CH493546A

CH493546A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazino (1,2-a)-chinoline

Info

Publication number: CH493546A
Application number: CH1436366A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi; Ernst Dr Sury
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-10-05
Filing date: 1966-10-05
Publication date: 1970-07-15
Also published as: CH496720A; CH498849A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazino [1,2-a]-chinoline
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino [1 ,2-a]ehinolinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 3-Stellung einen in a-Stellung nur Wasserstoffund/oder Kohlenstoffatome tragenden organischen Rest R aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und der Benzolring substituiert sein kann, oder eines ihrer Salze.

Der organische Rest R ist insbesondere ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclisch-aliphatischer Rest.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste R, darunter auch die aliphatischen Teile der cycloaliphatischaliphatischen und araliphatischen Kohlenwasserstoffreste sind vor allem niedere Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Propenylreste, wie z. B. der Allyl- oder Propenylrest, oder Butenylreste, wie z. B. ein Methallyl-, 3-Butenylt oder Crotylrest, oder 2-Propinylreste, insbesondere der Propargylrest, oder der 2- oder 3-Butinylrest, zu nennen.

Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind vor allem niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste.

Cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind vor allem Cycloalkyl-alkyl- oder Cycloalkenylalkylreste, wie z- B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder -äthylreste oder Cyclopentenyl- oder Cycloh exenyl-methyl- oder -äthylreste.

Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste und die cycloaliphatischen Teile der cycloaliphatischaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert, mono- oder poly-substituiert sein. Substituenten sind dabei vor allem niedere Alkylreste, z. B. die oben genannten, oder gegebenenfalls niederalkyl-substituierte Endoalkylenreste, wie z. B. 1,2-Äthylen-, 1,2-Propylen- oder 1,3-Propylenreste.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind z. B.

Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenyl-methyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste.

Aromatische Kohlenwasserstoffreste R sind Arylreste, insbesondere Phenylrest
Die obigen Reste R können gegebenfalls substituiert sein.

So können die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, darunter auch der aliphatische Teil der cycloali phatisch- aliphatischen und araliphatischen Kohlenwasx serstoffreste, insbesondere niedere Alkylreste gegebenenfalls durch freie Hydroxylgruppen substituiert sein, oder sie können veresterte Hydroxylgruppen tragen, wie vor allem mit starken anorganischen oder organischen Säuren veresterte Hydroxylgruppen, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen, beispielsweise Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder jodatom, oder mit aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. mit niederen Alkansäuren, Phenylniederalkansäuren oder Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie z.

B. die Acetoxy-, Phenylacetoxy- oder Benzoyloxygruppen, oder mit Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen, d. h. eine Sulfonyloxygruppe, insbesondere eine Arylsulfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Brombenzolsulfonyloxygruppe; oder sie können verätherte Hydroxylgrup pen, vorzugsweise niedere aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise Niederalkylreste, Benzylreste oder Phenyiäthyireste tragende Hydroxylgruppen, wie z. B.

Methoxy-, Sithoxy-, Propoxy- oder Benzyloxyreste aufweisen; oder Epoxy-, Oxo-, wie aldehydische oder vor allem ketonische Oxogruppen, Thiooxogruppen oder Oxo- oder Thiooxogruppen zusammen mit geminal placierten Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen oder Halogenatomen oder Nitrilgruppen besitzen.

Enthält der aliphatische Kohlenwasserstoffrest eine aldehydische oder ketonische Oxogruppe, so kann darin der Carbonylrest acetalisiert, ketalisiert, acylalisiert, thioacetalisiert oder thioketalisiert sein oder die Carbonylverbindung in Form eines Aryl-, Alkyl- oder Aralkylhydrazons, Semicarbazons oder Hydroxyimins vorliegen.

Oxogruppen zusammen mit geminal placierten obigen funktionell abgewandelten Hydroxylgruppen sind vor allem veresterte Carboxylgruppen oder amidierte Carboxylgruppen.

