CH493536A - Verfahren zur Herstellung von 6-Halogenpyrazinoylguanidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-HalogenpyrazinoylguanidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 6-Halogenpyrazinoylguanidinen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von (3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoyl)guanidinen, die nützliche diuretische Eigenschaften aufweisen und, was noch nützlicher ist, die Ausscheidung von Natrium und Chloridionen selektiv fördern, während sie diejenige von Kalium hemmen. Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte sind bei der Behandlung von Oedem und anderen von der Retention überschüssiger Mengen Natrium und/oder Flüssigkeit durch den tierischen Organismus herrührenden abnormen Zuständen besonders nützlich. Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung eines 3,5-Diamino-6-halogenpyrazin- oylcyanamids oder mit Vorteil eines 3-Acyl-Derivats davon mit Ammoniak oder einem Amin bei pH 7 oder dar über zur Bildung der gewünschten (3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoyl)guanidin-Produkte. Dieses neuartige erfindungsgemässe Verfahren stellt eine einfache und sehr wirtschaftliche Methode zur Bildung einer wichtigen Gruppe diuretischer und/oder natriuretischer Produkte dar. Die Umsetzung wird mit Vorteil in einem bei einem pH von 7,5 bis 8,5 gehaltenen Reaktionsmilieu und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Niederalkanols, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, tertiäres Butanol und dergleichen, oder in Gegenwart von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd oder eines anderen inerten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung geht in der Regel bei Raumtemperatur vor sich, doch kann auch gegebenenfalls bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches mässig erhitzt werden. Das gewünschte Endprodukt scheidet sich im allgemeinen in Form eines Feststoffs aus dem Reaktionsgemisch aus und kann nach irgend einem herkömmlichen Verfahren gesammelt und gereinigt werden. Ammoniak kann in jeder Form, wie z.B. wässrig oder gasförmig, verwendet werden, und überschüssiges Ammoniak oder das gewählte Amin kann dazu dienen, das Reaktionsgemisch bei einem zweckmässigen pH zu halten. Bei Verwendung von Ammoniumhydroxyd kann die Konzentration an Ammoniumionen durch die Beigabe von Ammoniumchlorid erhöht werden. Gewöhnlich sind etwa 3 Mol Ammoniumchlorid zweckmässig, doch kann diese Menge erhöht oder herabgesetzt werden, um den Anforderungen der jeweiligen Reaktionsbedingungen zu genügen. Beim erfindungsgemässen Verfahren kann im wesentlichen jedes 3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoylcyanamid oder mit Vorteil dessen 3-Acyl-Derivat zur Herstellung des entsprechenden Pyrazinoylguanidin-Produkts verwendet werden, doch ist das Verfahren zur Umwandlung eines 3-Amino(oder Acylamino)-5-amino(oder substituierten amino)-6-halogenpyrazinoylcyanamids mit Ammoniak oder einem Amin in das entsprechende Pyrazinoylguanidin-Produkt besonders nützlich: diese Umsetzung kann durch folgendes Fliess-Schema veranschaulicht werden: EMI1.1 worin R Halogen, insbesondere Chlor oder Brom ist; R1 und R- gleich oder ungleich, und je Wasserstoff, Niederalkyl, mit Vorteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl oder irgend eine andere verzweigtkettige 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweisende Alkylgruppe, Niederalkenyl, mit Vorteil mit 3 bis 5 Kohlenstoffatome und insbesondere Allyl, Propargyl oder 3-Pentenyl und dergleichen, oder eine Niedercycloalkyl-niederalkyl-Gruppe, mit Vorteil mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthyl, Cyclopropyläthyl und dergleichen, sind; R3 Wasserstoff oder ein Acyl-Radikal der Strukturformel XCO-, in der X Wasserstoff oder eine Niederalkyl-Gruppe, die mit Vorteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, ist; R4 Wasserstoff, ein Niederalkyl, mit Vorteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl oder irgend eine der verzweigtkettigen 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppen, oder eine substituierte Niederalkylgruppe mit Vorteil eine solche mit einem