CH493522A

CH493522A - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 14-Hydroxydihydronormorphinen

Info

Publication number: CH493522A
Application number: CH1803266A
Authority: CH
Inventors: Blumberg Harold; Jacob Pachter Irwin; Matossian Zaven
Original assignee: Endo Lab
Priority date: 1966-01-19
Filing date: 1966-12-16
Publication date: 1970-07-15
Also published as: NL165744B; NO120368B; LU52650A1; SE329402B; ES334942A1; US3393197A; GB1119270A; DE1670616C3; DE1795707C3; NL7805652A; FR6112M; NL6618022A; AT292206B; DE1795707A1; DE1795707B2; DK115631B; IL26896A; DE1670616A1; DE1670616B2; NL165744C

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 14-Hydroxydihydronormorphinen
Die Erfindung bezweckt die Schaffung neuer, brauchbarer Morphinderivate mit speziellen Substituenten am Stickstoffatom, die den Molekülen geeignete analgetische Wirksamkeit und gleichzeitig antinarkotische Eigenschaften verleihen.

Seit Jahren bemüht man sich bereits um die Herstellung von neuen Morphinderivaten, die nicht süchtig machen, analgetisch wirksam bleiben und vergleichsweise frei von Nebenwirkungen, wie Atmungsschwächung, sind.

Diese Bemühungen blieben aber zum grössten Teil erfolglos.

In jüngerer Zeit hat man beobachtet, dass man durch geeignete Substituenten am Stickstoffatom eines Normorphinderivats Verbindungen erhält, die nicht süchtig ma chen und tatsächlich antinarkotisch wirken. Gelegentlich konnte man bei derartigen Antinarkotika auch analgetische Eigenschaften feststellen, jedoch war eine solche Analgesie, sofern sie überhaupt auftragt, durch geminderte Wirksamkeit, halluzinatorische Nebenwirkungen und Atmungsschwächung gekennzeichnet.

Aus den Antinarkotika heben sich die durch die britische Patentschrift 939 287 bekanntgewordenen N-Allylund N-Propargylderivate des 14-Hydroxydihydronormorphinons dadurch heraus, dass sie wirkungsvolle Narkoseumwandler sind, ohne gleichzeitig die anderen Antinarkotika eigentümliche Halluzinationshervorrufung und Atmungsschwächung aufzuweisen. Unglücklicherweise zeigten aber Tierversuche, dass sie keinerlei analgetische Eigenschaften besitzen.

Bei der Untersuchung anderer Derivate des 14-Hydroxyhydronormorphinons, von denen man gemäss Belehrung durch von Braum [Ber. 59, 1081, (1926)] auch antinarkotische Wirkung erwarten konnte, wurde die überraschende Feststellung gemacht, dass N-(3'-Methyl -2'-butenyl)- 1 4-hydroxydihydronormorphinon, N-Cyclo propylmethyl- 14-hydroxydihydronormorphinon und N -Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon gemäss nachstehender Formel I mit Z in der Bedeutung von Sauerstoffatom im Gegensatz zum N-Allyl- und N-Propargylderivat sowohl analgetisch als auch antinarkotisch wirksam sind, wobei überdies die analgetische Wirkung nicht von den unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist, die für die früher bekannten analgetischen Antinarkotika typisch sind.

Weiterhin ergab sich, dass auch geeignet substituierte -14-Hydroxydihydronormorphine gemäss Formel I mit Z
H in der Bedeutung von < wie sie als Zwischenpro
OH, dukte in der Herstellung von 14-Hydroxydihydronormorphinonen anfallen, Antinarkotika mit brauchbarer analgetischer Wirkung sind.

Beim Abtasten der Grenzen dieser Feststellung wurden vom 14-Hydroxydihydronormorphin die N-Allyl- und N -Propargylderivate hergestellt und erwiesen sich überraschenderweise im Gegensatz zu den durch die britische Patentschrift 939 287 bekannten, entsprechenden 14-Hydroxydihydronormorphinonen gleichzeitig als stark wirksame Analgetika und Antinarkotika. Diese Beobachtung steht im völligen Gegensatz zur ständigen bisherigen Lehre, z.B. gemäss den britischen Patentschriften 975 601 und 975 602, dass 6-Keto- und 6-Hydroxyverbindungen der Morphinsäure qualitativ äquivalent sind.

Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte bestehen aus Verbindungen der Formel I
EMI1.1
in der entweder
Z ein Sauerstoffatom und Y einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder 2-Methyl-l-propenyl-Rest oder
H
Z die < -Gruppe und Y dasselbe wie vorstehend
OH oder einen Vinyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder 2-Methyläthinyl Rest bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.

Sie werden gemäss Erfindung in der Weise hergestellt, dass man a) ein Morphin der Formel II
EMI2.1
wobei Z' dasselbe wie Z bedeutet oder, wenn Z' ein Sauerstoffatom ist, eine Ketal- oder Enoläthergruppe bedeuten kann, mit einem Substitutionsmittel der Formel:
Y-CH2-X in der X ein Halogenatom, den Y-CH5-Sulfatrest oder den Rest einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure bedeutet, oder mit einem Säure-halogenid, -ester oder -anhydrid der Formel:

:
Y-CO-X' in der X' ein Halogenatom oder den Rest des Esters oder Anhydrids bedeutet, umsetzt und b) im letzteren Fall das so erhaltene Zwischenprodukt reduziert, um die am Stickstoffatom hängende Carbonyl(C=O)-Gruppe in die Methylen-(CH5)-Gruppe umzuwandeln und das an der 3-OH-Gruppe sowie das allfällig an der 6-Hydroxylgruppe hängende Substitutionsmittel zu beseitigen, c) danach jede allenfalls an der 6-Ketogruppe vorhandene Schutzgruppe beseitigt, d) im Falle von Y gleich Cyclopropyl, Cyclobutyl oder 2-Methyl-l-propenyl gewünschtenfalls jede 6-OH -Gruppe zu einer 6-Ketogruppe oxydiert, e) und gewünschtenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze vorstehender Verbindungen herstellt.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren lässt sich durch das beigefügte Fliessbild darstellen, das die Herstellung von N-Cyclobutylmethyl- 14-hydroxydihydro- normorphinon und N - Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin schildert. Auf ähnliche Weise erhält man die anderen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.

Falls das Substitutionsmittel in oxydierter Form vorliegt, muss man für die Reduktion des Amidcarbonyls gemäss Schritt b) kräftige Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid in Gegenwart von Lithiumchlorid, Aluminiumhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Diboran und dergleichen, verwenden, die dann gleichzeitig auch Keto-Carbonylgruppen zu Alkoholen reduzieren.

Will man jedoch die Keto-Carbonylgruppe im Endprodukt beibehalten, so kann man sie entweder während der Reduktion dadurch schützen, dass man sie vorübergehend in ein Acetal, z.B. das cyclische Äthylen- oder Trimethylenacetal, in ein Niedrigalkylacetal, z.B. das Dimethyl- oder Dipropylacetal, in einen Niedrigalkyl-enoläther, z.B. den Methyl-, Äthyl- oder Butyläther, oder in eine andere beständige Gruppe umwandelt, oder zunächst zum Alkohol reduzieren lassen und späterhin wieder z.B. mittels Oppenauer-Oxydation, d.h. mittels Kalium-t-butoxyd plus Benzophenon, Aluminiumisopropoxyd plus l-Tetralon oder ein verwandtes Reagentienpaar oder mittels sonstiger Oxydationsverfahren, unter Benutzung von z.B. Chromsäure, Chromtrioxyd in Pyridin oder dergleichen, zum Keton rückoxydieren.

Die Reduktion der 6-Ketocarbonyl- zur 6-Hydroxyl gruppe ist ein Vorgang, bei dem theoretisch zwei isomere Endprodukte entstehen können. Deshalb soll die Erfindung die Herstellung sowohl des Rohprodukts etwa als Isomerengemisch als auch der reinen Endprodukte umfassen.

Da die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen keine Nebenwirkungen hervorrufen, sind sie sehr wenig toxisch; ihre LD50 für Mäuse liegt bei etwa 400 bis 600 mg je kg.

Um die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und damit ihre Verwendbarkeit als nicht süchtig machende Analgetika auf eigenstem Gebiet für Mensch und Tier nachzuweisen, wurde N-(3'-Methyl-2'-butenyl)-14 - hydroxydihydronor- morphinon in Form seines Hydrochloridsalzes Patienten postoperativ auf intramuskulärem Wege injiziert. Die von einer 35 mg Dosis hervorgerufene analgetische Wirkung entsprach etwa der von 15 mg Morphinsulfat oder von 100 bis 200 mg Meperidin-hydrochlorid. Noch wichtiger war aber, dass sich die Verbindung als von all den Ne benwirkungen frei erwies, die alle bisherigen nicht-süchtig machenden Analgetika belasteten.

Um die antinarkotische Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und damit ihre Verwendbarkeit bei Mensch und Tier als Gegenmittel gegen überdosierte Narkose, als Erkennungsmittel für Narkosesüchtigkeit und als postoperatives Beschleunigungsmittel bei der Erholung von chirurgischem und Wehenschmerz nach Narkoseanalgesie nachzuweisen, wurden Ratten mit 0,4 mg/kg Oxymorphon narkotisiert. Den auf die Seite fallenden Tieren wurde dann nicht mehr als 0,005 mg/kg N - Cyclopropylmethyl- 14- hydroxydihydronormorphinon subkutan injiziert, worauf sie schnell aus der Betäubung aufgeweckt und wieder auf normale Munterkeit, Aktivität und Fortbeweglichkeit gebracht wurden.

Antinarkotische und analgetische Wirksamkeit stehen nicht in direkter Beziehung, da z.B. das bei Ratten analgetisch wirkende N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon etwa doppelt so stark antinarkotisch wirksam als das nicht analgetisch wirkende N-Allyl-14 -hydroxydihydronormorphinon ist.

Erstaunlicherweise wirkt eine den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen strukturmässig doch so nahestehende Verbindung wie N-Allyl- 1 4-hydroxydihydro- normorphinon der analgetischen Wirkung ersterer wornöglich sogar entgegen. Daraus ergibt sich eindeutig, dass die neuen Verbindungen trotz chemischer Verwandtschaft von ihrem bekannten Verwandten biologisch verschieden sind.

Die nicht-süchtig machende Natur der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde durch negative Testversuche an körperlich narkoseabhängigen Affen nachgewiesen. Ausserdem geben diese neuen Verbindungen nicht die für sämtliche süchtig machenden Analgetika charakteristischen Erscheinungen, wie Erzeugung von Narkose bei Ratten oder Erregung bei Mäusen (einschliesslich des Schwanzphänomens nach Straub).

In den Tabellen I und II ist ein Teil des beim Erfindungsstudium angefallenen Wissens um die Tierpharmakologie zusammengestellt. Die Auswertung der Verbindung erfolgte mit Hilfe des von Blumberg und Mitarbeitern [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763 (1965)] beschriebenen Schmerzzuckungstests für Analgetika.

Tabelle I
Zur Erzeugung von 50%iger Anafgesiewirkung bei
Mäusen erforderliche Dosis N-Substituent 6-Funktion AD,,, mg/kg *Allyl Keto > 100
Allyl Hydroxy 4,0 *Propargyl Keto > 100
Propargyl Hydroxy 1,0
Cyclobutylmethyl Keto 0,40
Cyclobutylmethyl Hydroxy 0,17
Tabelle II
Zur Erzeugung von 50%iger Analgesiewirkung bei
Ratten erforderliche Dosis N-Substituent 6-Funktion AD50, mg/kg *Allyl Keto > 100 (Vergiftungserschei nungen bei 50) *Propargyl Keto > 200
Cyclopropylmethyl Keto 0,5
Cyclobutylmethyl Keto 0,06
3'-Methyl-2'-butenyl Keto 0,7 * bekannte Verbindungen
Die neuen Verbindungen zeigen ihre Brauchbarkeit vor allem in Form ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salz-, Schwefel- und Zitronensäure und sonstiger Art,

wie sie in Vielzahl schon auf pharmazeutischem Gebiet bei der Darreichung stickstoffhaltiger Verbindungen üblicherweise benutzt werden.

Man wendet die neuen Verbindungen in etwa 0,1 bis
10 mg-Dosis als Antinarkotikum und in etwa 0,5 bis 50 mg-Dosis als Analgetikum an. Als Antinarkotikum reicht man die neuen Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze aus Ampullen oder Fläschchen dar. Für analgetische Zwecke kann man sie ebenfalls in Salzform oder auch als freie Base neben dem erwähnten Ampullen- oder Fläschchenansatz als (nach bekannten pharmazeutischen Verfahren zusammengemischte subkutan-, sublingual oder oral verabreichbare) Tabletten oder als Flüssigkeit, z.B. Sirup oder Elixier, oder als Stuhlzäpfchen ansetzen.

Die neuen Verbindungen sind also bezüglich Dosierung und Darreichungsform als Kombinationen von Aktivbestandteil und verträglichem Träger weitgehend variabel.

Die nachstehenden Ausführungsbeispiele geben nähere Erläuterung für geeignete Herstellungsverfahren.

Beispiel 1
N-(3' -Methyl-2' -butenyl)-14-hydroxyd thydro- normorphinon
Man erhitzt eine Lösung von 14,4 g 14-Hydroxydihydronormorphinon und 14,9 g 1-Brom-3-methyl-2-buten in 550 ml Dimethylformamid 6 Tage auf 650C, entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck und löst den Rückstand in 270 ml Wasser auf. Die entstandene Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und auf den pH-Wert 9 eingestellt. Man erhält so 11,9 g Rohprodukt, F. 248-2500, das nach Umkristallisieren aus Chloroform und Methanol bei 265,50C schmilzt. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die Lösung der Base in Chloroform erhält man ihr Hydrochloridsalz, F. 264-265 .

Beispiel 2
N-Cyclopropylmeíhyl-14-HydroxydShydronormorphinon
Methode a) Man erhitzt eine Lösung von 14,4 g 14 -Hydroxydihydronormorphinon und 13,5 g Cyclopropylmethylbromid in 550 ml Dimethylformamid eine Woche lang auf 700C, entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstandene Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und auf den pH -Wert 9 eingestellt. Das ausfallende Produkt wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 10,0 g Reinprodukt, F. 168-1700. Durch Behandeln der Base mit überschüssiger 6n-Salzsäure erhält man ihr Hydrochloridsalz, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 274-276 schmilzt.

Methode b) Man kocht ein Gemisch aus 28,7 g Hydroxydihydronormorphinon, 31,1 g Äthylenglykol, 20,0 g Toluolsulfosäure und 250 ml Benzol unter Umrühren 35 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen giesst man die Benzolschicht ab und verdünnt die Glykolschicht mit 200 ml Wasser und 10 ml konzentriertem, wässrigem Ammoniak. Das auskristallisierende Acetal wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und aus 1:1-Methanol- -Chloroform umkristallisiert. Man erhält so 23,8 g Produkt, F. 311-313 .

Zu einer Mischung aus 15,0 g dieses Acetals in 200 ml Methylenchlorid und 64 g Triäthylamin gibt man im Laufe von 25 Minuten eine Lösung von 16 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid zu und erhitzt die entstehende Mischung 5 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und mit Wasser verdünnt. Das sich abscheidende N,O-Dicyclopropylcarbonyl-Derivat schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 219-220 .

Dieses N,O-Dicyclopropylcarbonyl-Derivat lässt sich auch durch Umsetzung mit dem Anhydrid oder dem Äthylester der Cyclopropylcarbonsäure anstelle ihres Chlorids herstellen.

Man verrührt eine 10-g-Probe des Cyclopropylcarbonyl-Derivats in 300 ml Tetrahydrofuran 24 Stunden lang mit 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid, erhitzt das entstehende Gemisch eine Stunde unter Rückfluss, kühlt es ab und verdünnt es mit 31 ml Äthylacetat und anschliessend mit 300 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung.

Nach Entfernung des anorganischen Materials dampft man die Tetrahydrofuranschicht zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton-Benzol um. Das so gewonnene cyclische Äthylenacetal des N-Cyclopropyl methyl-14-hydroxydihydronormorphinons schmilzt bei 220-220-2210. Wenn man eine 2-g-Probe dieses Acetals 2 Stunden auf dem Dampfbad mit 20 ml ln-Salzsäure erhitzt liefert es unter Hydrolyse N-Cyclopropylmethyl-14 -hydroxydihydronormorphinon-hydrochlorid, F. 274-2760.

Beispiel 3
N-Cyclobutylmethyl-14-hydrnxydihydrnnormorphinon
Methode a) Man erhitzt eine Lösung von 14,4 g 14 -Hydroxydihydronormorphinon und 15 g Cyclobutyl methylhromid in 500 ml Dimethylformamid eine Woche lang auf 700C, entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck (50-100 mm) bei unter 700C und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstehende Lösung klärt man mit Holzkohle und stellt sie auf den pH-Wert 9 ein. Das ausfallende N-Cyclobutylmethyl- 14-hydroxydihydronor- morphinon schmilzt nach Extraktion mit Chloroform und Umkristallisieren aus Äther bei 151-1520 und sein Hydrochloridsalz bei 256-2580.

Die gleiche Verbindung, F. 151-1520, erhält man mit dem Cyclobutylmethyl-p-toluolsulfonat (hergestellt aus Cyclobutylmethanol und p-Toluolsulfonylchlorid) anstelle des vorstehend benutzten Cyclobutylmethylbromids.

Methode b) Man gibt einer Aufschlämmung von
110,5 g 14-Hydroxydihydronormorphinon in 2500 ml Methylenchlorid und 280 ml Triäthylamin eine Lösung von 106 g Cyclobutancarbonsäurechlorid in 500 ml Methylenchlorid zu (bei auf 20-250C gehaltener Temperatur), erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Minuten später auf Rückflusstemperatur und kocht es so 5 Stunden. Danach kühlt man es ab, wäscht es mit Wasser, trocknet es über Natriumsulfat und dampft es zur Trockene ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Benzol und Pentan 138,5 g des Dicyclobutancarbonylderivats, F. etwa 1120 (zers.).

136,7 g dieses Derivats löst man in 200 ml Tetrahydrofuran auf und setzt die Lösung tropfenweise einer Suspension von 34,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ml Tetrahydrofuran zu, wobei sich das Gemisch bis auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach beendeter Zugabe hält man das Rückflusskochen noch weitere 2 Stunden aufrecht, kühlt dann das Gemisch ab und gibt ihm dann zunächst tropfenweise 110 ml Äthylacetat, danach 30 ml Wasser und schliesslich eine Lösung von 53 g Ammoniumchlorid in 125 ml Wasser zu. Das entstehende Gemisch filtriert man, wäscht den anorganischen Rückstand mit Methanol und dampft die vereinigten Filtrate zur Trockene ein. Man erhält so 66 g N-Cyclobutylmethyl -1 4-hydroxydihydronormorphinon, F. 229-2310.

13 g dieses Produktes und 82 g Benzophenon erhitzt man 150 Minuten unter Rückfluss zusammen mit einer Suspension von (aus 5 g metallischem Kalium) frisch zubereiteten Kalium-t-butoxyd in wasserfreiem Benzol, extrahiert das entstehende Gemisch dreimal mit je 80 ml 3n-Salzsäure, stellt die vereinigten Säureextrakte auf den pH-Wert 9 ein und extrahiert sie mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird zur Trockene eingedampft, der dunkle Rückstand mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung vom unlöslichen Teermaterial abgetrennt und eingeengt. Das so erhaltene Produkt, F. 151-1520C, erweist sich als mit dem Produkt nach Methode a) identisch.

Methode c) Gemäss Beispiel 2, Methode b), wandelt man das cyclische Äthylenacetal von 14-Hydroxydihydronormophinon mittels Cyclobutancarbonsäurechlorid in die Dicyclobutancarbonylverbindung und diese weiterhin mit Lithiumaluminiumhydrid in das cyclische Äthylenacetal des N-Cyclobutylmethyl. 14-hydroxydihydronor- morphinons, F. 167-1680, um. Hydrolyse dieses Acetals mittels verdünnter Salzsäure liefert sein Hydrochlorid, F. 257-2580, das mit dem gemäss Methode a) gewonnenen Hydrochlorid identisch ist.

Das vorerwähnte Acetal, F. 167-1680C, erhält man auch, wenn man anstelle des Lithiumaluminiumhydrids mit Kaliumborhydrid in Gegenwart von Lithiumchlorid arbeitet.

Beispiel 4 N-A ilyl- 14-hydroxydihydronormorphin
Methode a) Zu 6,0 g N-Allyl.14-hydroxydihydro- normorphinon in 400 ml Äthanol gibt man portionsweise 0,7 g Natriumborhydrid zu, rührt das Gemisch 2 Stunden um, engt es dann ein und setzt Wasser zu. Das so erhaltene kristalline Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 200-2010.

Methode b) Man gibt einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml Tetrahydrofuran im Laufe von 30 Minuten eine Lösung von 10,0 g N-Allyl - 14-hydroxydihydronormorphinon zu, rührt das entstehende Gemisch über Nacht und befreit es dann durch Zugabe von Äthylacetat und danach Wasser von überflüssigem Hydrid. Aus der organischen Schicht gewinnt man das Produkt, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 200-2010 schmilzt.

Beispiel 5
N-(3' -Methyl-2' -butenyl)-14-hydroxydihydronormor- phinorz-bioxolat
Gemäss Beispiel 1 hergestelltes N-(3'-Methyl-2'-butenyl)-14-hydroxydihydronormorphinon wird gemäss Beispiel 4, Methode b), mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschliessend mit einer Oxalsäurelösung in Aceton behandelt. Das so gewonnene Bioxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Methanol bei 179-1800.

Beispiel 6 N-Propargyl-14-hydroxydihydronormorphin-hydrochlorid
Man reduziert gemäss Beispiel 4, Methode a), N-Propargyl-14-hydroxydihydronormorphinon, F. 256-2570, mit Natriumborhydrid zur entsprechenden Morphinbase und wandelt diese in ihr Hydrochloridsalz um, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 223-2240 schmilzt.

In ähnlicher Weise stellt man N-(2-Butinyl)-14-hydroxydihydronormorphin durch Reduktion von N-(2-Butinyl)-14-hydroxydihydronormorphinon mittels Natriumborhydrid her. Das Morphinon seinerseits gewinnt man gemäss Beispiel 1 durch Umsetzen von 14-Hydroxydihydronormorphinon mit 1-Brom-2-butin in Dimethylformamid.

Beispiel 7
N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxyd ihydronormorphin
Das gemäss Beispiel 2 hergestellte N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon wird gemäss Beispiel 4, Methode a), mit Natriumborhydrid zur entsprechenden Morphinverbindung reduziert, die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 217-2180C schmilzt.

Beispiel
N-Cydobutylrnethyl-14-hydroxydihydrnnormorphin
Methode v) Einer Mischung aus 83,8 g 14-Hydroxydihydronormorphinon und 83,8 g Cyclobutylcarbonylchlorid in 2000 ml Methylenchlorid gibt man 101 g Tri äthylamin zu, kocht das entstehende Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, extrahiert mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 650 ml Tetrahydrofuran auf und gibt die entstehende Lösung langsam einer Suspension von 38 g Lithiumaluminiumhydrid in 3000 ml Tetrahydrofuran zu.

Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mittels Äthylacetat von überschüssigem Hydrid befreit und in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch man 65.0 g Produkt erhält, das, aus Methanol-Aceton umkristallisiert, bei 230,50C schmilzt.

