungsmittel (Toluol, Benzol) in Gegenwart von basischen Verbindungen (Alkaliamide, Alkalihydride wieNaNHj.NaH; Alkalialkoholate wieKalium-tert.-butylat; Butylüthium)d»RestRjdurchAlkyUerungeingeführt, unter VerwendungderentsprechendenHalogenide(Chloride, Bromide, Jodide), Sulfate, Sulfonate od» Tosylate mit dem Rest R j als Alkylierungsmittel. Diese Alkylierung kann auch unter Phasentransferbedingungen erfolgen. Die so erhaltene Verbindung A-CH(R^)-X (Bedeutungen von X wieangegeben) wird dann beispielsweise an eine VeibindungCH2=CH-Y (Y istCN.COOCj-Cg-AlkyloderCO^H) bei Temperaturen zwischen 20 und 120 °C in Gegenwart von Basen (quartäre Ammomumverbuidungen wie Triton B, Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalihydroxide wie KOH, NaOH) angelagert. Als wasserfreie Lösungsmittel kommenhi»beiinFrage:cyclischeEther (Dioxan,Tetrahydrofuran),Benzol,Toluol, tert-Butylalkohol, Acetonitril. Die Base kann in äquivalent» Menge zu der CH-aciden Komponente verwendet werden. Falls A der Pyridyl-(4)-rest ist, kann die Ausgangssubstanz A-CH(Rj)-CN beziehungsweise A-CH(Rj)COOCj-Cg-Alkyl auch wie folgt erhalten werden: Umsetzung von A-Cl mit RjCHjX (X=CN, COOC j-Cg-AUyl) bei Temperaturen zwischen 60 - 120 °C in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel (Benzol, Toluol) in Gegenwart von Basen (Alkaliamide, Alkalihydride wie NaNI^, NaH; Alkalialkoholate wie KaliumterL-butylat). Siehe hierzu auch J. Am. Chem. Soc. 73. Seite 4925 (1951). Beispielsweise kann man wie folgt verfahren: 2-Cycloalkyl-2-(4-pyridyl)acetonitril(2-Alkenyl-....; 2-Cycloalkenyl·....) 0.1 Mol Cycloalkylacetonitril (Alkenyl-.... beziehungsweise Cycloalkenyl-....) und 0.1 Mol NaNH2 werden 2 Stunden bei 80 °C in 50 ml Toluol erhitzt Nach dem Abkühlen gibt man tropfenweise 0.1 mol 4-Chknpyridin in 15 ml Toluol zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen schüttelt man mit 1 normaler HCl aus. Nach Neutralisieren wird mit CH2CI2 extrahiert und über Na2SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt.
Oder man setzt das BF^-Salz des N-Triphenylmethyl-pyridinium-Kations gemäß J. C. S. Perkin, Transaction I 2476 (1981) mit der Verbindung R jC^X (X=CN, COOC j-Cg-Alkyl, COOH) bei Temperaturen zwischen -80 °C und+120°C in einem inertenLösungsmittel (Toluol,Benzol,cyclische Ether wie Dioxan,Tetrahydrofuran,flüssige Alkane) in Gegenwart von Basen um. Als Basen kommen zum Befiel in Rage: Alkaliamide, Alkalihydride (NaNH^,Lithiumdiisoprqpylamid,Lithiumdiisopropylcyclohexylamid, NaH, Alkalialkoholate (Kalium-terL-butylat).
Beispielsweise kann man wie folgt verfahren: 2-Cycloalkyl-2-(4-pyridyl)acetonitril (2-Alkenyl-....; 2-Cycloalkenyl....) 35
Zu einer Lösung von 0.1 Mol Lithiumdiisopropylamid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter N2-Atmosphäre bei -78 °C 0.1 mol 2-Cycloalkyl (2-AÜcenyl-, 2-Cycloalkenyl-)-acetonitril über einen Zeitraum von 2 Minuten zugefügt und die Mischung 40 Minuten bei 0 °C gerührt Dann wird bei 0° über einen Zeitraum von 2 Minuten 0.1 mol (40.9 g) Triphenylmethylpyridinium-tetrafluorborat portionsweise zugegeben. Sobald sich alles 40 Pyridiniumsalz gelöst hat, wird das Tetrahydrofuran abgezogen und der Rückstand in 40 ml CHCI3 aufgenommen.
Der Extrakt wird filtriert unddas Filtrat mit 30ml Tetrachlorkohlenstoff gemischt. Die Mischung läßt man über Nacht rühren. Nach Abzug des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal Chromatographien (AI2O3, Grad I, neutral; CC14: CHCI3 =1:4; Diethylether: CHCI3 = 1:9).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am DMBA-induzierten Mammacarcinom (postmenopause Mo-45 dell und an der PMSG-vorbehandelten Sprague-Dawley-Ratte eine gute mammatumorhemmende Absenkung des Östrogenspiegels auf Kastrationsniveau. DMBA=7,12-Dimethylbenz a-anthracen ^ PMSG = Gonadotropin aus dem Serum von schwangeren Stuten
Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei ein» Dosis von 0.3 mg/kg Körpergewicht SD-Ratte (subcutan) eine 50 % Reduktion des östradiolspiegels PMSG-geprimter Ratten erzielt Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem obenangegeb»ien Tierversuch ist beispielsweise ca. 0.05 mg/kg subcutan ca. 0.1 mg/kg oral ca. 0.05 mg/kg intravenös -4-
AT393 122 B
Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage:
0.1 · 1.0 mg/kg oral, insbesondere 0.S 0.05 - 0.5 mg/kg intravenös 5 0.1 -1.0 mg/kg subcutan, insbesondere 0.5
Die Wirkungsrichtung der erfindungsgemaßen Verbindungen ist mit der Wirkung des bekannten ArzneimittelwiikstoffsAminoglutethimid vergleichbar,jedoch bestehen hierzu insbesondere folgendeunterschiede: Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in wesentlich niedriger Dosis wirksam; auf Grund der in dieser Dosis 10 fehlenden DesmolasehemmungmußnichtmitHydrocortison substituiert werden: es tretenkeinezentralnervensystem- depressiven Effekte auf.
Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: hoimonabhängige Tumore, wie zum Beispiel Mammacarcinom undEndometriumcarcinom, Endometriose, idiopathische Oligospermie, Ovulationshemmer, benigne Prostatahyperplasie, Geburtsauslöser. 15 Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 5 bis 50, vorzugsweise 10 bis 20 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n). Als Tagesdosis kommen beispielsweise 50 mg Verbindung I in Frage.
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen 20 kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsnamen sind Tabletten, die zwischen 10 und 20 mg oder Lösungen, die zwischen 0,5 bis 5 Gewichtsprozent an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 5 bis 50 mg vorzugsweise 10 - 20 mg 25 b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 1 bis 5 ml vorzugsweise 2- 3 ml. - (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freien Base) - Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 2 Tabletten mit einem Gehalt von 5 bis 50 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 1 bis 5 ml Inhalt mit 5 bis 50 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die 30 minimale tägliche Dosis beispielsweise 15 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 300 mg liegen.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainten Proc. Soc. Exp»-. BioL a. Med. 5Z (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation oberhalb 600 mg/kg. 35
Beispiele
Beispiel 1 40 45 50 3-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexyl-piperidin-2,6-dion
Eine Mischung aus 0.1 mol 2-Cyclohexyl-2-phenylglutarsäuredinitril, 150 ml konzentrierter H2SO4 und500ml Eisessig wird 6 Stunden im Wasserbad erhitzt Nach dem Abkühlen gießt man auf Eis und schüttelt mit CH2CI2 aus. Die organische Phase wird mit gesättigter Na2COß-Lösung, dann mit E^O gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen und das 3-Cyclohexyl-3-phenyl-piperidin-2,6-dion aus Essigester/Ligroin umkristallisiert (Ausbeute 75 % dar Theorie). Zu einer Lösung von 3-Cyclohexyl-3-phenyl-piperidin-2,6-dion (0.05 mol) in 40 g konzentrierter H2SO4 tropft man bei -10 °C eine Mischung von 5.5 g konzentrierter H2SO4 und 5.5 g HNO3 70 %ig.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -10 °C gehalten. Dann wird auf Eis gegossen und mit CH2CI2 extrahiert Die organische Phase wird mit gesättigter Na2C03-Lösung, dann mit E^O gewaschen und über Na2S04 getrocknet Nach Abzug des Lösungsmittels wird das erhaltene 3-Cyclohexyl-3-(4-nitrophenyl)-piperidin-2,6-dion aus Toluol umkristallisiert (F155-7 °Q (Ausbeute 97 % da* Theorie).
Eine Lösung von 3-Cycloalkyl-3-(4-nitrophenyl)-piperidin-2,6-di(m (0.01 mol) in 100 ml Ethanol wird mit Palladium auf Aktivkohle versetzt (10 %-ig, 0.1 g). Man läßt unter ^-Atmosphäre so lange schütteln, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Suspension wird durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt F189 -190 °C Ausbeute 73 % der Theorie.
Herstellung der Ausgangssubstanzen 2-Cyclohexyl-2-phenyl-acetonitrü
Zu einer Lösung von Benzylcyanid (58.5 g, 0.5 mol) und Cyclohexylbromid (0.5 mol) in 200 ml trockenem -5- 55

Claims (2)

  1. AT393 122 B Benzol wird bei 80 °C Natriumamid (0.5 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden erhitzt Nach Abkühlengibtman200mlH2Ozu, trennt dieorganischePhaseab.wäschtmit^O und trocknetüberNa2S04. Nach Abzug des Lösungsmittels wird aus Diethylether umkristallisiert. Ausbeute 50 % der Theorie.
  2. 2- Cyclohexyl-2-phenyl-glutarsäuredinitril Zu einer Mischung von 0.3 Mol 2-Cyclohexyl-2-phenyl-acetonitril, 0.3 mol eines nichtionogenen Alkylarylpolyetheralkohols beziehungsweise Alkylphenyletheis des Polyethylenglykols (Triton B) und 300 ml trockenem Dioxan gibt man bei 100 °C Acrylnitril (15.9 g, 0.3 mol) zu und kocht 40 Stunden unter Rückfluß. Nach Abzug des Lösungsmittels wird der Rückstand mit CHCI3 extrahiert Die Chloroformphase wird mit H20 gewaschen und über Na2S04 getrocknet Das Lösungsmittel wird abgezogen und das ölige Rohprodukt durch Säulenchromatographie unter Stickstoff gereinigt (Kieselgel, CH2CI2: Petrolether = 4:1). Ausbeute 55 % der Theorie. Beispiel 2 3- (4-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-piperidin-2,6-dion DieVefbindungwird analog der Herstellungsweise von Beispiel 1 erhalten, in dem als Ausgangsmaterial 0.1 mol 2-Cyclopentyl-2-phenyl-glutarsäuredinitril eingesetzt wird. Ausbeute 73 % der Theorie. F. 138 -140 °C. Beispiele für galenische Zubereitungen Tabletten 250 me Wirkstoff 750 g Wirkstoff nach Beispiel 1,225 g Lactose, 94 g Maisstärke, 3 g Aerosil werden in einem geeigneten Wirbelschichtgranuliergerät gemischt und mit 120 g einer 10 %igen Gelatinelösung zwecks Granulierung besprüht. Das trockene Granulat 78 g Maisstärke, 30 g Talkum und 6 g Magnesiumstearat werden durch ein Sieb von 0.8 mm Maschenweite passiert und homogenisiert. Diese Masse wird in üblich»1 Weise auf einer geeigneten Maschine zu Tabletten mit Bruchrille von 400 mg Gewicht und einem Durchmess» von 11 mm v»preßt 1 Tablette enthält 250 mg Wirkstoff. Kapseln 250 mg Wirkstoff 750 g Wirkstoff nach Beispiel 2,90 g Lactose, 183 g mikrokristalline Cellulose, 3 g Aerosil, 21 g Talkum und 3 g Magnesiumstearat werden durch ein Sieb (0,8 mm Maschenweite) gegeben und diese Mischung in einem geeigneten Gerät homogenisiert. Diese Masse wird auf ein» geeigneten Kapselmaschine zu 350 mg in Hartgelatinekapseln der Größe 1 abgefüllt 1 Kapsel enthält 250 mg Wirkstoff. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aiyl-3-Cycloalkyl-piperidm-2,6-dion-Derivaten d» allgemein«! Formel
    -6- AT393122B worin A ein 4*Amino-phenylrest oder ein Pyridyl*(4)-rest und Rj ein gesättigter oder ein ungesättigter Cj-Cjq-Cycloalkylrest oder ein CyC Alkylenrest ist, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel / \x / * ,(Π) 9H2 ch2-τ worin A und Rj die angegebenen Bedeutungen haben, A außerdem auch ein Phenyhest oder ein 4-Nitrophenylrest sein kann, X und Y gleich oder verschieden sind und CN oder COOCj-Cg-Alkyl bedeuten, undX oder Y auchCOOH sein kann, in Gegenwart von Säure erhitzt, falls A ein Phenylrest ist durch Nitrierung eine Nitrogruppe in die 4-Stellung dieses Phenylrestes einführt und/oder eine Nitrogruppe des 4-Nitrophenylrestes zur Aminogruppe reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt. -7-
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DE950193C (de) * 1951-02-13 1956-10-04 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Dioxopiperidine
CH460770A (de) * 1962-05-17 1968-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)-piperidins

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