Hydroxy- oder einem heterocyclischen Substituenten, wie z.B. einem Pyridyl-Substituenten oder einem Phenyl-Substituenten, wobei das Phenylniederalkyl mit Vorteil eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist und die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenen (vorzugsweise Chlor, Brom, Fluor), Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, darstellt; R5 Wasserstoff, Niederalkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl oder Phenylniederalkyl ist, worin die Alkylgruppe mit Vorteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und die Phenylgruppe entweder unsubstituiert ist oder einen oder mehreren Substituenten aufweist, die vorzugsweise Halogen (mit Vorteil Chlor, Brom, Fluor), Niederalkoxy sind; wobei, wenn R4 und R5 je Niederalkyl sind, sie zur Bildung einer cyclischen Strukturformel mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefügt sein können, wodurch sie eine Gruppe der Strukturformel: EMI2.1 bilden, worin x vorzugsweise eine ganze Zahl vom Wert 4 bis 7 ist, wobei man z.B. die l-Pyrrolidinyl-Gruppe erhält. Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten 3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoylcyanamide II können nach verschiedenen Methoden erzeugt werden. Eine geeignete Methode besteht in der Behandlung von Alkyl-3,5-diamino-6-halogenpyrazinoat mit einem Alkalimetallhydrogencyanamid. EMI2.2 Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines Niederalkanols vom oben definierten Typus oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd und dergleichen, und bei Raumtemperatur bis Rückfluss- temperatur durchgeführt werden. Das auf diese Weise erzielte Pyrazinoylcyanamid-Produkt braucht nicht isoliert und gereinigt zu werden, sondern kann zur Bildung der gewünschten Pyrazinoylguanidin-Produkten in situ mit Ammoniak oder einem Amin behandelt werden. Eine andere Methode zur Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Pyrazinoylcyanamid-Ausgangsmaterialien kann folgendermassen veranschaulicht werden: EMI2.3 Dieses Verfahren besteht in der Umsetzung eines 6-Halo- gen -7- amino - 4H - pyrazino[2,3-d] '[1,3]oxaUn-4-ons mit einem Alkalimetallhydrogencyanamid zur Bildung des 3 -Acylamino-5-amino-6-halogenpyrazinoylcyanamid - Produkts. Dieses Produkt braucht nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert zu werden, sondern kann durch Behandlung mit Ammoniak in situ in die gewünschten Pyrazinoylguanidin-Produkte umgewandelt werden. Die Umsetzung des Pyrazinooxazinons mit dem Alkalimetallsalz von Cyanamid wird mit Vorteil in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines Niederalkanols vom oben definierten Typus oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd oder eines ähnlichen inerten Lösungsmittels, und entweder bei Raumtemperatur oder bei einer mässig erhöhten Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Eine weitere geeignete Methode, die zur Herstellung der 3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoylcyanamide verwendet werden kann, kann folgendermassen veranschaulicht werden: EMI3.1 Die 3 ,5-Diamino-6-halogenpyrazinomid-Zwischenverbln- dungen (V) werden mit Vorteil durch die Umsetzung des geeigneten Alkyl-3,5-diamino-6-halogenpyrazinoats (III) mit Ammoniak hergestellt. Die Umsetzung kann unter Verwendung von Ammoniakflüssigkeit bei einer leicht unter oder leicht über Raumtemperatur liegenden Temperatur durchgeführt werden, oder der Ester III kann in einem inerten Lösungsmittel gelöst und Ammoniakgas unterhalb der Oberfläche der Lösung eingeleitet werden. Das Kaliumsalz des Amids wird dann durch Behandlung mit Kaliumhydroxyd vorzugsweise in Isopropanol hergestellt, obwohl auch andere Niederalkanole, wie z.B. n -Propanol, Butanol und dergleichen, verwendet werden können. Das gefällte Kaliumamidat wird dann mit einem Halogencyan, vorzugsweise Bromcyan, behandelt und dann gewöhnlich auf einem Dampfbad erhitzt, um die Umsetzung zu beschleunigen, obwohl diese auch bei Raumtemperatur vor sich geht. Das Pyrazinoylcyanamid (II) kann dann durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden, doch wird das Gemisch normalerweise unmittelbar mit Ammoniak