Man kann aber auch nach der folgenden Variante verfahren: Man rührt 57 g 14-Hydroxydihydronormorphinon, 101 g Triäthylamin und 1250 ml Benzol zusammen in einem wasserfreien Lösungsmittelsystem und kühlt auf eine Temperatur von weniger als 200C ab.

Man gibt der Lösung innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 53 g Cyclobutylcarbonylchlorid in 250 ml Benzol zu, wobei die Temperatur unter 230C gehalten wird. Man rührt noch 1 Std. bei Raumtemperatur, filtriert die Mischung und trocknet das Filtrat über einem Molekularsieb Linde 4A. Man filtriert, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält das N,O-bis -(Cyclobutylcarbonyl) - 14 - hydroxydihydronormorphinon in Form einer weissen festen Substanz vom Zers.p. 1071090C. Die Substanz wird dann nach dem im vorhergehenden Abschnitt beschriebenen Verfahren oder wie in Beispiel 8 e) (siehe unten) reduziert.

Methode b) Man reduziert gemäss Beispiel 3 her gestelles N - Cyclobutylmethyl - 14- hydroxydihydronormorphinon gemäss Beispiel 4, Methode a), mit Natriumborhydrid in Äthanol und erhält ein Produkt, das mit dem gemäss vorstehender Methode a) hergestellten identisch ist.

Methode c) 14-Hydroxydihydronormorphinon wird gemäss Beispiel 1 mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Morphin reduziert, das sich durch Behandlung mit Cyclobutylmethylbromid gemäss Methode 3 a) in das N-substituierte Produkt umwandelt, das mit dem Produkt von Methode a) identisch ist und auch bei 230,50C schmilzt.

Methode d) Man setzt 76 g Triäthylamin einem Gemisch von 41,9 g 14-Hydroxydihydronormorphin (Herstellung siehe vorhergehende Methode c) und 62,8 g Cyclobutylcarbonylchlorid in 1 Liter Benzol zu und erhitzt die Mischung während 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und dampft die Mutterlauge zur Trockene ein. Ohne den amorphen Rückstand weiter zu reinigen, löst man ihn in 325 ml Tetrahydrofuran und gibt die Lösung zu einer Suspension von 30 g Lithiumaluminiumhydrid in 2,4 Liter Tetrahydrofuran.

Man rührt während einer Nacht, zersetzt den Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid mit Äthylacetat und arbeitet das entstandene Gemisch auf üblicher Weise auf, wobei man ein jenem gemäss Methode a) dieses Beispiels hergestellten identisches Produkt erhält.

Methode e) Man legt 2450 ml einer molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran in einem vor Feuchtigkeit geschützten und unter einem ständigen Stickstofftrom gehaltenen 12-Liter-Kolben vor, kühlt auf eine Temperatur unter OOC ab und gibt dieser Lösung innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 216 g N,O-bis -(Cyclobutylcarbonyl) - 14 - hydroxydihydronormorphinon in 1 Liter wasserfreiem Tetrahydrofuran zu, wobei man ständig rührt und die Temperatur zwischen -5 und OOC hält. Nach Abschluss der Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch während 90 Minuten am Rückfluss zum Sieden. Man kühlt ab und setzt unter Rühren 500 ml 3n -Salzsäure langsam zu, was ein kräftiges Schäumen verursacht.

Man filtriert den entstandenen Niederschlag ab, löst ihn in 4 Liter Wasser, filtriert und stellt das Filtrat auf pH 9,3-9,5 mittels konz. Ammoniumhydroxydlösung ein. Man filtriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet, wobei man ein bei 225-2280C schmelzendes Produkt erhält, das sich nach einmaligem Umkristallisieren mit dem gemäss Methode a) hergestellten Produkt als identisch erweist.

Man kann auch nach folgender Variante verfahren: Man gibt N,O-bis-(Cyclobutylcarbonyl)- 1 4-hydroxydihy- dronormorphinon unter Rühren in die äquivalente Menge einer molaren Natriumborhydridlösung in Diäthylenglykol-dimethyläther, wobei man dieselbe Apparatur wie oben benutzt. Unter ständigem Rühren und Erhalten der Temperatur zwischen -5 und OOC gibt man ein Sechstel des Volumens einer 2molaren Lösung von wasserfreiem Aluminiumchlorid in Diäthylenglykol-dimethyl äther innerhalb einer Zeitspannung von 20 Minuten zu.