Als veresterte Carboxylgruppen sind z. B. mit aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder Phenylniederalkanolen, z. B. Benzylalkoholen oder Phenyläth anolen verersterte Carboxylgrup pen, wobei der aromatische Teil auch, z. B. wie weiter unten für den Benzolring des Pyrazinochinolinkerus angegeben, substituiert sein kann, zu nennen.

Vor allem sind als veresterte Carboxylgruppen Carbalkoxygruppen, wie niedere Carbalkoxygruppen, z. B. die Carbomethoxy-, Carbäthoxy- oder Carbobutoxygruppen zu nennen.

Als amidierte Carboxylgruppen sind z. B. freie oder substituierte Carbamylgruppen zu nennen. Als Substituenten der Carbamylgruppen kommen beispielsweise niedere Alkylreste, z. B. die genannten, oder Alkylen-, Oxaalkylen- oder Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste mit höchstens 7 Kettengliedern, wie Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, 3-Oxa-, 3-Thia- oder 3-Azapentylen-(1,5)-, 3-Alkyl-3-azapentylen-(1 ,5)-, z. B. 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)oder 3-Hydroxy-alkyl-3-azapentylen-(1,5)-reste, z. B. 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-reste, in Betracht.

Die aromatischen Kohlenwasserstoffreste, darunter auch die aromatischen Teile der araliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder monooder polysubstituiert sein. Als Substituanten sind dabei zu nennen: niedere Alkylreste, wie z. B. die genannten, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder das Pseudohalogen Trifinonnethyl, niedere Alkoxygruppen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Methylendioxygruppen, oder Alkenyloxy-, wie Allyloxygruppen, oder auch Aminogrup- pen, Acylaminogruppen, Nitrogruppen oder freie oder acylierte Hydroxylgruppen. Als acylierte Hydroxylgruppen oder Acylaminogruppen kommen z.

B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest von einer niederen Fettsäure, z.B. einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, einer Phenylniederalkansäure, wie z. 3. einer Phenylessigsäure, z. B. der Phenylessigsäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Phenylessigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure, z. 3. der Benzoesäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder einer verätherten Oxyameisensäure, wie der Benzyloxyameisensäure oder einer Niederalkoxyameisensäure, wie der tert.-Butyloxy- oder Äthoxyameisensäure ableitet.

Als heterocyclische Teile des gegebenenfalls substituierten heterocyclisch-aliphatischen Rests R sind vor allem gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. 3. Pyridylreste, wie 2-, 3oder 4-Pyridylreste, Pyrazolyl-, wie 3- oder 4-Pyrazolylreste, Pyrrolyl, wie 2-Pyrrolylreste, Imidazolyl-, wie 2-Imidazolylreste, Furyl-, wie 2-Furylreste, Thienyl-, wie 2-Thienyl-, Thiazolyl-, wie 2-Thiazolylreste oder Oxazolyl-, wie 2-Oxazolylreste, zu nennen.

Die genannten heterocyclischen Teile können unsubstituiert, mono- oder gegebenenfalls auch poly-substituiert sein. Als Substituenten kommen z. B. die für die aromatischen Teile der araliphatischen Reste genannten in Betracht, insbesondere die niederen Alkylreste, die niederen Alkoxygruppen und die Halogenatome, oder auch Phenylreste, die, z. B. wie angegeben, substituiert sein können.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind demnach vorzugsweise Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. 3. Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste und als heterocyclisch-aliphatische Reste kommen vor allem Pyridyl-, Furyl-, Thienyl- oder Thiazolylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste in Betracht.

Der Benzolring des Kernes kann unsubstituiert, mono- oder poly-substituiert sein, z. B. durch die oben bei den aromatischen Resten genannten Gruppen.

Die heterocyclischen Ringe des Kernes sind unsubstituiert oder alkylsubstituiert. Als Alkylgruppen kommen z. B. die genannten in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer adrenolytischen und sedativen Wirkung insbesondere eine antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. 3. an Ratten, zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie z. B. an wachen Hunden eine sedative und an Katzen eine adrenolytische Wirkung.

Die neuen Verbindungen können daher pharmakologisch am Tier oder medikamentös als Antihypertonika oder Sedativa Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R1 einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylrest oder ein Halogenatom oder insbesondere das Wasserstoffatom, R2 und R3 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoff, R4 einen niederen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, wobei der Arylrest vor allem ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, und alk einen niederen Alkylenrest, vor allem den Äthylen-(1,2)-rest darstellt, und m, n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind.

Speziell erwähnenswert sind Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R1, R2 und R3 die in Formel II angegebenen Be- deutungen haben, alk ein das Carbonyl-C-Atom durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoff trennender niederer Alkylenrest, vor allem der Äthylen-1,2-rest ist, R5 einen niederen Alkylrest, vor allem den Methylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und m, n und p die in Formel II angegebene Bedeutung haben
Besonders aktiv sind Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin Rt und m die in Formel III angegebenen Bedeutungen haben, und R6 einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet.

Speziell zu erwähnen ist das 3-(3'-oxobutyl)-2,3,4,4a.5.6 hexahydro-l I-I-pyrazino[l,2-a] chindin, das beispielsweise in Form seiner Salze an renal-hypertonischen Katzen bei oraler Gabe in Dosen von 10 mg/kg/Tag eine ausgesprochene biutdrucksenkende Wirkung aufweist.

Ferner sind Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin Rl, R2, R3, alk , m, n und p die in Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, R8 die in Formel II für R4 angegebenen Bedeutungen hat, R, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, vor allem aber Wasserstoff und R9 einen niederen Alkylrest oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, besonders Verbindungen der Formel
EMI3.4
worin R1, R2, R3, alk , m, n und p die in Formel III angegebenen, Rlo die in Formel III für R5 angegebenen und R7 und R6 die in Formel V angegebenen Bedeutungen haben,

und speziell Verbindungen der Formel
EMI3.5
worin Rl und m die in Formel IV angegebenen Bedeutungen haben und R11 für einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest steht, besonders hervorzuheben.

Ebenfalls hervorzuheben sind Verbindungen der Formel
EMI3.6
worin Rt, R2, R3, m, n und p die in Formel V angegebenen Bedeutungen haben, alk einen Alkylenrest, und ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, vor allem Verbindungen der Formel
EMI3.7
worin Rt, R2, R5, m, n und p die in Formel VI angegebenen Bedeutungen und alk die in Formel VIII angegebene Bedeutung haben und insbesondere Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin Rt und m die in Formel VI angegebenen Bedeutungen haben. Als speziell wirksam ist in dieser Gruppe das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH pyrazino{1,2-a]chinolin zu erwähnen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro- 1H-pyrazino[1,2a]-chinoline, die in 3-Stellung unsubstituiert sind, den Rest R in 3-Stellung durch Umsetzen mit einem entsprechenden reaktionsfähigen, Ester, einem entsprechenden Epoxyd, einer entsprechenden Oxoverbindung unter Reduktion oder einer entsprechenden reaktiven ungesättigten Verbindung einführt.

Die Einführung des Restes -R kann z. 3. mittels reaktionsfähiger Ester von Alkoholen der Formel R-OH geschehen. Reaktionsfähige Ester sind in erster Linie solche von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie besonders von Halogenwasserstoffsäuren, z. 3. den Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren, von Sulfonsäuren wie insbesondere Arylsulfonsäuren, z. B. Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, von Alkylsulfonsäuren oder von der Schwefelsäure. Die Reaktion wird in üblicher Weise, zweckmässig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, durchgeführt.

Enthält der Rest -R eine aliphatische Mehrfachbindung und eine diese Mehrtachbindung aktivierende Gruppe, so kann die Einführung auch durch Umsetzen mit der entsprechenden ungesättigten reaktiven Verbindung geschehen.

Eine Mehrfachbindungen aktivierende Gruppe ist z. B. ein elektronenanziehender Rest, beispielsweise ein dreifach gebundenes Stickstoffatom, eine Oxogruppe, gegebenenfalls in Kombination mit einer geminal angeordneten freien oder verätherten Oxygruppe, z. 3.

einer Alkoxygruppe.

Als ungesättigte reaktive Verbindungen kommen a,ss-ungesättigte -Carbonylverbindungen, wie z. B.

Methyl-vinylketon, a,fi-ungesättigte Ester, wie z. 3.

Acrylester oder a,ss-ungesättigte Nitrile, wie 1 3. Acrylnitril, in Betracht.

Die Einführung des Restes -R kann auch durch reduktive Alkylierung, d. h. durch Umsetzen mit einer entrpechenden Carbonylverbindung und anschliessende oder gleichzeitige Reduktion, erfolgen. Die Reduktion kann z. B. katalytisch oder mit Ameisensäure geschehen.

Die Einführung des Restes -R kann ebenfalls durch Umsetzen mit einem entsprechenden Epoxid gescheheu. Die - genannte Umsetzung- erfolgt- - in - üblicher Weise.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder falls sie neu sind, lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.

in erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der Definition der Endstoffe -Substituenten eingeführt, abgeändert, oder abgespalten, Mehrfachbindungen partiell oder vollständig gesättigt oder Ringe geöffnet werden. Solche Umwandlungen sind beispielsweise die folgenden: a) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R einen Sithinyl-, bzw. Äthinylenrest enthalten, wird dieser zum Vinyl-, bzw. Vinylenrest reduziert. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch katalytische Reduktion, d. h. durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines teilweise inaktivierten Hydrie- rungskatalysators, wie zy. B.

Palladium auf Bariumsulfat nach Bergmann, eines Palladiumkohle-Chinolin Katalysators, Raney-Nickel oder eines Palladium-Cal ciumcarbonat-Bleiacetat-Katalysators (Lindlar-Katalysator), oder mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Zink und Salzsäure, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumalu miniumhydrid.

b) In erhaltenen Verbindungen, worin der Rest -R eine durch metallorganische Reagenzien in eine organisch substituierte Carbonylgruppe umwandelbare freie, versalzte oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z. B. die Cyangruppe, Säureanhydridgruppe, Halogencarbonylgruppe, Carbalkoxygruppe oder Carbamidogruppe, enthält, wird diese durch Umsetzen mit einer metallorganischen Verbindung in die entsprechend substituierte Carbonylgruppe übergeführt.

Die genannte Überführung erfolgt in üblicher Weise. Als metallorganische Verbindungen der oben genannten Art kommen z.B. Verbindungen der Formel R0-Mg-Hal in Betracht, worin R0 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, bedeutet, und Hal ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, ist. Bei Verwendung von Säurehalogeniden setzt man vorteilhafter mit Verbindungen der Formel (R02Zn oder insbesondere (Ro)2Cd um. Ferner kann man als metallorganische Verbindung, speziell zur Umsetzung mit Nitrilen, Carbonsäuren bzw. Carboxylaten, eine Verbindung der Formel ROMe verwenden, worin Ro die angegebene Bedeutung hat, und Me ein geeignetes
Metall der ersten Hauptgruppe des Periodischen Systems ist, z. B. Natrium oder vor allem Lithium.

Die Umsetzungen werden in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln, wie Äther, z. B.

Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

c) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine funktionell abgewandelte Carbonylgruppe enthalten, wird diese z. 3. durch Hydrolyse in eine Carbonylgruppe umgewandelt. Durch Hydrolyse in eine Carbonylgruppe überführbare Reste sind z. 3. Thiocarbonylgruppen; acetalisierte, ketalisierte oder acylalisierte Carbonylgruppen, thioacetalisierte oder thioketalisierte Carbonylgruppen; Aryl-, Alkyl- oder Aralkylhydrazonomethylengruppen, Semicarbazonomethylengruppen, Hydroxyiminomethylengruppen oder Dihalogenmethylengruppen, wie die Dichlor- oder Dibrommethylengruppe.

Die Hydrolyse der genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Säuren, z. 3. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure. Dihalogenmethylgruppen können auch in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie Alkalihydroxyden oder -carbonaten hydrolysiert werden. Zur Hydrolyse der Thiocarbonylgruppen arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart von entschwefeinden Mitteln, wie Schwermetalloxiden oder -salzen, z. B. Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindungen oder von Oxydationsmitteln, wie Selendioxid, Wasserstoffsuperoxid, Kaliumferricyanid oder Salpetersäure.

d) In Verbindungen, die im Rest -R eine Hydroxylgruppe enthalten, wird diese durch Oxydation in eine Oxogruppe übergeführt.

Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z. 3.

Chrom-(VI)-Verbindungen, wie Chromsäure oder Chromtrioxid/Pyridin, Hypohalogeniten, wie tert.-Butylhypochlorit, Kupfer-(II)- Salzen, z. B. Kupfersulfat, Weise muthoxid, oder beispielsweise nach der Methode von Oppenauer, z. 3. durch Behandeln mit Ketonen, wie Niederalkanonen, z. 3. Aceton, Cycloalkanonen, wie Cyclohexanon oder Chinonen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen, wie Aluminium-tert.-Butylat oder Aluminiumiso propylat, oder Aluminiumphenolaten.

e) In Verbindungen, die im Rest -R eine Oxogruppe enthalten, wird diese durch Reduktion in. eine Hydroxylgruppe übergeführt.

Die Reduktion der Oxogruppe erfolgt in üblicher Weise, z. 3. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytisch erregten Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. 3. eines Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kupferkatalysators, wie Platinoxid, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Kupferchromit.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der MeerweinPonndorf-Verle-Methode erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung in üblicher Weise mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in.

Gegenwart eines entsprechenden Alkanoiats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.

f) In Verbindungen, die im Rest -R eine Carbonylgruppe enthalten, wird diese durch Reduktion in eine Methyl-, bzw. Methylengruppe übergeführt. Die über führung kann direkt oder indirekt erfolgen.

Die direkte Überführung der Carbonylgruppe erfolgt in üblicher Weise, z. B. nach der Clemensen Methode, wie durch Behandeln mit amalgamiertem Zink und verdünnter oder konzentrierter Salzsäure.

Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart von mit Salzsäure mischbaren Lösungsmitteln, wie Äthanol, Eisessig, Dioxan etc. Im Falle von säureempfindlichen Verbindungen arbeitet man vorteilhaft zweiphasig, d. h. in Anwesenheit eines mit Salzsäure nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol etc.

Eine andere Methode ist die nach Wolff-Kishner, d. h. Erhitzen der betreffenden Verbindung mit Hydrazin in Anwesenheit eines Alkalimetallaikanolates auf 100-2001" C. Die Reaktion wird zweckmässig nach der Modifikation der Methode nach Stoffer ausgeführt, d. h. unter Verwendung von hochsiedenden Lösungsmitteln, die das Arbeiten bei gewöhnlichem Druck erlauben.

Ferner kann man eine Carbonylgruppe auch nach der sogenannten Thioacetalmethode reduzieren, d. h.

Umsetzen mit einem Mercaptan zu einem Mercaptal und anschliessende hydrogenolytische Abspaltung der Thioalkylgruppen, beispielsweise durch Behandeln mit Raney-Nickel unter Wasserstoffatmosphäre. Vorteilhaft verwendet man als Mercaptan ein Alkyldithiol, z. 3.

Athan- oder Propandithiol.

Schliesslich kann man eine Carbonylgruppe auch indirekt in eine Methyl- bzw. Methylengruppe umwan- deln, indem man die Carbonylverbindung zum Alkohol reduziert, diesen in Halogenid überführt und das Halogenid zum Kohlenwasserstoff reduziert; oder man kann den Alkohol in das Olefin überführen und die Doppelbindung katalytisch reduzieren.

g) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine freie Hydroxylgruppe enthalten, kann diese veräthert oder verestert werden. Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, z. 3. durch Verwendung von starken anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder von anorganischen Polyhalogeniden oder Säurehalogeniden, z. 3. des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid Phosphoroxidchlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, oder aliphatischen bzw. aromatischen Carbonsäuren, wie niederen Alkansäuren oder Benzoesäuren, oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten davon, wie Halogeniden oder Anhydriden, oder von Sulfonsäuren, z. B.

Aryl- oder Alkylsulfonsäuren, oder von reaktionsfähig abgewandelten funktionellen Derivaten davon, z. B. den oben genannten. Die Ver ätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder in Form eines seiner vorgebildeten Salze, wie Metallsalze, z. B. eines Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalz.

h) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine veresterte Hydroxylgruppe enthalten, kann diese zur freien Hydroxylgruppe gespalten werden. Veresterte Hydroxylgruppen sind z. 3. die oben genannten. Die Abspaltung erfolgt z. B. hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z. 3. mit Natronlauge.

i) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine doppelte oder dreifache aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung aufweisen, kann diese durch Addition von Wasser in die entsprechende Carbonylgruppe bzw.

Carbonolgruppe umgewandelt werden. Die Anlagerung von Wasser an die Dreifachbindung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Quercksilbersalzen, z. B. Quecksilbersulfat bzw. Quecksilber und Schwefelsäure.

k) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthalten, z. B. in Nitrilen, Estern oder Arniden, kann diese in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Überführung erfolgt in üblicher Weise, z. 3.

durch Hydrolyse.

1) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine freie Carboxylgruppe aufweisen, kann diese in ihre funktionellen Derivate, wie z. B. eine Ester oder AmiS gruppe, umgewandelt werden.

Die genannten Umwandlungen erfolgen in üblicher Weise.

m) In erhaltenen Verbindungen können funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in andere Gruppen dieser Art umgewandelt werden. So kann man eine Cyangruppe in Ester- oder Amidgruppen überführen. Die Überführung erfolgt in bekannter Weise, z. 3. durch Hydro- oder Alkoholyse in Anwesenheit von saueren oder basischen Katalysatoren, wie z. B. Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid.

n) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine Epoxygruppe enthalten, lässt sich diese in die Hydro xyigruppe überführen.

Die Überführung geschieht in üblicher Weise, in dem man den Epoxidring unter saueren, basischen oder neutralen Bedingungen öffnet.

o) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine durch einen abspaltbaren Substituenten Z substituierte Äthenylengruppierung oder eine Äthylengruppierung enthalten, deren beide Kohlenstoffatome zusammen ein bis zwei abspaltbare Substituenten Z aufweisen und die an jedem Kohlenstoffatom mindestens soviele Wasserstoffatome besitzt, wie das benachbarte Kohlenstoffatom abspaltbare Reste trägt, kann diese durch Abspaltung von soviel Molekülen HZ, als abspaltbare Substituenten Z vorhanden sind, in die entsprechende Kohlenstoff-Kohlenstoffmehrfachbindung übergeführt werden.

Abspaltbare Reste sind insbesondere freie oder veresterte Hydroxylgruppen. Als veresterte Hydroxylgruppen kommen dabei vor allem reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen in Betracht, wie z. 3. mit Arylsulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie Tosyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppen, oder mit Niederalkansäuren oder Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie Acetoxy- oder Benzoyloxygruppen oder mit Kohlensäuremonoester, Carbaminsäuren oder Xanthogensäure-S-monoester veresterte Hydroxylgruppen. Weitere abspaltbare Reste sind z.B.