oder einem Amin wie oben beschrieben behandelt, wobei das Pyrazinoylguanidin erzeugt wird. Eine weitere Methode, die zur Herstellung der Pyrazinoylcyanamide (ID befolgt werden kann, wird folgendermassen veranschaulicht: N=CHN(CH3)2 ist, dass aber im Produkt VII die Gruppe in Stellung 5 zur freien Amingruppe neu gebildet wird, da die Hydrolyse sowohl die 3- als auch die 5-Substituenten beeinflusst. (b) Das Pyrazinonitril (VII) wird bei Umsetzung mit einem Niederalkanol, vorzugsweise einem solchen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von Chlorwasserstoff- oder Brom EMI4.1 (a) Das 3,5-Diamino-6-halogenpyrazinamid (VI) bildet bei Behandlung mit entweder Phosphorylchlorid oder Thionylchlorid in Gegenwart von Dimethylformamid, vorzugsweise unter Erwärmen, die entsprechenden N,N -Dimethyl-N'-(3-cyano-5-halogen - 6 - amino - 2- pyrazinyl) formamidine (VIa), die zur Bildung des 3,5-Diamino-6 -halogenpyrazinonitrils (VII) in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder organischen Säure, (wie z.B. Salzsäure), Schwefelsäure, Methansulfonsäure und dergleichen) hydrolysiert werden können. Es soll bemerkt werden, dass, wenn R1 und R2 im Ausgangsamid VI je Wasserstoff sind, die Aminogruppe in Stellung 5 in der Zwischenverbindung (VIa) wasserstoffgas in das Alkyl-3,5-diamino-6-halogenpyrazinimidat (VIII) umgewandelt. Das Pyrazinimidat kristallisiert im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch aus und kann nach einem bekannten Verfahren isoliert werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, das mit Vorteil absoluter Äther, normaler Dibutyläther oder ein anderer wasserfreier Äther oder Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen ist, und vorzugsweise bei herabgesetzter Temperatur, wie z.B. OOC, obwohl auch Temperaturen von bis zu etwa 600C verwendet werden könnten, durchgeführt. Die Umsetzung wird während 6 Stunden bis zu mehreren Tagen oder bis zum Erzielen einer genügenden Ausbeute an kristallinem Material fortgesetzt. Wenn erwünscht, kann das Pyrazinimidat unmittelbar in der nächsten Stufe (c) verwendet werden, oder es kann in einem Excikator über irgend einem Entwässerungsmittel, das Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffgas zu absorbieren vermag, getrocknet und dann in der folgenden Reaktion verwendet werden: (c) und (d) Durch Behandlung der Zwischenverbindung VIII mit einer wasserfreien alkoholischen Lösung von Cyanamid oder vorzugsweise Halogencyan, wie z.B. Chlorcyan oder Bromcyan, wobei eine Base, wie z.B. ein Alkalimetallniederalkoxyd, mit Vorteil Natrium- oder Kaliummethoxyd oder Natrium- oder Kaliumäthoxyd, langsam beigefügt wird, erhält man Alkyl-N-cyano-3,5 -diamino-6-halogenpyrazinimidat (IX). Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen, vorzugsweise bis zur Rückflusstemperatur, in Äthanol durchgeführt, worauf das Lösungsmittel verdampft wird, wodurch man einen Rückstand erhält, der das Produkt IX ist. Durch die Hydrolyse des Zwischenproduktes IX mit verdünnter Mineralsäure erhält man eine Lösung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoylcyanamid (II), das isoliert oder zweckmässiger unmittelbar beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden kann. Folgende Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Beispiel I (3,5-Diamirro-6-chlorpyrazinoyl)guanidin 1 Mol Methyl-6-chlor-3,5-diaminopyrazinoat in 1 Liter Äthanol wird mit 1 Mol Natriumhydrogencyanamid behandelt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in 1 Liter kon- zentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd, das 3 Mol Ammoniumchlorid enthält, gelöst. Die erzielte Lösung wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei der pH mit Ammoniumhydroxyd über 8 gehalten wird. Das Gemisch wird dann abgekühlt und das gefällte Produkt durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man (3 ,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin, F = 240,5241,50C (Zersetzung), erhält. Das Produkt kann in sein salzsaures Salz umgewandelt werden, indem es in Alkohol gelöst und durch die Beigabe von Salzsäure gefällt wird. Das Produkt in Form seines salzsauren Salzes schmilzt bei 293,50C (Zersetzung). Beispiel 2 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoylguanidin Stufe A: Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinanu'd Ein Autoklav aus rostfreiem Stahl wird mit 200 ml Ammoniakflüssigkeit und dann mit 0,1 Mol Methyl-3,5 -diamino-6-chlorpyrazinoat beschickt; das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden auf 100C erhitzt. Das Ammoniak wird vertrieben und das Produkt aus dem Autoklav entfernt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,5- Diamino -6- chlorpyrazinamid, F = 218,5220,50C, erhält. Die Ausbeute beträgt 90%. Stufe B: Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl- cyanamid 0,1 Mol 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamid wird in 100 ml wasserfreiem Isopropanol gelöst. Unter Rühren wird 0,1 Mol festes Kaliumhydroxyd beigefügt. Nach Auflösung des Kaliumhydroxyds wird der aus dem Kaliumsalz des Amids bestehende Niederschlag unter wasserfreien Bedingungen gesammelt und in 100 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. 0,1 Mol Bromcyan wird unter Rühren langsam beigefügt, und das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die erzielte Lösung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoylcyanamid wird unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet. Stufe C: Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrinoyl- guanidin Der Lösung aus Stufe B wird 1 Liter konzentrierte Ammoniaklösung, die 3 Mol Ammoniumchlorid enthält, beigefügt. Die erzielte Lösung wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei der pH durch periodische Beigabe von Ammoniaklösung über 8 gehalten wird. Das Gemisch wird abgekühlt und das gefällte Produkt gesammelt. Nach Umkristallisieren aus Alkohol wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidin-hydrochlorid, F = 293,50C (Zersetzung). Beispiel 3 1 -(3-A mino-S4sopropylamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3- -dimethylguanidin Stufe A: Herstellung von 3-Amino-5-isopropylamino-6- -chlorpyrazinamid Ersetzt man das in Beispiel 2, Stufe A, verwendete Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat durch eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazinoat und befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 2, Stufe A, beschriebene Verfahren, so erhält man 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazinamid, F = 1401410C. Stufe B: Herstellung von N,N-Dimethyl-N' -(3-cyano-5- -chlor-6-isopropylarnino-2- pyrazinyl)formamidin In eine gerührte Suspension von 7,2 g (0,0315 Mol) 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazinamid in 70 ml Dimethylformamid werden 7,0 ml Phosphorylchlorid in einem Mal gegeben. Die Temperatur steigt auf 650C an und wird durch die Anwendung von Hitze 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann in 140 ml Wasser gegossen und die Lösung mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert, wobei sich das Produkt abscheidet. Man erhält 4,5 g (54%) N,N-Dimethyl-N' - (3 - cyano-5-chlor-6-isopropylamino-2-pyrazinyl) -formamidin, F = 144-1450C. Nach Kristallisation aus Isopropylalkohol beträgt der Schmelzpunkt immer noch 144-1450C. Stufe C: Herstellung von 3-A mino-5-isopropylamino-6- -chlorpyrazinonitril Eine Lösung von 2,6 g (0,01 Mo)) N,N-Dimethyl-N' -(3-cyano-5-chlor-6-isopropylamino-2-pyrazinyl)formami- din in 50 ml 2%iger Salzsäure wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, wobei sich das Produkt abzuscheiden beginnt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Produkt durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 1,26 g (60%) 3-Amino5-isopropylamino-6 lchlorpyrazinonitril, F = 124-1270C. Nach Kristallisation aus Methylcyclohexan schmilzt das Produkt bei 126-1280C. Stufe D: Herstellung von Äthyl-3-amino-5-isopropylami no-6-chlorpyrazinimidat-hydrochlorid 1,1 Mol Chlorwasserstoffgas wird in eine Lösung von 1 Mol 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazinonitril, in 1,1 Mol absolutem Äthanol und 500 ml absolutem Äther bei OOC eingeleitet. Die vor Wasser geschützte Lösung wird 4 Tage bei OOC aufbewahrt. Das auskristallisierende Athyl-3-amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazin- imidat-hydrochlorid