CH493520A - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxymethyl-3,4-dihydroisochinolinen und ihren Säureanlagerungssalzen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   1-Phenoxymethyl-3,4-dihydroisochinolinen    und ihren Säureanlagerungssalzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von   1 -Phenoxymethyl-3,4-dihydroisochinolinei    der Formel
EMI1.1     
 in der R1,   R    und R3 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und X Wasserstoff, ein
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom ist.

  Repräsentative Verbindungen dieser Art sind z.B. 1  -(p-Chlorphenoxymethyl)- 3,4- dihydroisochinolin,    1-(p-       - Fluorphenoxymethyl)- 3,4-dihydroisochinolin    und   1- (p-     -Methoxyphenoxymethyl)-3,4 - dihydroisochinolin sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch geeignete Säurean lagerungssalze, wie die Hydrohalogenide. Diese Verbin dungen besitzen ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Viren, insbesondere gegen den Influenza-Virus.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man ein entsprechendes N-Phenoxyacetyl  -p-phenyläthylamin, vorzugsweise in einem inerten orga nischen   LösungsmitteL    mit einem stark sauren Dehydrati sierungsmittel in Berührung bringt. Es handelt sich hier vor allem um Dehydratisierungsmittel, wie sie bei der Bischler-Napieralski-Umsetzung verwendet werden.



   Die erfindungsgemässe Cyclisierung des Amids tritt nach der folgenden Gleichung ein:
EMI1.2     
  
In diesem Schema haben R1,   R    und R3 sowie X die oben angegebene Bedeutung. Bevorzugte saure, cyclisierend wirkende Dehydratisierungsmittel im erfindungsgemässen Verfahren sind   z.B.    Phosphorpentoxid, 85%ige Polyphosphorsäure, Polyphosphonsäure, Phosphorpentachlorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid und ähnliche. Die Umsetzung wird normalerweise in dem oben genannten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 150 und etwa 1300C etwa 1 bis 12 Stunden lang durchgeführt. Im erfindungsgemässen Verfahren können aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und Nitrobenzol verwendet werden.



   Diese Lösungsmittel werden bevorzugt, doch sind auch halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und s-Tetrachloräthan brauchbar. Es ist auch möglich, einen   Überschuss    des   Dehydratisierungsmittels,    z.B. 85%ige Polyphosphor- oder Polyphosphonsäure, als Reaktionsmedium zu verwenden, und der Zusatz eines organischen Lösungsmittels unterbleibt dann. In beiden Fällen kann nach der Beendigung der Umsetzung die gewünschte Dihydroisochinolinbase entweder als solche aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder zuerst in ein Säure   nnlagerungssalz    umgewandelt werden, das dann nach üblichen Methoden aus dem Gemisch gewonnen wird.



  Das Säureanlagerungssalz kann dann gereinigt und falls es pharmazeutisch geeignet ist, als solches verwendet werden, oder man kann es in die freie Base oder in ein pharmazeutisch geeignetes Säureanlagerungssalz umwandeln, wenn dies erwünscht ist.



   Das   N-Phenoxyacetyl-1(3-phenyläthylamin,    das als Ausgangsstoff verwendet wird, kann leicht nach üblichen Methoden hergestellt werden, und zwar entweder aus der entsprechenden p-Phenyläthylaminbase und einem entsprechenden Phenoxyacetylhalogenid oder aus einem entsprechenden Phenoxyessigsäureester. Von beiden Möglichkeiten wird die vom Phenoxyacetylhalogenid (z.B. p -Chlorphenoxyacetylchlorid) ausgehende bevorzugt, da bei diesem Verfahren nur die beiden Reaktionsteilnehmer in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, unter Rückfluss erhitzt werden müssen, wobei ein   Überschuss    an   ,(3-Phenyläthylamin    zur Entfernung des   Halogenwasserstoff-Nebenprodukts    verwendet wird.



   Zur Herstellung der neuen pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze können Säuren verwendet werden, die nicht-toxische Salze bilden, d.h. Säuren mit pharmakologisch geeigneten Anionen. Bevorzugte Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure u.



  p-Toluolsulfonsäure.



   Wie zuvor angegeben, sind die neuen 1-Phenoxymethyl-3,4-Dihydroisochinoline gegen Viren wirksam, insbesondere gegen den Influenza-Virus. Z.B. wurde gefunden, dass die typische und bevorzugte Verbindung 1 -(p-Chlorphenoxymethyl) -3,4- dihydroisochinolin-Hydrochlorid eine wesentliche Verlängerung der mittleren Überlebenszeit bei Mäusen bewirkte, die mit dem Influenza Virus PR8 infiziert waren, ohne dass unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet wurden. Dazu kommt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen als gegen Viren wirksame Mittel sowohl oral wie auch parenteral verabreicht werden können. Im allgemeinen werden sie in Dosen von etwa 1 mg bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht/Tag angewendet, obwohl Abweichungen selbstverständlich möglich sind und vom Gewicht des behandelten Menschen oder Tieres und dem gewählten Verabreichungsweg abhängig sind.



   Die Verfahrensprodukte können entweder allein oder zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägern in der oben angegebenen Weise verabreicht werden. Die Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosierungen erfolgen. Mit anderen Worten, die Verfahrensprodukte können in einer Vielzahl verschiedener Dosierungsformen zur Anwendung kommen, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch geeigneten inerten Trägern in die Form von Tabletten, Kapseln, Lutschpastillen, Pudern, Sprays (für die oberen Atemwege), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups u.ä.



  gebracht werden. Solche Träger umfassen vor allem feste Verdünnungs- oder Füllmittel, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. Darüber hinaus können die oral zu verabreichenden Präparate in geeigneter Weise gesüsst und/oder mit Geruchs- und Geschmacksstoffen versetzt werden. Mittel für diese Zwecke sind hinreichend bekannt. In den oben genannten Präparaten sind die neuen, therapeutisch wirksamen Verbindungen in der Regel in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% des Gesamtpräparates vorhanden, d.h. in Mengen, die ausreichen, um die oben angegebene gewünschte Einheitsdosis bereitzustellen.



   Für die orale Verabreichung eignen sich Tabletten, die verschiedene Träger, wie Natriumzitrat, Kalziumkarbonat und Dikalziumphosphat, zusammen mit verschiedenen, den Zerfall der Tabletten bewirkenden Mitteln enthalten, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate sowie Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia. Bei der Tablettierung sind ferner Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oft sehr nützlich. Feste Gemische ähnlicher Art können auch als Füllstoffe für weiche und harte gefüllte Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien in dieser Hinsicht enthalten ferner Laktose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyäthylenglycole.



  Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche wirksame Bestandteil mit verschiedenen Süss- oder Geschmacksstoffen, färbenden bzw. Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulgier-   und / oder    Suspendiermitteln sowie mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glycerin, und deren Kombinationen vermischt werden.

 

   Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der   l-Phenoxymethyl-3,4-dihydroisochinolinbase    in Sesam- oder Erdnussöl, in wässrigem Propylenglycol oder in N,N-Dimethylformamid verwendet werden, ferner sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen, nicht-toxischen, oben genannten Salze. Die wässrigen Lösungen sollten, falls notwendig, entsprechend gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht sein.



  Diese wässrigen Lösungen sind insbesondere für die intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Verabreichung geeignet.



   Es ist klar, dass bei der Herstellung der injizierbaren Lösungen Vorsorge getroffen werden muss, dass die Endprodukte in steriler Form erhalten werden.



   Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.  



   Beispiel I
Zu einer warmen Lösung (800C) aus 56 g (0,193 Mol) von   N-(p-Chlorphenoxyacetyl)-p    - phenyläthyl-amin in 600 ccm trockenem Toluol wurden 165 g (1,162 Mol) Phosphorpentoxyd gegeben, und zwar in Anteilen über einen Zeitraum von 30 Minuten, wobei man heftig rührte.



  Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurde das überschüssige Toluol vom festen Material abdekantiert und letzteres unter Rühren zu einem Liter Eiswasser gegeben. Die erhaltene wässrige Lösung, die das rohe   1-(p-    -Chlorphenoxymethyl) -3,4- dihydroisochinolin enthielt, wurde mit 200 ccm Diäthyläther extrahiert, um das restliche Toluol zu entfernen, und dann mit 500 ccm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, worauf man das Hydrochlorid der Dihydroisochinolinverbindung erhielt.



  Das gewünschte Produkt fiel fast unmittelbar aus der Mischung aus, und nach 2stündigem Stehen wurde es abgesaugt und anschliessend aus Methanol-Chlorwasserstoffsäure (Volumenverhältnis 1: 4) umkristallisiert. Man erhielt 37 g (62%) 1 -(p-Chlorphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 205 bis 2070C.



  Analyse für   ClGHl6Cl2NO:   
Berechnet: C 62,33 H 4,91 N 4,54
Gefunden: C 62,60 H 5,00 N 4,47 Durch Behandlung des Hydrochlorids mit 5n NaOH erhielt man die freie Base 1-(p-Chlorphenoxymethyl)-3,4 -dihydroisochinolin.



   Beispiel 2
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhielt man unter Verwendung von   N-(p-Fluorphenoxyacetyl)-8-phenyl-    äthylamin als Ausgangsstoff   1-( Fluorphenoxymethyl)-    -3,4-dihydroisochinolin als Endprodukt. Das Hydrochlorid schmolz bei 201 bis 2030C.



  Analyse für   Cl6Hl5CIFNO:   
Berechnet: F 6,51 Gefunden: F 6,53 Die Umwandlung des Hydrochlorids in die freie Base.



  1 -(p-Fluorphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin, erfolgte wie in Beispiel 1.



   Beispiel 3
Die nachfolgend mit ihren Schmelzpunkten aufgeführten Produkte wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus der entsprechenden   N-Phenoxyacetyl-j3-phe-    nyläthylaminbase und Phosphorpentoxyd hergestellt. In denjenigen Fällen, in denen das Hydrochlorid zu löslich war, um aus der Lösung auszufallen, wie es beim Hydrochlorid des   1 -(p-Methoxyphenoxymethyl)-3,4-dihydroiso-    chinolins der Fall war, wurde die Lösung mit 50%igem wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und dann zur Gewinnung der Base mit Diäthyläther extrahiert. Bei Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff zum Extrakt fiel das gewünschte Hydrochlorid als kristalliner Niederschlag aus.



     1-Phenoxymethyl-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid, F =   210-2120C,      l-(p-Methylphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid,   F = 188-1890C,      1-(1 -Phenoxyäthyl)-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid,   F = l60-1620C,      I-Phenoxymethyl-3-methyl-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid,   F = 159-1610C,      1-Phenoxymethyl-4-methyl-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid, F = 207-2080C,

   1 -(m-Methylphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin Hydrochlorid,   F = 186-1880C,      1 -(m-Chlorphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid,   F = l92-1930C,      1 -(o-Fluorphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid (Monohydrat),   F = 147-1490C,      1-(m-Fluorphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid (Monohydrat),   F = 190-1950C,    1   -[p-(n-Butoxy)phenoxymethyl]-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid,   F = 172-1730C,    1 -(p-tert-Butylphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin Hydrochlorid, F =   213-215 C,      I-(p-Bromphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid,

   F = 2070C,   1 -[1 -(p-Chlorphenoxy)äthyl]-3,4-dihydroisochinolin    Hydrochlorid (Monohydrat), F = 850C, 1 -(p-Methoxyphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin Hydrochlorid,   F = 1870C.   



  Die Behandlung der oben genannten Hydrochloride mit 5 n NaOH ergibt die entsprechenden freien   1-Phenoxy-    methyl-3,4-dihydroisochinolinbasen in reiner Form.



   Beispiel 4
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden aus dem entsprechenden N-Phenoxy   acetyl-r-phenyläthylamin    und Phosphorpentoxyd nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten.
EMI3.1     




     R2 R3 RJ X    H H H 3-Br H H H 2-OCH3 CH3 H H   2-C1    H   C2H5    H 2-F H H   C2115    H CH3 CH3 CH3   2-CH5      C2H.    H H H H H H   3-C2H    H H   C2H2    4-Br H H H   4-(n-C2H11)    H   n-C3H7    H H   n-C4H!,

   H H 3-C1    H H   n-C4Hn      3-OC3H7(i)      iso-C3H7    H H 2-Br H   iso-C4H9    CH3 H H H   iso-CsH,    H H H H   3-C2H5        R1 R    CH3 CH2 H 3-F H   C H5      CM5    4-C1 H H CH3   2-OC4H9    CH3 H CH2 3-Br   n-C4H0    H H H H CH3 H   3-(iso-C4Hs)    H H H   4-OC5H,   
Beispiel 5
Das Hydrobromid des 1-(p-Chlorphenoxymethyl)-3,4 -dihydroisochinolins wird durch Lösen der freien Base in einer wässrigen Lösung erhalten, die die moläquivalente Menge in Bromwasserstoffsäure enthält. 

  Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf man reines kristallines 1-(p-Chlorphenoxymethyl)-3,4-dihydroisochinolin Hydrobromid erhält.



   Beispiel 6
Andere   Säureanlagerungssalze    der neuen   l-Phenoxy-    methyl-3,4-dihydroisochinoline werden nach dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung der geeigneten freien Basen nach Beispiel 1-4 und Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure hergestellt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 1 -Phenoxymethyl-3,4- -dihydroisochinolinen der Formel EMI4.1 in der Rl, R2 und R3 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und X Wasserstoff, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom ist, und von pharmazeutisch annehmbaren Säureanlagerungssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes N -Phenoxyacetyl-p-phenyläthylamin durch Behandlung mit einem stark sauren Dehydratisierungsmittel cyclisiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R und R2 im Ausgangsmaterial Wasserstoff sind.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X die Methoxygruppe und insbesondere die p-Methoxygruppe ist.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer der Substituenten Rl, R und R3 eine Alkylgruppe und X Wasserstoff oder Chlor, insbesondere p-ständiges Chlor, im Ausgangsmaterial ist.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen durch Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X p-ständiges Chlor ist.