CH495371A - Verfahren zur Herstellung von Oxazepinen und Thiazepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Oxazepinen und Thiazepinen

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CH495371A
CH495371A CH1505769A CH1505769A CH495371A CH 495371 A CH495371 A CH 495371A CH 1505769 A CH1505769 A CH 1505769A CH 1505769 A CH1505769 A CH 1505769A CH 495371 A CH495371 A CH 495371A
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CH
Switzerland
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oxazepine
piperazinyl
group
dibenz
reaction
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Application number
CH1505769A
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English (en)
Inventor
Frederick Howell Charles
Allis Hardy Robert
Quinones Nicanor
Original Assignee
American Cyanamid Co
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Oxazepinen und Thiazepinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxazepinen und Thiazepinen der Formel
EMI1.1     
 worin R einen niederen Alkylrest, R1 und R2 Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppen, X Sauerstoff oder Schwefel und Y eine Niederalkylaminogruppe bedeuten oder die Gruppe
EMI1.2     
 einen   1 -Piperazinylrest,      4-(Niederalkyl)-1-piperazinylrest    oder   4-(Hydroxyniederalkyl)- 1 -piperazinylrest    bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen physiologische Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie weisen hohe Aktivität als Tranquilizer bei nicht-toxischen Dosen und in manchen Fällen Antidepressivaeigenschaften bei Dosierungswerten auf, die weder offenkundige Stimulierung noch Depression erzeugen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin X, R1 und   R..    wie oben definiert sind und AM eine Aminogruppe, eine niedere Alkylaminogruppe oder eine niedere Dialkylaminogruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel
EMI1.4     
 worin R, n und Y wie oben definiert sind, umgesetzt wird. Wenn im erhaltenen Verfahrensprodukt einer der Reste R1 und R2 eine Nitrogruppe bedeutet, können diese gewünschtenfalls zur Aminogruppe reduziert werden.



   Im einzelnen wird dabei eine Transaminierung eines   1 l-Aminodibenz[b,f][l,4J-oxazepins    oder -thiazepins (II) mit einem Diaminreagens (III) nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt  
EMI2.1     
 worin R, R1,   R2,    X und Y wie oben definiert sind und AM eine Aminogruppe, eine niedere Alkylaminogruppe oder eine niedere Dialkylaminogruppe bedeutet.



   Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Überschusses des Diaminreagens (III) durchgeführt, damit eine wirksame Transaminierung in einer angemessenen Zeitspanne gewährleistet ist. Diese Reaktion wird durch Additionssalze des   1 l-Aminodibenz[b,fl[1 4]-    oxazepins oder -thiazepins katalysiert, die im allgemeinen im Verhältnis von etwa 0,1 bis etwa 1,1 Mol-Äquivalenten angewandt werden. Man kann diese Salze zur Verwendung in der Transaminierungsreaktion getrennt herstellen, oder während der Reaktion in situ erzeugen.



  Geeignete Salze sind solche, die sich mit Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bilden. Mineral saure Salze der Diaminreagentien (III) in begrenzten Mengen sind ebenfalls geeignete Katalysatoren, da anzunehmen ist, dass sie in einer Austauschreaktion Salze der   1 1-Aminodibenz[b,f]-      [1,4]oxazepine    (II) erzeugen und damit das Transaminierungsverfahren erleichtern. Aus den gleichen Gründen sind auch Ammoniumhalogenide, z.B. Ammoniumchlorid, wirksame Katalysatoren für die gewünschte Transaminierung. Die Transaminierungsreaktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 80 und etwa   220oC,    und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 125- 1750C durchgeführt.

  Häufig führt man diese Reaktionen bei der Rückflusstemperatur des Diaminreagens (III) durch, das auch als Lösungsmittel dient.



  Die Zugabe anderer Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, z.B. von niederen Alkanolen und niederen Alkanoläthern, beispielsweise von Äthanol, Butanol oder Diäthylenglycolmonoäthyläther, kann ebenfalls vorteilhaft sein. Wenn eine wirksame Transaminierung erfolgt ist, was gewöhnlich nach Erwärmen für etwa 2 bis etwa 48 Stunden der Fall ist, werden die gewünschten Produkte (I) im allgemeinen durch Verdampfen des Lösungsmittels und/oder des überschüssigen Diaminreagens (III) und anschliessende Reinigung des als Rückstand verbleibenden Rohprodukts mit Hilfe allgemein bekannter Methoden gewonnen.