wird gesammelt und in einem Vakuumexcikator über Calciumchlorid und Kaliumcarbonat vom überschüssigem Chlorwasserstoff befreit. Stufe E: Herstellung von 3-Amino-5-isopropylamino-6 -chlorpyrazinoylcyanamid 1,0 Mol Äthyl-3-amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazinimidat-hydrochlorid wird unter Rühren in 1 Liter ein Mol Cyanamid enthaltendes absolutes Äthanol gegeben; die erzielte Lösung wird 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Der Hauptteil des Lösungsmittels wird dann verdampft. Der Rückstand wird 2 Stunden auf einem Dampfbad mit 1 Liter 2N Salzsäure behandelt und dann abgekühlt. Das erzielte 3-Amino-5-dimethylamino-6 -chlorpyrazinoylcyanamid kann isoliert werden, oder dessen Lösung kann in der nächsten Stufe unmittelbar verwendet werden. Stufe F: Herstellung von 1-(3-Amino-5-isop-opylamino- -6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidin Der pH der in Stufe D erzielten Lösung wird mit Dimethylamin auf 10 eingestellt; das Gemisch wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei der pH durch die periodische Beigabe von Dimethylamin auf über 8 gehalten wird. Das erzielte Gemisch wird auf etwa die Hälfte seines Volumens konzentriert und abgekühlt. Das gefällte Produkt wird gesammelt und aus Alkohol umkristallisiert, wobei man 3-Amino-5-isopropylamino -6-chlorpyrazinoyl-3,3-dimethylguanidin, F = 238,52400C, erhält. Beispiel 4 (3, 5-Diam ino-6-chlorpyrazinoyl)gunnidin 1 Mol 2-Methyl-6-chlor-7-amino-4H-pyrazino,[23 [1,3J-oxazin-4-on in 1 Liter Äthanol wird mit 1 Mol Natriumhydrogencyanamid behandelt und das Gemisch dann 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann verdampft und der Rückstand in 1 Liter konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd, das 3 Mol Ammoniumchlorid enthält, gelöst. Die erzielte Lösung wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei der pH mit Ammoniumhydroxyd auf über 8 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und das sich abscheidende (3,5- Diamino - 6-chlorpyrazinoyl)guanidin durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Man erhält ein Produkt, das bei 240.5-241,50C (unter Zersetzung) schmilzt. Beispiel 5 (3,5-Diamino-6-brompyrazinoyl)guanidin Ersetzt man das in Beispilel 1 verwendete Methyl -3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat durch eine äquimolare Menge Methyl-3,5-diamino-6-brompyrazinoat und befolgt man sonst im wesentlichen das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, so erhält man (3,5-Diamino-6 -brompyrazinoyl)guanidin, F = 232,5-235,50C (Zersetzung). In der nachstehenden Tabelle sind andere Produkte angegeben, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können. Das zur Herstellung dieser Verbindungen verwendete Verfahren besteht in der Umsetzung des geeigneten Methyl-3-amino-5-NR1R2-6-chlor- pyrazinoa ts mit einem Alkalimetallsalz von Cyanamid, wie z.B. dem Natrium oder Kaliumsalz vorzugsweise dem Natriumsalz, zur Bildung des entsprechenden Pyrazinoylcyanamids, das dann mit einem Produkt der Strukturformel HNR4R5 behandelt wird, wobei man das Pyrazinoylguanidin-Endprodukt erhält. Die Umsetzungen werden in Gegenwart von einem Niederalkanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd unter Erhitzen auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reagenzien sowie die Endprodukte sind in der Tabelle angegeben; die Variablen R1 und R2 im Ester-Ausgangsprodukt werden durch die verwendeten Reaktionsbedingungen nicht verändert und bleiben im erzeugten und in der Tabelle angegebenen Endprodukt unverändert; dasselbe gilt für das Reagens NHR4R5, dessen R4 und R5 von den verwendeten Reaktionsbedingungen nicht verändert werden. TABELLE EMI6.1 EMI6.2 <tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> Rs <SEP> l(iZdes <SEP> Endprodukts <SEP> in <SEP> C <tb> <SEP> R5 <SEP> (Zersetzung)* <tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 252 <SEP> -254 <tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> HCl-Monohydrat <SEP> 277 <tb> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> CH5 <SEP> 265 <tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -cFJ <SEP> < <SEP> HC1 <SEP> 274,5 <tb> TABELLE (Fortsetzung) EMI7.1 <tb> Rl <SEP> R2 <SEP> Ri <SEP> R5 <SEP> F <SEP> des <SEP> Endprodukts <SEP> in <SEP> OC <tb> <SEP> (Zersetzung)* <tb> H <SEP> H <SEP> -CHnCH-OH <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 228,5-229,5 <tb> H <SEP> H <SEP> -CH2O <SEP> H <SEP> 215 <SEP> -216 <tb> H <SEP> H <SEP> -CH2t <SEP> H <SEP> 220 <SEP> -223 <tb> <SEP> Cl <tb> H <SEP> H <SEP> -CH, <SEP> --F <SEP> H <SEP> 216 <SEP> - <SEP> 219,5 <tb> <SEP> \wF <tb> H <SEP> H <SEP> -CH--CH, <SEP> H <SEP> 210 <SEP> -212 <tb> <SEP> ¸/CH3 <tb> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 175,5- <SEP> 179,5 <tb> <SEP> #wOCH3 <SEP> H <tb> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> --CH, <SEP> H <SEP> 220 <SEP> -222 <tb> <SEP> J <tb> <SEP> CH3 <tb> <SEP> CH3 <tb> <SEP> H <tb> H <SEP> H <SEP> -CII <SEP> H <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 160 <tb> H <SEP> H <SEP> -CH,CH, <SEP> - <SEP> H <SEP> 219 <SEP> -221,5 <tb> H <SEP> H <SEP> -CH2t <SEP> H <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 280,5-283,5 <tb> <SEP> N <tb> H <SEP> iC3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH <SEP> 300 <tb> H <SEP> iC3H7 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 238,5-240 <tb> H <SEP> iC3H7 <SEP> -CH2CH2OH <SEP> H <SEP> HCl-Hemihydrat <SEP> 185- <SEP> 186 <tb> H <SEP> iC3H7 <SEP> CH2 <SEP> tx <SEP> H <SEP> 200,5-204,5 <tb> H <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 213 <SEP> -214 <tb> H <SEP> -CH2,CH=CH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 213 <SEP> -215 <tb> H <SEP> nC4Hg <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 187,5 <tb> H <SEP> CHIl <SEP> H <SEP> H <SEP> 220 <SEP> -221,5 <tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 216 <SEP> -217 <tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 229 <SEP> -230 <tb> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 214 <SEP> -215 <tb> CH3 <SEP> iC3H <SEP> H <SEP> H <SEP> 207 <SEP> - <SEP> 208 <tb> Ll <SEP> 13 <SEP> 1ç3 <SEP> 7 <tb> CH3 <SEP> iC3H7 <SEP> CH3 <SEP> CII <SEP> 209 <SEP> -211 <tb> C,115 <SEP> CH5 <SEP> CH3 <SEP> CH, <SEP> 212 <SEP> -214 <tb> * als freie Base, wenn nicht anders angegeben.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von (3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoyl)-guanidinen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3 ,5-Diamino-6-halogenpyrazinoylcyanamid mit Ammoniak oder einem Amin bei pH 7 oder darüber umgesetzt wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Überschuss an Ammoniak oder Amin verwendet wird, um das Reaktionsgemisch bei pH 7 oder darüber zu halten.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, das ein Niederalkanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd sein kann, durchgeführt wird.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Pyrazinoylcyanamid (I) mit einer Verbindung (II) EMI8.1 umgesetzt wird, worin Halogen Chlor oder Brom, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niedercycloalkyl-niederalkyl; R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niedercycloalkylniederalkyl; R3 Wasserstoff oder XCO, worin X Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Halogenphenyl-niederalkyl, Niederalkylphenyl-niederalkyl, Niederalkoxyphenylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl; und R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Halogenphenylniederalkyl, Niederalkylphenyl-niederalkyl oder Niederalkoxyphenyl-niederalkyl ist.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 3,5-Diamino-6-chlor-pyrazinoylcyanamid zur Bildung von (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidin mit Ammoniak umgesetzt wird.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 3 -Acetylamino-5-amino- 6-chlorpyrazinoylcyanamid zur Bildung von (3-Acetylamino-5-amino-6 -chlorpyrazinoyl)guanidin mit Ammoniak umgesetzt wird.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 3 -Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazin bzw. HNR4R5 (II) oylcyanamid zur Bildung von (3-Amino-5-dimethylamino -6-chlorpyrazinoyl)guanidin mit Ammoniak umgesetzt wird.
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |