CH493538A

CH493538A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen organischen Verbindungen

Info

Publication number: CH493538A
Application number: CH1760867A
Authority: CH
Inventors: Rodger Jr Allen George; Moats Sheeley Richard
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1966-12-16
Filing date: 1967-12-15
Publication date: 1970-07-15
Also published as: GB1164360A; ES348344A1; NL6715650A; BE708017A; FR1586816A; DE1670014A1

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   tricyclischen    organischen Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung substituierter Diazepine, Oxazepine und Thiazepine, und zwar insbesondere substituierter 11   -Aminodibenz-[b,f]l1,4]-oxazepine    oder -thiazepine und substituierter 1   1-Aminodibenz-[b,f]fi,4]-diazepine    ausentsprechenden substituierten Diphenylthioharnstoffen durch   Ringschluss.    Die Verfahrensprodukte sind wegen ihrer Zentralnervensystem(CNS)- Aktivität als Tranquilizer und Antidepressiva sowie als Analgetica verwendbar.



   Die mittels des neuen Verfahrens gemäss der Erfindung erhältlichen Diazepine, Oxazepine und Thiazepine lassen sich durch folgende Formel darstellen:
EMI1.1     
 worin R1 und R2 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylenrest, einen   n > -(Di-niederalkylamino)-niederalkylrest    oder einen   -(Hydroxy)-niederalkylrest    oder die Gruppe
EMI1.2     
 zusammen einen   4-(Niederalkyl)- 1 -piperazino-    rest,   4- (Hydroxyniederalkyl) - 1 -piperazinorest,      4-(Dialkyl-    aminoniederalkyl)-l-piperazinorest, 1-Piperidinorest,

   4 -Morpholinorest oder 2,2-Polymethylenhydrazinorest und Z Sauerstoff, Schwefel oder niederalkylsubstituierten Stickstoff bedeuten.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen sind im allgemeinen weisse kristalline Feststoffe, die nur wenig löslich in Wasser, aber mässig löslich in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Methanol, Äthanol und dergleichen sind. Sie sind basische Substanzen, die gewöhnlich in wässrigen Mineralsäuren bei Zimmertemperatur löslich sind. Sie bilden im wesentlichen unlösliche Säureadditionssalze, zum Beispiel Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Taktrate, Maleate, Fumarate und dergleichen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können im allgemeinen in Form ihrer Salze oral oder parenteral verabreicht werden und sind wirksame   Zentralnervensy-    stemmittel, wenn sie so verabreicht werden.

  Für die orale Verabreichung können die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung mit den üblichen pharmazeutischen Trägern vereinigt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Flüssigkeiten, die tropfenweise zu verabreichen sind, Emulsionen, Suspensionen und Sirupen sowie in Schokolade, Süssigkeiten, Kaugummi und dergleichen angewandt werden. Sie können ferner in Form von Suppositorien und als wässrige Lösungen für parenterale Injektion verabreicht werden.



   Das neue Verfahren gemäss der Erfindung besteht in der Cyclisierung substituierter Thioharnstoffe (II) zu Verbindungen (I) durch Erwärmen mit Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid gemäss dem folgenden Reaktionsschema:  
EMI2.1     

Darin sind R1,   R2,    R3, R4 und Z wie oben definiert.



  Besonders vorteilhaft für die Umwandlung von II zu I ist die Verwendung von Phosphorpentoxyd in Verbindung mit Phosphoroxychlorid. Ein   Überschuss    des letztgenannten Reagens kann auch als zweckmässiges Lösungsmittel dienen. Die Cyclisierungsreaktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 50 und 1500C durchgeführt. Die bevorzugte Temperatur beträgt etwa   80- 1100C.    Der Zusatz anderer Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, kann ebenfalls vorteilhaft sein. Nach erfolgter Cyclisierung, gewöhnlich nach etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden langem Erwärmen, werden die Produkte (I) im allgemeinen durch Behandlung der Reaktionslösung mit Wasser und anschliessende Reinigung des Rohprodukts durch bekannte Massnahmen erhalten.



   Die neuen Thioharnstoffe   (II),    die bei diesem neuen Verfahren als Ausgangsstoffe für die Verbindungen (I) dienen, können aus substituierten   Diphenylestem,    substituierten Diphenylsulfiden und substituierten Diphenylaminen gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI2.2     

EMI2.3     

Darin sind R1, R2, R3, R4 und Z wie oben definiert.



  Gemäss diesem Reaktionsschema führt die Acylierung der substituierten Diphenylester, substituierten Diphenylsulfide und substituierten Diphenylamine mit Phenoxythio  carbonylchlorid zu den Thiocabanilaten   (IV).    Die Behandlung der letztgenannten Verbindungen mit einem Mono- oder Diamin liefert die Thioharnstoffe   (II).   



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen weisen physiologische Wirkung auf das Zentralnervensystem auf. Sie zeigen hohe Aktivität als Tranquilizer bei nichttoxischen Dosen und in manchen Fällen Antidepressiva-Eigenschaften bei Dosierungswerten, die weder offenkundige Stimulierung noch Depression erzeugen.



   Eine geeignete Prüfung auf Tranquilizeraktivität besteht darin, die Verminderung spontaner motorischer Aktivität bei Tieren mit Hilfe eines Aktophotometers (eine photoelektrische Vorrichtung zur quantitativen Messung locomotorischer Aktivität) zu messen. Abgestufte Dosen der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, und der wirksame Dosierungsbereich für eine signifikante Verminderung motorischer Aktivität (ein Mass für Tranquilizerwirkung) im Vergleich zu Kontrollgruppen wird ermittelt. Die Benutzung der verminderten motorischen Aktivität als Mass für Tranquilizeraktivität wurde von W.D. Gray, A.C. Osterberg und C.E. Rauh, Archives Internationales et de The rapie, Bd. 134, S. 198 (1961) und W.J. Kinnard und C.J.



  Carr, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 121, S. 354 (1957), beschrieben.



   Die Antidepressiva-Eigenschaften der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen treten zutage, wenn man ihre Fähigkeit misst, einer bei Tieren durch Verabreichung von Tetrabenazinhexamat induzierten Depression entgegenzuwirken. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung werden an Gruppen von Mäusen verabreicht. Hierauf folgt die Verabreichung einer Tetrabenazindosis, die bekanntermassen das forschende Verhalten normaler Mäuse deutlich unterdrückt. Die mit Antidepressivum behandelten Gruppen zeigen normales forschendes Verhalten, während die Kontrollgruppen und Gruppen, die mit einem als Antidepressivum unwirksamen Mittel behandelt wurden, nicht dieses normale forschende Verhalten, sondern die bekannte tiefe Depression, die durch Tetrabenazin induziert wird, zeigen.

  Die Ergebnisse mit verschiedenen Dosierungswerten werden zur Ermittlung wirksamer Dosierungsbereiche verwendet. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Antidepressiva zeigen ihre vorteilhaften Eigenschaften bei dieser Prüfung bei Dosierungswerten, die nur geringe oder keine unerwünschten Nebenreaktionen, zum Beispiel Ataxie oder verminderte spontane motorische Aktivität hervorrufen.



   Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen ferner andere wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, zum Beispiel analgetische Aktivität.



   Die folgenden Beispiele erläutern ausführlich die Herstellung repräsentativer substituierter   11-Aminodibenz-      b,f][l,4]oxazepine    und -thiazepine und substituierter 11   -Aminodibenz[b,fjLl ,4]diazepine    nach dieser Erfindung.



   Beispiel 1 Herstellung von   l      1-(1-Piperidinyl)dibenz[b ,f](1 ,4]oxazepin   
Die Verbindung Phenyl-o-phenoxythiocarbanilat und Piperidin werden in Äthanol auf Rückflusstemperatur erwärmt, worauf Entfernung des Lösungsmittels und Kristallisation aus verdünntem Äthanol folgt. Als Produkt wird 2'-Phenoxypiperidinthiocarboxanilid vom F. 135
1360C erhalten.



   1,0 g 2'-Phenoxypiperidinthiocarboxanilid werden mit etwa 1 g Phosphorpentoxyd in 5 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird mehrere Male mit Äther gewaschen, mit wässriger Kaliumcarbonatlösung (vorzugsweise unter Kühlen) behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und liefert nach Eindampfen des Lösungsmittels einen gelben Feststoff, der aus Heptan zu weissen Kristallen vom   98 - l000C    umkristallisiert wird.



   Beispiel 2
Herstellung von   ll-Aminalibenz[b,fle1,4loxazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird durch Behandlung von Phenyl-o-phenoxythiocarbanilat mit ammoniakalischem Äther als Produkt l-(2-Phenoxy)-phenylthioharnstoff, vom F. 125 - 1270C nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhalten.



   Erwärmen des vorstehend hergestellten 1-(2-Phenoxy) -phenylthioharnstoffs mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid ergibt das kristalline Produkt vom    198 - 2000C.   



   Beispiel 3
Herstellung von    l l -(n-Butylamino)dibenz[b,fl[1,4]oxazepin   
16,66 g (0,075 Mol) 2-Aminodiphenylätherhydrochlorid werden durch Schütteln mit verdünntem Ammoniumhydroxyd in die freie Base übergeführt. Die freigesetzte Base wird mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 6,45 g (0,0375 Mol) Phenoxythiocarbonylchlorid in Äther versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei der Umgebungstemperatur etwa 21 Stunden mit einem Magnetrührer gerührt. Durch Filtrieren werden weisse Kristalle von 2-Aminodiphenyl ätherhydrochlorid abgetrennt. Durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man ein bernsteinfarbenes   Ö1,    das nach Umkristallisieren aus Hexan 12,4 g Feststoff vom F. 95 - 980C liefert.



   Eine Lösung von 3,21 g (10 Mol) des vorstehend hergestellten Phenyl-o-phenoxythiocarbanilats und 1,46 g (20
Mol) n-Butylamin in 50 ml Äthanol wird 50 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Hexan. Durch Umkristallisieren des Produkts 1-Bu   tyl-3-(2-phenoxy)phenylthioharnstoff    aus Äther-Hexan erhält man weisse Kristalle vom F. 80 -   81 0C.   

 

   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung des vorstehend hergestellten 1-Butyl-3-(2 -phenoxy)- phenylthioharnstoffs mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid Kristalle vom F. 67 - 710C nach Umkristallisieren aus Heptan.



   Beispiel 4
Herstellung von    11 -(4-Methyl-1 -piperazinyl)dibenzC6,ss [1 ,4jexazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Phenyl-o -phenoxythiocarbanilat mit 1 Moläquivalent   1-Methylpi-    perazin zu 4-Methyl-2'-phenoxy- 1 -piperazinthiocarbox  anilid umgesetzt, das aus verdünntem Äthanol in Form weisser Kristalle vom F. 139 - 1420C erhalten wird.



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird durch Umsetzung von   4-Methyl-2' phenoxypiperazinthiocarboxani-    lid mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid das oben genannte Produkt in Form von Kristallen vom F.



  96- 970C nach Umkristallisieren aus Heptan erhalten.



   Beispiel 5
Herstellung von   Il-[4-(l-Hydraxyäthyl)-l-piperazinyl       dihenzb,J][1 ,4joxyzepin-Dihydrochlond   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Phenyl -2-(p-chlorphenoxy)thiocarbanilat mit   1 -(p Hydroxyäthyl)    piperazin zu   2' -(p-Chlorphenoxy)-4(2'-hydroxyäthyl) - 1-    -piperazinthiocarboxanilid vom F. 155 - 1580C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat umgesetzt.



   Das vorstehend hergestellte 2'-(p-Chlorphenoxy)-4 -(2'-hydroxyäthyl)- 1 -piperazinthiocarboxanilid wird mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erwärmt. Nach Auflösen des Produkts in Äther und Behandlung mit Chlorwasserstoff erhält man 11   -f4(8-Hydroxyäthyl)-1-    -piperazinyl]dibenz[b,f][1,4]oxazepin-dihydrochlorid als Kristalle vom F. 200 -   232CC.   



   Beispiel 6
Herstellung von   2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)       d ibenz[b,fl[l ,4Joxazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden durch Umsetzung von   Phenyl-2-(pchlorphenoxy)thiocarbanilat    mit   l-Methylpiperazin    Kristalle von 2'-(p-Chlorphenoxy)   -4-methyl- 1 piperazinthiocarboxanilid    vom F. 145 -   1 470C    nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhalten.



   Wenn man für die Arbeitsweise von Beispiel 1   2'-(p-      -Ghlorphenoxy)-4-methyl- 1 -piperazinthiocarboxanilid    als Ausgangsmaterial verwendet, erhält man als Produkt bräunliche Kristalle vom F. 109 bis   llloC.   



   Beispiel 7
Herstellung von   2-Chlor-ll-     -(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]thiazepin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Phenyl -(p-Chlorphenylthio)thiocarbanilat mit 1 Moläquivalent   l-Methylpiperazin    zu 4-Methyl-2'-(p-chlorphenylthio)piperazinthiocarboxanilidhydrochlorid umgesetzt.



   Die Umsetzung des vorstehend hergestellten 4-Methyl-2'-(p - chlorphenylthio)piperazinthiocarboxanilid   - hy-    drochlorids mit Phosphorpentoxyd in   Phosphoroxychlo-    rid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 liefert weisse Kristalle vom F. 114,5 bis   1 17,00C    nach Umkristallisieren aus Heptan.



   Beispiel 8
Herstellung von   S-Methyl-ll-     -(4-Methyl-1-piperazinyl(dibenz[b,f][1,4]diazepin
Durch Umsetzung von 2-Amino-N-methyldiphenylamin mit Phenoxythiocarbonylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Phenyl-2-(N-methylanilino) thiocarbanilat in Form eines Öls erhalten.



   Die Behandlung des vorstehend hergestellten Phenyl -2-(N-methylanilino(thiocarbanilats mit   l-Methylpipera-    zin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 liefert Kristalle von   4-Methyl-2' -(N-methylanilino)- 1 -piperazinthiocarb-    oxanilid vom F.   13 1 - 1320C    nach Umkristallisieren aus Heptan-Äthylacetat.



   Nach derArbeitsweise von Beispiel 1 wird 4-Methyl-2'   -N-methylanilino-l-piperazin-thiocarboxanilid    mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid zu Kristallen vom F.   119-1200C    nach Umkristallisieren aus Heptan umgesetzt.



   Beispiel 9
Herstellung von 11-(4-Morpholino)dibenz[b,f][1,4]thiazepin Hydrochlorid
Die Umsetzung von 2-Aminodiphenylsulfid mit Phenoxythiocarbonylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 liefert weisse Kristalle vom F. 86 bis 880C nach Umkristallisieren aus Äthanol.



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Phenyl-2 -(phenylthio)thiocarbanilat mit Morpholin in Propanol zu Kristallen von   2'-(Phenylthio)-4-morpholinthiocarb-    oxanilid vom F.   83 - 840C    nach Umkristallisieren aus Äthanol-Heptan umgesetzt.



   Eine Lösung von 300 mg   2' -(Phenylthio) 4-morpholino-    thiocarboxanilid in   2 mol    Phosphoroxychlorid, das einen Tropfen Dimethylformamid enthält, wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Isolierung des Produkts in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise werden cremefarbene Kristalle vom F.   250 - 2600C    nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Methanol erhalten.



   Beispiel 10
Herstellung von    l l -(DimethylaminoäthylaminoJdibenzlb,fl[l ,4]oxazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird durch Umsetzung von Phenyl-o-phenoxythiocarbanilat mit unsym.-Dimethyläthylendiamin in Äthanol   1 -(2-Dimethyl-      aminoäthyl)-3 (2-phenoxy)-phenylthiohamstoff    als farbloses öl erhalten. Durch Erwärmen von 1-(2-Dimethyl   aminoäthyl)-3 -(2-phenoxy)-phenylthiohamstoff    mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dimethylformamid bei Rückflusstemperatur erhält man   11 -(Dimethylamino-    äthylamino)dibenzRb,f][l,4]-oxazepin vom F. 82- 840C.



   Beispiel 11
Herstellung von   2-Chlor-11-[(3-dimethylaminoäthyl)    methylamino]-dibenz[b,f][1,4]thiazepin-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird 2-(p-Chlorphenylthio)-thiocarbanilat mit Trimethyläthylendiamin zu   1 -f2- (p-Chlorphenylthio)phenyl] -3-methyl-3 -dimethylami-    noäthyl-thioharnstoff umgesetzt, der als Hydrochloridsalz vom F. 167 - 1680C isoliert wird.

 

   Das vorstehend hergestellte   1 -f2-(p-Chlorphenylthio)-      phenyl]-3-methyl 3 - dimethylaminoäthylthioharnstoffhy    drochlorid wird mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erwärmt. Durch Auflösen des erhaltenen Produkts in Äther und Behandlung mit Chlorwasserstoff erhält man   2-Chlor- 11-[(3-dimethylaminoäthyl)methyl-      amino]-dibenzlb,fll1,4]thiazepinhylrochlorid    vom F. 1961970C.



   Beispiel 12 Herstellung von   2-Chlor-11-[4-(3-dimethylaminopropyl)-     -1-piperazinyl]dibenz[b,f][1,4]oxazepin
Durch Umsetzung von Phenyl-2-(p-chlorphenoxy)thiocarbanilat mit   1-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin    nach  der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man ein Öl, das durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Dihydrochlorid übergeführt wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol wird   2'-(p-Chlorphenoxy)-4-(3-dime      thylaminopropyl) -1 -    piperazinthiocarboxanilid - dihydrochlorid vom F. 208 - 2100C erhalten.



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird durch Erwärmen des vorstehend hergestellten 2'-(p-Chlorphenoxy)-4-(3 - dimethylaminopropyl)-1-piperazinthiocarboxa- nilid-dihydrochlorids mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid 2-Chlor-11-[4-(3-dimethylaminopropyl)-1-pi- perazinyl]dibenz[b,f][1,4]oxazepin hergestellt.



   Beispiel 13
Herstellung von   2-Chlor-1 1-(4-morpholinyl)       dibenz[b,f]U,4]thiazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Phenyl  -2-(p-Chlorphenylthio)thiocarbanilat mit Morpholin zu 2'-(p-Chlorphenylthio)-4morpholin-thiocarboxanilid vom F. 65 - 670C umgesetzt.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten 2'-(p -Chlorphenylthio)-4-morpholinthiocarboxanilid mit   Phos    phorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man 2   -Chlor-1 1 - (4-    morpholinyl)dibenz[b,f][l   ,4jthiazepin    als Kristalle vom F. 148 - 1500C.



   Beispiel 14
Herstellung von   2-Chlor-11 -(1    -piperidinylamino)    dibenz[b,f][1 ,4jthiazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 setzt man Phenyl-2-(p-chlorphenylthio)thiocarbanilat mit N-Aminopiperidin zu   1-r[2-p-Chlorphenylthio)-phenyl]-3-(1-piperidi-    no)thioharnstoff vom F. 158,5- 1600C nach Umkristallisieren aus Äthanol zu.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten   1--(p-    - Chlorphenylthio)phenyl]   - 3    (1   -piperidino)thioharn stoffs    mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man 2-Chlor- 11 -   (1-piperidinylamino)dibenz[b,f][1,4]thiazepin    als Kristalle vom F. 153 - 1540C.



   Beispiel 15
Herstellung von    11 -(P-Hydroxyäthylamino)dibe'nz[b,ss [1 4]oxazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird   Phenyl-2-    phenoxythiocarbanilat mit Äthanolamin zu   l-(p-Hydroxy-    äthyl)-3-(2'-phenoxy)phenylthioharnstoff umgesetzt.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten   1-(,8-      -Hydroxyäthyl) -3-(2' -phenoxy)phenylthiohamstoffs    mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man 11 -(ss-Hydroxyäthylamino)dibenz[b,f][[1,4]oxazepin als Kristalle vom F. 136 - 1390C.



   Beispiel 16
Herstellung von    II -(3-Dimethylaminoprpyl)dibenz[b,f [I,oloxazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 2-Phenoxythiocarbanilat mit 3-Dimethylaminopropylamin 1-(3 -Dimethylaminopropyl)-3 -(2  -phenoxy)phenylthioharnstoff vom F.   113-1140C    nach Umkristallisieren aus   Äthanol-Heptan    hergestellt.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-(2-phenoxy) - phenyl-thioharnstoffs mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man das Produkt in Form von Kristallen vom F. 108   - 1090C.   



   Beispiel 17
Herstellung von
11-Allylaminodibenz[b,f][1,4]oxazepin-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von Phenyl-2-phenoxythiocarbanilat mit Allylamin als Produkt   l-Allyl-3-(2-phenoxy)phenyl-    thioharnstoff in Form eines öls.



   Erwärmen des vorstehend hergestellten   l-Allyl-3-(2-    -phenoxy)phenylthiohamstoffs mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid liefert als Produkt   1 1-Allylamino-    dibenz[b,f][1,4]-oxazepin, dessen Hydrochlorid in Form von Kristallen vom F. 2200C (Zers). erhalten wird.



   Beispiel 18
Herstellung von   2-Fluor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)       dibenz[b,fl(1,4joxazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird Phenyl   -2-(p-fluorphenoxy)thiocarbanilat    mit   l-Methylpiperazin    zu 2' - (p-Fluorphenoxy-4-methyl-1-piperazinthiocarbox- anilid umgesetzt.



   Durch Erwärmen des wie vorstehend hergestellten 2'- (p - Fluorphenoxy)-4-methyl- l-piperazinthiocarboxanilids mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man das Produkt als Kristalle vom F.   84 - 860C.   



   Beispiel 19
Herstellng von   2-Brom-ll-     -(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b,f] [1,4]oxazepin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 setzt man Phenyl-2-(p-bromphenoxy)thiocarbanilat mit l-Methylpiperazin zu   2'(p-Bromphenoxy)-4-methyl- 1 -piperazinthiocarb-    oxanilid um.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten 2'-(p   - Bromphenoxy) - 4 -      methyl - 1 -    piperazinthiocarboxanilids mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man das Produkt als Kristalle vom F.   95 - 990C.   



   Beispiel 20
Herstellung von 2-Methyl-ll  -(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b,f][1   ,4joxazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 setzt man Phenyl-2-(p-tolyloxy)thiocarbanilat mit   l-Methylpiperazin    zu 2' (p-Tolyloxy)-4-methyl 1 piperazinthiocarboxanilid um.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten 2'-(p   - Tolyloxy) - 4 - methyl    - 1 - piperazinthiocarboxanilids mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man das Produkt als Kristalle vom F. 130 -   131oC.   

 

   Beispiel 21
Herstellung von   8-Chlor-ll-       -(4-methyl-1- piperazinyl)d ibenz[b,f ][l    ,4]oxazepin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 setzt man Phenyl-5-chlor-2-phenoxythiocarbanilat mit   l-Methylpipera-    zin zu   5'-Chlor-2'-phenoxy-4-methyl- 1 -piperazinthiocarb-    oxanilid um.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten 5' -Chlor -   2'-phenoxy-4-methyl- 1-piperazinthiocarboxanllids    mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man das Produkt als Kristalle vom F.   165 - 1660C.     



   Beispiel 22
Herstellung von   6-Chlor-ll-       -(4-methyl-1-piperuzinyl)dihenz[b,f\[1 ,4joxazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 setzt man Phenyl-3-chlor-2-phenoxythiocarbanilat mit l-Methylpiperazin   3, -Chlor-2' -phenoxy-4-methyl- 1 -piperazinthiocarbox-    anilid um.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten 3' -Chlor - 2'-phenoxy-4-methyl- l-piperazinthiocarboxanilids mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man das Produkt als Kristalle vom F. 83 - 870C.



   Beispiel 23
Herstellung von   4-Chlor-ll-     -(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin
Nach der Arbeitsweise von Beispel 1 setzt man Phenyl-2-(o-chlorphenoxy)thiocarbanilat mit l-Methylpiperazin zu 2'-(o-Chlorphenoxy)-4-methyl- 1 -piperazinthiocarboxanilid um.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten 2'-(o   -Chlorphenoxy) - 4      -methyl - 1 -    piperazinthiocarboxanilids mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man das Produkt als Kristalle vom 173 - 1740C.



   Beispiel 24
Herstellung von   II-(4-Methyl-I-piperazinyl)-8-trifluor-    methyldibenz[b,f][1,4]thiazepin-Dihydrochlorid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 setzt man 5   -Trifluormethyl-2-(phenylthio)thiocarbanilat    mit l-Methylpiperazin zu 5'-Trifluormethyl-2'-(phenylthio)-4-methyl-l-piperazinthio-carboxanilid um.



   Das vorstehend hergestellte 5'-Trifluormethyl-2'-phe   nylthio-4-methyl- 1 -piperazinthiocarboxanilid    wird mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erwärmt.



  Durch Auflösen des erhaltenen Produkts in Äther und Behandeln in Chlorwasserstoff erhält man   11-(4-Methyl-      -1-piperazinyl) -8 -    -trifluormethyldibenz[b,f][1,4]thiazepin- dihydrochlorid als Kristalle vom F.   1920C (Zers.).   



   Beispiel 25
Herstellung von   2-Methoxy-ll-       -(1-piperidinyl)dibenz[b,f][1,4]thiazepin ,4jthiazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 setzt man Phenyl-2-(p-methoxyphenylthio)thiocarbanilat mit Piperidin zu   2'-(p-Methoxyphenylthio)- 1 -piperidinthiocarboxanilid    um.



   Durch Erwärmen des vorstehend hergestellten 2'-(p -Methoxy-phenylthio)-l-piperidinthiocarboxanilids mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid erhält man das Produkt als Kristalle vom F. 116 -   1 170C.   



   Beispiel 26
Herstellung von   2-Nitro-ll-       -(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b,J] [1,4joxazepin   
Aus   l-Methylpiperazin    und Thiophosgen hergestelltes 1 -Methyl-4-piperazinthiocarbonylchlorid wird mit o -Aminophenol zu 1 -Methyl-4-(o-hydroxyphenylthiocarbamoyl)piperazin umgesetzt. Dieses Produkt wird mit 4 -Chlornitrobenzol in Dimethylacetamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat behandelt, wodurch 4-Methyl-2'-(p-nitrophenoxy)piperazin-thiocarboxanilid erhalten wird.

 

   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird durch Umsetzung des vorstehend erhaltenen 4-Methyl-2'-(pnitrophenoxy)piperazinthiocarboxanilids mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid   2-Nitro-l l-(4-methyl-1-      piperazinyl)-dibenz[b,fl[1,4]oxazepin    in Form von Kristallen vom F.   189 - 1910C    nach Umkristallisieren aus Hexan erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen organischen Verbindungen der Formel: EMI6.1 worin R1 und R2 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen < o-(Diniederalkylamino)-niederalkylrest oder einen n > -(Hydroxy)-niederalkylrest oder die Gruppe EMI6.2 zusammen einen 4-(Niederalkyl)-l-piperazinorest, 4-(Hy droxyniederalkyl)-l-piperazinorest, 4-(Dialkylaminonie deralkyl)-l-piperazinorest, l-Piperidinorest, 4-Morpholino rest oder 2,2-Polymethylenhydrazinorest und Z ein Sauerstoffatom,

ein Schwefelatom oder ein niederalkylsubstituiertes Stickstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Thioharnstoff der Formel: EMI6.3 mit Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid erwärmt und das Produkt gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Thioharnstoff 4-Methyl-2'-phenoxypiperazinthiocarboxanilid verwendet und dieses in 11 - (4- Methyl - 1 - piperazinyl) - dibenz-[b,f][1,4]-oxazopin überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Thioharnstoff 2'-(p-Chlorphen oxy)-4-methyl- 1 -piperazinthiocarboxanilid verwendet und dieses in 2-Chlor- 11 -(4-methyl- 1 -piperazinyl)-dibenz-[b,f] Cl,4]-oxazepin überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Thioharnstoff 4-Methyl-2'-(p-chlorphenylthio)-piperazinthiocarboxanilid verwendet und dieses in 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz-[b,f] [1,4]-thiazepin überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Thioharnstoff 1-(2-Dimethylamino äthyl)-3-(2-phenoxy)-phenylthioharnstoff verwendet und diesen in 1 1-(Dimethylaminoäthyl-dibenz[b,f][1,4]oxaze- pin überführt.