Nach Abschluss der Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch auf 750C während 90 Minuten. Nach derselben Aufarbeitung wie oben beschrieben erhält man eine Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus Methanol Aceton sich als identisch mit jener von Methode a) erweist.

Beispiel 9
N-Propyl- 14 -hydroxydihydronormorph in- hydrochlorid
Man erhitzt eine Mischung aus 28,7 g 14-Hydroxydihydronormorphinon, 15,0 g n-Propylbromid und 150 ml Dimethylformamid 5 Stunden auf dem Dampfbad, dampft die entstehende Lösung zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser aus, stellt die Lösung mit konz. wässrigem Ammoniak auf den pH-Wert 9 ein und extrahiert sie mit Chloroform. Etwas nicht umgesetztes 1 4-Hydroxydihydronormorphinon bleibt ungelöst und wird an dieser Stelle beseitigt. Die Chloroformlösung wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol Chloroform umkristallisiert. Die reine Base schmilzt bei 1510C. Ein Teil von ihr wird weiterhin zum Hydrochloridsalz gereinigt, das, aus Methanol-Aceton umkristallisiert, bei 219-2220C schmilzt.

6,15 g dieses N-Propyl- 1 4-hydroxydihydronormorphi- nons wird gemäss Beispiel 4, Methode a), mit 1,1 g Natriumborhydrid in Äthanol zur entsprechenden Morphin base, Smp. 234-2360C, reduziert, die in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt wird, welches nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 281-2820C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 14 -Hydroxydihydronormorphinen der Formel: EMI6.1 in der entweder Z ein Sauerstoffatom und Y einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder 2-Methyl- 1 -propenylrest oder H Z die s -Gruppe und Y dasselbe wie vorstehend oder OH einen Vinyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Methyläthinylrest bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Morphin der Formel II EMI6.2 wobei Z' dasselbe wie Z bedeutet oder, wenn Z' ein Sauerstoffatom ist, eine Ketal- oder Enoläthergruppe bedeuten kann, mit einem Substitutionsmittel der Formel: Y-CH2-X in der X ein Halogenatom, den Y-CH2-Sulfatrest oder den Rest einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure bedeutet, oder mit einem Säure-halogenid, -ester oder -anhydrid der Formel:

: Y-CO-X' in der X' ein Halogenatom oder den Rest des Esters oder Anhydrids bedeutet, umsetzt und b) im letzteren Fall das so erhaltene Zwischenprodukt reduziert, um die am Stickstoffatom hängende Carbonyl(C=O)-Gruppe in die Methylen(CH2)-Gruppe umzuwandeln und das an der 3-OH-Gruppe sowie das allfällig an der 6-Hydroxylgruppe hängende Substitutionsmittel zu beseitigen, und c) danach jede allenfalls an der 6-Ketogruppe vorhandene Schutzgruppe beseitigt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man im Falle von Y gleich Cyclopropyl, Cyclobutyl oder 2-Methyl-1-propenyl die 6-OH -Gruppe der erhaltenen Verbindung zu einer 6-Ketogruppe oxydiert.

2. Verfahren nach dem Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

3. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Substitutionsmittel in seiner oxydierten Form verwendet und den Reduktionsschritt b) mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder Diboran durchführt.

4. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppe an der 6-Ketofunktion ein zyklisches Äthylenketal verwendet, das durch saure Hydrolyse entfernt wird.

5. Verfahren nach dem Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, in welcher Z ein Sauerstoffatom bedeutet, zur entsprechenden Verbindung, in welcher Z die H < -Gruppe bedeutet, reduziert.

OH 6. Verfahren nach dem Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 6-OH -Gruppe der erhaltenen Verbindung mit Hilfe von Kalium-t-butoxyd und Benzophenon oxydiert.