   Zu den Azepinen, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet sind, gehören beispielsweise   11 -Aminobenz[b,f][l ,4]oxazepin,      11 -Dime-    thalaminodibenz[b,f]   [1,4]oxazepin,    11- Äthylaminobenz   [b,f][ 1 ,4]oxazepin, 2-Chlor-1 1-dimethylaminodibenz[b,f]-      f1 ,4]oxazepin,      11-Aminodibenz[b,f][1,4]thiazepin,    11   -Äthylaminodibenz[b,f] [1 ,4]thiazepin, 2-Methyl- 1 1-dime-      thylaminodibenz:Cb,f]    [1,4] oxazepin und   11 - Dimethyl-      amino- 8 -methoxydibenz[b,f] [1 ,4]oxazepin.   



   Aus den vorstehend genannten   Dibenz[b,f] [1 ,4]oxaze-    pinen und -thiazepinen werden Verbindungen gemäss der Erfindung durch Umsetzung mit Aminen der folgenden Art erhalten: N,N'-Dimethyläthylendiamin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Äthylpiperazin oder N-(2 -hydroxyäthyl)-piperazin.



   Die Ausgangsprodukte der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
 worin R1, R2 und AM wie oben definiert sind und von den Gruppen F und G die eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe und die andere ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Diazoniumgruppe bedeutet, wobei die Stellungen von F und G vertauscht sein können, zu einem heterocyclischen Ring cyclisiert, worin F und G zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.



   Im einzelnen lässt sich die eine der Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung der Ausgangsprodukte durch folgende Ringschlussreaktionen darstellen:  
EMI3.1     
 Darin sind R1,   R2    AM und X wie oben definiert und G bedeutet ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe. Die Ringschlussreaktion erfolgt durch Erwärmen des substituierten   N - (1, N -    Diarylformimidoyl) - diamins (Zwischenprodukt IV A oder IV B) in einem organischen Lösungsmittel. Im allgemeinen verwendet man ein polares Lösungsmittel, um die Reaktion zu erleichtern.

  Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, oder   Diäthylenglycolmonoäthyläther.    Der Ringschluss wird gewöhnlich bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei der Rückflusstemperatur von etwa 125 bis etwa 2000C, der bevorzugte Temperaturbereich liegt jedoch zwischen etwa 150 und etwa 1800C. Das Erwärmen wird fortgesetzt, bis die Reaktion praktisch vollständig ist, was im allgemeinen einige Minuten bis zu mehreren Stunden erfordert.



   Für die oben beschriebene Umsetzung wird vorzugsweise ein alkalisches Kondensationsmittel verwendet, um innerhalb einer angemessenen Zeit einen Ringschluss zu erzielen. Geeignete Kondensationsmittel, die für diese Reaktionen brauchbar sind, sind Alkali- oder Erdalkalicarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat oder Magnesiumcarbonat. Alkalihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd können ebenfalls als alkalische Kondensationsmittel verwendet werden. Ferner sind Alkalihydride und -amide, beispielsweise Natriumhydrid und Lithiumamid geeignet.

 

  Die alkalischen Kondensationsmittel werden im allgemeinen in etwa äquivalenten Molverhältnissen zu den   N - (1 ,N -    Diarylformimidoyl) - diamin-Zwischenprodukten   (IV    A und IV B) verwendet. Auch ein Metallkatalysator kann wahlweise verwendet werden, um die Ringschlussreaktion zu erleichtern. Kupferpulver ist besonders geeignet. Auch Kupfersalze können mit Erfolg verwendet werden.



   Wie oben angegeben wurde, zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen insofern eine phy  siologische Wirkung auf das Zentralnervensystem, als sie hohe Aktivität als Tranquilizer bei nichttoxischen Dosen und in manchen Fällen Antidepressivaeigenschaften bei Dosierungswerten aufweisen, die weder offenkundige Stimulierung noch Depression erzeugen.



   Eine geeignete Prüfung auf Tranquilizeraktivität besteht darin, die Verminderung spontaner motorischer Aktivität bei Tieren mit Hilfe eines Aktophotometers (eine photoelektrische Vorrichtung) zur   quantitativen    Messung der lokomotorischen Aktivität) zu messen. Dabei werden abgestufte Dosen der erfindungsgemäss erhältlichen aktiven Verbindungen an Gruppen von Mäusen verabreicht, und es wird der wirksame   Dosierungsbereicb    für eine signifikante Verminderung der motorischen Aktivität (ein Mass für Tranquilizerwirkung) im Vergleich zu Kontrollgruppen bestimmt.



   Die Antidepressivaeigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden durch Messung ihrer Fähigkeit, einer bei Tieren durch Verabreichung von Tetrabenazinhexamat induzierten Depression entgegenzuwirken, nachgewiesen. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht. Anschliessend wird eine Tetrabenazindosis gegeben, von der bekannt ist, dass sie das forschende und neugierige Verhalten normaler Mäuse beträchtlich herabsetzt. Die mit Antidepressiva behandelten Gruppen zeigen ein normales forschendes Verhalten, während die Kontrollgruppen und mit einem als Antidepression unwirksamen Mittel behandelte Gruppen dieses normale neugierige Verhalten nicht zeigen, sondern die allgemein bekannte Depression, wie sie durch Tetrabenazin induziert wird, aufweisen.

  Aus den mit verschiedenen Dosierungen erhaltenen Ergebnissen werden wirksame Dosierungsbereiche bestimmt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit antidepressiver Aktivität zeigen ihre vorteilhaften Eigenschaften bei diesem Versuch bei Dosierungswerten, die nur geringe oder keine unerwünschten Reaktionen, z.B. Ataxie oder verminderte spontane motorische Aktivität ergeben.



   Ferner zeigen einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen andere wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, z.B. analgetische Aktivität.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen weisse kristalline Feststoffe, die nur wenig löslich in Wasser, aber mässig löslich in organischen Lösungsmitteln, z.B. Methanol oder Äthanol, sind. Sie sind basische Stoffe, die gewöhnlich in wässrigen Mineralsäuren bei Zimmertemperatur löslich sind. Sie bilden praktisch unlösliche Säureadditionssalze, z.B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate, Maleate oder Fumarate. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im allgemeinen in Form ihrer Salze oral oder parenteral verabreicht werden und sind wirksame Mittel für das zentrale Nervensystem, wenn sie auf diese Weise verabreicht werden.

  Für die orale Verabreichung können diese neuen Verbindungen mit den üblichen- pharmazeutischen Zubereitungsmitteln vereinigt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Flüssigkeiten zur Verabreichung in Form von Tropfen, Emulsionen, Suspensionen und Sirupen oder in Schokolade, Süssigkeiten oder Kaugummi angewandt werden. Sie können auch in wässrigen Lösungen für parenterale Injektionen angewandt werden.



   Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen die Herstellung beispielshafter   11-tert.AminodibenzCb,f][1,4]-    oxazepine und -thiazepine nach dem erfindungsgemässen Verfahren.



   Beispiel I Herstellung von   ll-[Methyl(2-methylaminoäthyl)amino]-       -db8nz[b,fl[1,4]oxazepin-dEhydrochlorid   
Eine Mischung aus 3 g   11-Aminodibenz[b,f][1,4]-    oxazepin, 1 g Ammoniumchlorid   und    10 ml   N,N'-Dime-    thyläthylendiamin wird etwa 48 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann erwärmt man die Mischung unter vermindertem Druck und entfernt das überschüssige Diamin durch Destillation. Der erhaltene Rückstand, der das Rohprodukt enthält, wird in 100 ml kalter, 10%iger Salzsäure gelöst und die saure Lösung wird zur Entfernung von Verunreinigungen mit Äther extrahiert. Bei Neutralisation der wässrigen Schicht durch Zugabe von kalter 10%iger Natriumhydroxydlösung scheidet sich das Rohprodukt ab.

  Die Mischung wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte werden über Natriumhydroxydplätzchen getrocknet und eingeengt. Das erhaltene öl wird durch Verteilungschromatographie an Diatomeenerde gereinigt, als Öl gewonnen, in Äther gelöst, über Kaliumhydroxydplätzchen getrocknet, abfiltriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält 1,4 g   11 -[Methyl(2-methylaminoäthyl)amino]diberz[b,f]-      [1,4]oxazepin-dihydrochlorid    vom F.   220- 2250C.   



  Herstellung des Ausgangsproduktes
Eine mit Eis gekühlte und gegen Feuchtigkeit geschützte Suspension von 2,8 g Phosphorpentachlorid in 15 ml Acetylchlorid wird vorsichtig mit 2,1 g Xanthonoxim versetzt. Die Mischung wird unter Rühren über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Durch Einengen der Lösung erhält man   1 1-Chlordibenz[b,fl-    [1,4]oxazepin als Feststoff, der für eine Isolierung und Reinigung zu instabil ist. Spuren von Phosphoroxychlorid und Acetylchlorid werden durch Zugabe von etwa   40 mol    Benzol und erneute Destillation unter vermindertem Druck entfernt.



   Das frisch hergestellte   11 -Chlordibenz[b,fJ[1 ,4]oxaze-    pin wird in 20 ml Benzol gelöst, und zu 70   ml    Äthanol, das vorher bei   0 C    mit Ammoniak gesättigt wurde, gegeben. Die Mischung wird 3 Tage bei   0 - 50C    gehalten und dann eingeengt. Man löst den Rückstand in 20 ml kalter   10%iger    Salzsäure und trennt 2,1 g des unlöslichen Hydrochlorids ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol und Isopropanol schmilzt das Hydrochlorid bei   139 - 2410C.   



     11-Aminodibenz[b,f][1,4]oxazepin-Base    vom F. 198 bis 2000C wird durch Behandlung einer Mischung des Hydrochlorids und wässriger Säure mit   lOSOiger    Natriumhydroxydlösung, anschliessende Extraktion mit Benzol und Eindampfen der getrockneten Extrakte erhalten.

 

   Beispiel 2
Herstellung von   11-(4-Methyl-l-piperazinyl)dibenz-       [b,fl[1,4]oxazepin   
Eine Mischung aus   1 1-Dimethylaminodibenz[b,f]-      [1,4]oxazepin,    1,2 g Ammoniumchlorid und 25 ml 1-Methylpiperazin wird in einem Autoklaven 24 Stunden lang auf 1750C erwärmt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 100   ml    Methanol und dampft die erhaltene Lösung zu einem öligen Rückstand ein, der das Rohprodukt enthält. Diese Mischung wird in   100 mi Wasser    aufgenommen, mit kalter in Salzsäure angesäuert und zur Ent  fernung von ausgefallenen Feststoffen filtriert Das saure Filtrat wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung versetzt, bis die Mischung alkalisch bleibt.

  Man extrahiert die wässrige Suspension mit Äther, trocknet die Ätherextrakte über Kaliumhydroxydplätzchen und dampft ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird nach der oben beschriebenen Arbeitsweise gereinigt. Das Produkt wird in wässriger Salzsäure gelöst und nach Abfiltrieren wieder mit Ammoniumhydroxyd abgeschieden.



  Dabei werden   1,9 g    Produkt als halbfester Rückstand nach Verdampfen der getrockneten Ätherextrakte   erhal-    ten. Nach weiterer Reinigung durch Chromatographie an Kieselsäuregel und anschliessende Umkristallisation aus Petroläther gewinnt man   11-(4-Methyl- 1-piperazi-      nyl)dibenz[b,f]Ll'4Joxazepin    vom F. 97 -   98 C.   



  Herstellung des Ausgangsproduktes
Eine Mischung aus 75g o-Phenoxyanilin, 50g Dimethylcarbamylchlorid und 75 g Dimethylanilin in 150 ml wasserfreiem Benzol wird bei Zimmertemperatur etwa 20 Stunden lang reagieren gelassen und dann etwa 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung säuert man mit 10 ml konzentrierter Salzsäure an, und gibt   200ml    Wasser zu. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und mit 300 ml Petroläther versetzt. Nach Abkühlen auf etwa   0 C    und Abfiltrieren werden 55 g   1,l-Dimethyl-3-(o-    -phenoxyphenyl)-harnstoff vom F. 120 - 1210C erhalten.



   Eine Mischung aus 26 g   1,1-Dimethyl-3-(o-phenoxv-    phenyl)harnstoff, 25 g Phosphorpentoxyd und 30 ml Phosphoroxychlorid wird etwa 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt und über Nacht abkühlen gelassen. Die Mischung wird unter vermindertem Druck durch Erwärmen auf   60-800C    eingedampft. Man versetzt den gummiartigen Rückstand mit 200 ml Chloroform und 200g Eis und macht die Mischung mit 3n wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 400 ml Äther gelöst und mit einem Überschuss an wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt.

  Das in Form des   HC1-Salzes    abgeschiedene Produkt wird gesammelt, in   300ml    Wasser gelöst und mit konzentriertem, wässrigem Ammoniumhydroxyd versetzt, bis die Mischung alkalisch bleibt. Die erhaltene Suspension extrahiert man mit Äther, trennt die Ätherschicht ab, trocknet über Kaliumhydroxyd und dampft zu einem festen Rückstand ein. Dieser Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst und mit 100 ml verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrige saure Schicht wird abgetrennt, mit 3n wässrigem Natriumhydroxyd behandelt, bis die Mischung alkalisch bleibt, und mit Äther extrahiert.

  Nach Abtrennen der Ätherschicht, Trocknen über Kaliumhydroxyd und Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte Produkt 2-Dime   thylaminodibenz[b,f](1 ,4]oxazepin    als weisser Feststoff   vom F.    111 -   1130C erhalten   
Beispiel 3
Herstellung von   2-Chlor- 11 -(4-methyl-1-piperazinyl)-       -dibenz[b,fl[1'4loxazepin   
Nach der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 2 wird eine Mischung aus   2-Chlor-1 l-dimethylaminodi-      benz[b,fl[l,4]oxazepin-hydrochlorid    und einem   Über-    schuss an 1-Methylpiperazin in einem Autoklaven etwa 24 Stunden auf 1750C erwärmt und das Rohprodukt wird isoliert.

  Nach Reinigung und Umkristallisieren aus Petroläther erhält man   2-Chlor-1-(4-methyl-1-piperazi-      nyl)-dibenz[b,fl[1,4]oxazepin    vom F. 108   - 1 100C.   



  Herstellung des   A usgangsproduktes   
Eine Mischung aus 35 g p-Chlorphenoxyanilin, 30g N,N-Dimethylanilin und 20 g Dimethylcarbonylchlorid in   100 mol    wasserfreiem Benzol wird etwa   1 Tag    unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und mit 150   ml    4n Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wird zu einer Mischung aus Fest- und Flüssigstoffen eingeengt, die mit   200ml    Petroläther verrieben und zur Entfernung einer hochschmelzenden Verunreinigung filtriert wird.



  Nach Trocknen der Petrolätherlösung über Kaliumcarbonat und Eindampfen wird öliger 1-[o-(p-Chlorphen   oxy)phenyl]-3,3-dimethylharnstoff    erhalten, der für die Cyclisierung geeignet ist.



   Eine Mischunga us 10 g des vorstehenden Harnstoffderivats, 20g Phosphorpentoxyd und   40ml    Phosphoroxychlorid wird etwa 1 Tag unter Rückfluss erwärmt und dann vorsichtig mit einer Mischung aus jeweils 50 ml Chloroform und Äthanol behandelt. Die Mischung wird eingeengt, bei   OOC    mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd versetzt und mit 200 ml Äther extrahiert. Man extrahiert die Ätherschicht mit 100 ml 6n Salzsäure und trennt die wässrige Schicht ab. Die Lösung, die das gewünschte Produkt enthält, wird mit Äther überschichtet und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht.

  Die abgetrennte Ätherschicht wird über Kaliumhydroxydplätzchen getrocknet, abfiltriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch man   2-Chlor-11-dimethylaminodibenz[b,fll1,4]oxazepin-hydro-    chlorid vom F. 243   - 246 C    (Zers.) erhält, der nach Umkristallisieren aus Aceton nicht verändert ist.



   Beispiel 4
Herstellung von   2-Chlor-1 1-(4-methyl-1 -piperazinyl)-       -dibenz[b,f][l    ,4]thiazepin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird 2-Chlor   -I1-aminodibenz[b,fli1,4]thiazepin    mit einem Überschuss von N-Methylpiperazin erwärmt, wodurch man als Produkt   2-Chlor- 11 -(4-methyl- 1 -piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]-    thiazepin erhält. Die Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 930C.



   Beispiel 5
Herstellung von   11 -(4-Methyl-1 piperazinyl)-dibenz-       [b,J](1,4]thiazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird durch Erwärmen von   11-Aminodibenz[b,flt1,4]thiazepin    mit einem Überschuss von N-Methylpiperazin   1 l-(4-Methyl-      - 1 -piperazinyl)-dibenz[b,f]f1 ,4]thiazepin    hergestellt.

 

   Beispiel 6
Herstellung von   2-Chlor-J 1(1 -piperazinyl)-dibenz-       [b,f][1 ,4]thiazepin   
Wenn man nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 2 -Chlor - 11 - aminodibenz [b,f] [1,4] thiazepin mit einem Überschuss von Piperazin erwärmt, erhält man als Produkt   2-Chlor- 11 -(1-piperazinyl)-dibenzEb,f][1,4]thiazepin,    das nach Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 127 bis 1330C schmilzt, das Dichlorid schmilzt bei 2180C.  



   Beispiel 7
Herstellung von   2-Chlor-1 1- [4-(2-hydroxyäthyl)-1-       -piperazinyl]-dibenz[b ,fl [1,4] thiazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird durch Erwärmen von 2-Chlor-11-aminodibenz[b,f][1,4]thiaze- pin mit einem Überschuss an N-(2-Hydroxyäthyl)piper   azin -2 - Chlor - 11- [4- (2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-di-      benz[b,f][1 ,4]thiazepin    hergestellt.



   Beispiel 8
Herstellung von 2-Methyl-11-(4-methyl-1-piperazinyl)    -dihenz[h ,fl[1,4]thiazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird 11-Ami-   no-2-methyldibenz[b,f] [1 ,4]thiazepin    unter Erwärmen mit einem Überschuss von N-Methylpiperazin zu 2-Methyl   -11 -(4-methyl- 1    -piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]thiazepin umgesetzt.



   Beispiel 9
Herstellung von 2-Brom-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-  -dibenz[b,f][1,4]oxazepin
2-Brom- 11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 aus 2-Brom-11-äthylaminodibenz[b,f][1,4]oxazepin durch Erwärmen mit einem Überschuss an N-Methylpiperazin erhalten.



   Beispiel 10
Herstellung von   2-Fluor- 11 -(4-methyl-1-piperazinyl)-     -dibenz[b,f][1,4]oxazepin
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 11 -   Amino-2-fluorodibenz[b,fl[1,4]oxazepin    wiederholt. Durch Erwärmen dieser Verbindung mit einem Überschuss an N-Methylpiperazin wird 2-Fluor   - 11 -(4-methyl- 1 -piperazinyl)-dibenz[b,f] [1 ,4]oxazepin    erhalten. Das entsprechende Fumarat schmilzt nach Umkristallisieren aus Propanol bei 204 - 2050C.



   Beispiel 11
Herstellung von   8-Chlor-11-(4-methyl- 1-piperazinyl)-       -dibenzlb,flll,4oxazepin   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird 2-Amino   -8-chlordibenz[b,f][1 ,4]oxazepin    mit einem Überschuss an N-Methylpiperazin erwärmt. Als Produkt wird 8   -Chlor- 11 -(4 -    methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxaze- pin erhalten.



   Beispiel 12
Herstellung von   11-(4-Methyl- 1 -piperazinyl)-2-       -trifluormethyldibenz[b,fl[l    ,°]oxazepin
Durch Erwärmen von   1 1-Amino-2-trifluormethyl-di-      benz[b,f][1,4]oxazepin    mit einem Überschuss an N-Methylpiperazin gemäss Beispiel 1 erhält man als Produkt   11 - (4- Methyl- 1    -piperazinyl)-2-trifluormethyl-dibenz[b,f]-   [1,4]oxazepin.    Das Fumarat schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 215 - 2160C.



   Beispiel 13
Herstellung von   1 1-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-8-       -trifluormethyl-dibenzb.fl[l,4]thiazepi   
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und durch Erwärmen von 11   -Amino-8-trifluormethyl-dibenz[b,f]-      t1,4]thiazepin    mit einem Überschuss an N-Methylpiperazin wird das gewünschte Produkt   1 l-(4-Methyl-piper-    azinyl)-8-trifluormethyl-dibenz[b,f][1,4]thiazepin erhalten.



   Beispiel 14
Herstellung von   2-Methoxy-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-     -dibenz[b,f][1,4]oxazepin
Wenn man die Arbeitsweise von Beispiel 1 mit der Ausnahme wiederholt, dass   11 -Amino-2-methoxydibenz-    [b,f][1,4]oxazepin mit einem Überschuss an N-Methylpiperazin erwärmt wird, erhält man als Produkt 2-Meth   oxy- 11 -(4-methyl- 1 -piperazinyl)-dibenz[b,f][1 ,4]oxazepin.   



   Beispiel 15
Herstellung von 2,8-Dichlor-11-(4-methyl-1-piper    azinyl)-dibenz[b ,fl[l ,4]oxazepin   
Durch Erwärmen von   1 1-Amino-2,8-dichlordibenz-      [b,f][1,4]oxazepin    mit einem Überschuss an N-Methylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das Produkt 2,8- Dichlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz- [b,f][1,4]oxazepin erhalten.



   Beispiel 16
Herstellung von   l l-(l-Piperazinyl)-dibenz-     [b,f][1,4]oxazepin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird   1 l-Ami-    nodibenz[b,f][l,4]oxazepin durch Erwärmen mit einem Überschuss von Piperazin zu   11-(1-Piperazinyl)-dibenz-    [b,f][1,4]oxazepin umgesetzt, das nach Umkristallisieren   aus Petroläther bei 116 - 1 l70C schmilzt.   



   Beispiel 17
Herstellung von 2-Chlor-11-(1-piperazinyl)-dibenz-  [b,f][1,4]oxazepin
Die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt. Durch Erwärmen von   1 1-Amino-2-chlordibenz-    [b,f][1,4]oxazepin mit einem Überschuss von Piperazin wird als Produkt   2-Chlor- 11 -(l-piperazinyl)-dibenz[b,f]-    [1,4]oxazepin erhalten. Die Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 175 - 1760C.



   Beispiel 18
Herstellung   von      2-Chlor-1 1-(4-methyl-1-piperazinyl)-     -dibenz[b,f][1,4]oxazepin    2Nitrodibenz[bfl[l .4]oxazepin-ll (1OH)-on,    das wie in einem nachstehenden Abschnitt hergestellt wurde, wird in wasserfreiem Benzol mit Phosphorpentachlorid reagieren gelassen. Die Mischung wird unter Rückfluss erwärmt, bis sie homogen wird, und mit einem Überschuss von Dimethylamin versetzt. Das Erwärmen unter Rückfluss wird fortgesetzt, bis die Reaktion praktisch vollständig ist. Als Produkt wird   2-Nitro-l 1-dimethyl-      aminodibenz[b,fi [1 ,4]oxazepin    erhalten.



   Eine Mischung aus   2-Nitro-11-dimethylaminodibenz-      [b,f] [1 ,4]oxazepin,    Ammoniumchlorid und einem Überschuss von N-Methylpiperazin wird nach der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 20 etwa 48 Stunden lang erwärmt. Nach Entfernen von überschüssigem N-Methylpiperazin durch Destillation unter vermindertem Druck wird 2-Nitro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]- oxazepin erhalten.  



   Eine Lösung von 0,35 g des so hergestellten rohen 2-Nitro-   11 - (4methyl-      1 -piperazinyl)-dibenz[b,f]f1 ,4]oxaze-    pins in 10 ml 0,3n Salzsäure wird bei Atmosphärendruck über   3 mg    Platinoxyd hydriert. Die Reduktion erfordert etwa 3 Stunden, wenn sie unter gelindem Erwärmen mit Hilfe einer magnetischen Rührvorrichtung durchgeführt wird. Wenn kein Wasserstoff mehr absorbiert wird, wird die Lösung mit ein wenig Aktivkohle behandelt und filtriert. Die erhaltene blassgelbe Lösung enthält   2-Amino- 1 1-(4-methyl- 1-piperazinyl)-di-      benztb,fiLl ,4]oxazepin.   



  Herstellung des A Ausgangsproduktes
Eine Lösung von 8,05g 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure in   10ml    wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von   7,9 g    Carbonyldiimidazol in   80ml    Tetrahydrofuran behandelt. Man erwärmt die Lösung 1/2 Stunde unter Rückfluss, um die Kohlendioxydentwicklung zu vervollständigen, und gibt dann 4,36 g o-Aminophenol in   30ml    Tetrahydrofuran zu. Die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in   80ml      1 n    Natriumhydroxyd in 2 Protionen auf.

  Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert, und das Filtrat wird zur Abscheidung von 2 -Chlor-2'-hydroxy-5-nitrobenzanilid mit gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus der minimalen Menge heissen Methanols, die mit einem gleichen Volumen 0,1n Salzsäure verdünnt ist, bei 191 - 1920C.

 

   Eine Lösung von 5,85 g dieses Benzanilids in   20ml    Dimethylacetamid wird mit 2,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und die Mischung wird unter Rühren 5 Minuten lang in einem bei 1800C gehaltenen ölbad erwärmt. Danach hat praktisch das gesamte Kaliumcarbonat reagiert. Die Mischung wird rasch abgekühlt und mit 20 ml   1n    Natriumhydroxyd und 100 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus etwa 500 ml Äthanol umkristallisiert, wodurch 2-Nitrodibenz   [b,f]tl,4]oxazepin-11-(10H)-on    in sehr feinen, fast farblosen Nadeln vom F. 260- 2620C erhalten wird.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Oxazepinen und Thiazepinen der Formel EMI7.1 worin R einen niederen Alkylrest, R1 und R2 Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppen, X Sauerstoff oder Schwefel und Y eine Niederalkylaminogruppe bedeuten oder die Gruppe EMI7.2 einen l-Piperazinylrest, 4-(Niederalkyl)- 1 -piperazinylrest oder 4- (Hydroxyniederalkyl)- 1-piperazinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.3 in welcher X, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und AM die Aminogruppe, eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylaminogruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel EMI7.4 in welcher R, n und Y wie oben definiert sind, umsetzt.
    UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Überschuss des Amins III verwendet wird.
    2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 125 bis 1750C durchgeführt wird.
    3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Beschleunigung der Umsetzung als Katalysatoren mineralsaure Salze der Ausgangsverbindung II bzw. des Amins III oder Ammoniumhalogenide einsetzt.
    4. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze im Verhältnis von 0,1 bis 1,1 Mol-Äquivalenten angewandt werden.
    5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine im erhaltenen Produkt I vorhandene Nitrogruppe R1 und/oder R2 durch Reduktion in eine Aminogruppe übergeführt wird.
    6. Verfahren gemäss Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitrogruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, oder mit Hilfe eines Metalls, z.B. mit Zink oder Eisen, oder mittels eines Hydrids, z.B. Natriumborhvdrid, oder mit anorganischen Reduktionsmitteln, z.B. mit Stannochlorid, durchgeführt wird.
    7. Verfahren gemäss Patentanpruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
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