Trialkylarninomum-, TrialkylphosphoniumS oder Dialkylsulphoniumgruppen, oder N-, P- oder S-Ylidreste oder N- oder S-Oxidreste.

Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise. Die Abspaltung der freien Hydroxylgruppen erfolgt z. 3.

durch Behandlung mit starken Säuren, wie konzentrier- ter Schwefelsäure, konzentrierter Salzsäure, Oxalsäure oder anderen wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphorpentoxid, Zinkchlorid oder Bortrioxid. Die Abspaltung von Niederaikanoyloxygruppen oder Benzoyloxygruppen oder von mit Kohlensäuremonoester, Carbw aminosäuren oder Xanthogensäure-S-monoester veresterten Hydroxylgruppen kann z. 3. pyroLytisch erfolgen.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen werden vorzugsweise durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalihydorxiden oder -carbonaten abgespalten.

p) In erhaltenen Verbindungen, d,;;e im Rest -R eine Oxogruppe enthalten, lässt sich diese durch einen Niederalkylidenrest ersetzen. Die Ersetzung kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem Reagens des Gerüstes
EMI6.1
(sog. Wittig-Schöllkopf-Reagens) erfolgen.

Die Umsetzung mit dem Wittig-Schöllkopf'schen Reagens geschieht in der für diese Reaktion üblichen Weise, vorzugsweise bei Zimmertemperatur und, falls notwendig, in einer Inertgas-, z. 3. Stickstoffatmo sphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Formi ihrer Salze.

Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannt ter Weise, z. 3. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlors äure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Suifonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsuifon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als optische Antipoden, Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.

Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate (z.B. beim Vorhandensein von zwei Asymmetriezentren in die Racemate mit der 'erythro'- und 'threo'-Struktur) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallis,ationen aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einem, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Reagenz und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form eines Gemisches von cis- und trans-Isomeren, beispielsweise cis- bzw. trans-Olefine, vorliegen. Die Auftrennung des genannten Isomerengemisches kann in bekannter Weise erfolgen, z. 3. aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Komponenten, wie z.B. durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfüh rungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Raktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppe pen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen Rühren.

Die neuen Verbindungen können z. 3. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. 3. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet wenden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 9,4 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1Hpyrazino[1 ,2-a] chinolin in 100 ml absolutem Benzol wird mit 3,9 g Methylvinylketon versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft dann am Vakuum¯ ein, nimmt den obigen Rückstand in 5 mi Äthanol auf, versetzt mit äthanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion und fügt bis zur beginnenden Trübung Ather zu. Nach kurzer Zeit kristallisiert das 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid der Formel
EMI7.1
aus, welches aus Alkohol-Äther umkristallisiert bei 181-182 C unter Zersetzung schmilzt.

Das freie 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin kann auf übliche Weise aus dem Hydrochloril erhalten werden und stellt ein dickflüssiges Oel dar.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
40 g 2-(Benzoylaminomethyl)-1,2,3,4 tetrahydrochinolin und 12 g absolutes Pyridin werden in 600 mi absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 18 g Chloracetylchlorid in 40 ml absolutem Dioxan unter Rühren versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, lässt während 12 Stunden stehen, fikriert ab und versetzt mit Wasser bis keine Kristalle mehr ausfallen.

Die feste Substanz wird abgenutscht, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das 1 -Chloracetyl-2-(benzoyiaminomethyl) - 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoiin in Form von farblosen Kristallen vom F. 156-158 erhält.

57 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 900 ml absolutem Dioxan und 150ml Dimethylformamid gelöst und mit 12 g 50%igem Natriumhydrid in Paraffinöl versetzt. Man erwärmt 3 Tage bei 100 , filtriert nach Abkühlen vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und dampft am Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird viermal mit je 200 ml Petroläther ausgekocht und das Lösungsmittel abdekantiert. Der vom Paraffinöl befreite ölige Rückstand wird in wenig Äthanol warm gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das 1-Oxo-3-benzoyle2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 127-129 aus.

Eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 10g 1-Oxo-3-benzoyl-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 20ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Fitrat am Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand mit Athylen- chlorid auf und extrahiert mit 2n-Salzsäure. Die nässe; rige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äthylenchlorid extrahiert.

Die über Magnesiumsulfat getrocknete Äthylenchloridschicht wird eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a] chinolin in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 173-176 C (0,05 mm Hg) erhalten wird.

Das Hydrochlorid sintert bei 203 und schmilzt bei 205-207 unter Zersetzung.

20 g 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin werden in 100ml Äthanol und 50 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle (10 %) bis zum Venbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 126-133 (0,3 mm Hg) erhält, dessen Hydrochlorid bei 192-194 unter Zers. schmilzt.

Beispiel 2
Eine Lösung von 19 g 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H pyrazino[1,2-a] chinolin, 21 g pToluolsulfonsäuremethylester und 15 g N,N-Diisopropyl-äthylamin in 250 ml absolutem Toluol wird 16 Stunden bei 800 gerührt. Man kühlt dann ab, filtriert ab und dampft das Filtrat am Vakuum ein. Der Rückstand wird in 2n-Salzsäure gelöst, mit Tierkohle behandelt, abfiltriert und nach dem Versetzen mit 10 n-Natronlauge in Methylenchlorid aufgenommen. Der Methylenchlorid- rückstand wird in Äthanol gelöst, mit äthanolischer 8 n-Salzsäure auf pH 4 gestellt und nach dem Versetzen mit Äther tritt Kristallisation ein.

Nach Umkristallisation des Niederschlages aus Äthanol-Äthen erhält man das 3-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid der Formel
EMI8.1
in Form von farblosen Kristallen vom F. 226-228 .

Beispiel 3
Eine Lösung von 6,3 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin, 7,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 4 g Triäthylamin in 50 ml absolutem Äthanol wird 24 Stunden bei Zim, mertemperatur stehen gelassen. Man dampft am Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und schüttelt mit gesättigter Sodalösung und mit Wasser aus. Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert das 3-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI8.2
in Form von farblosen Kristallen vom F. 112-114 .

Beispiel 4
Eine Lösung von 10 g 8-Methyl-2,3,4 > 4ay5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin in 150 ml absolutem Benzol wird mit 5 g Methyl-vinyl; keton versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man verdünnt dann mit 150 ml absolutem Äthanol, stellt mit äthanolischer 8 n-Salzsäure auf pH 4, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthanol-Äther. Man erhält so das 3-(3-Oxobutyl)-8-methyl-2,3,4,4a,5,61H-pyrazino[1,2-a]chinolin-Hydrochlorid der Formel
EMI8.3
in Form von farblosen Kristallen vom F. 157-159 (Zers.)
Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H pyrazino[1,2-a] chinolin kann wie folgt erhalten werden:

:
95 g 3-Benzyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, werden in 500 ml Äthanol gelöst, mit 250 ml Eisessig und 30 ml äthanolischer 8 n-Salzsäure versetzt und in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle (10%), bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man fil trient vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und stellt mit 10 n Natronlauge alkalisch. Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft.

Der Methylenchloridrückstand liefert bei der Destillation am Hochvakuum das 8-Methyl;2,374,4a,5,6-hexahydro-lH- pyrazino[1,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 9510O0 (0,07 mm Hg).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 186-188 .

Beispiel 5
Eine Lösung von 7 g 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-Pyrazino[1,2-a]chinolin in 70 ml absolutem Benzol wird mit 2,92 g Methyl-vinylketon versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

Man versetzt dann mit 8 n äthanolischer Salzsäure bis zum pH 3-4. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält so das 3-(3-Oxobutyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro 1H-pyrazino[1 ,2-a]chinolin-hydrochlorid der Formel
EMI9.1
welches bei 198-200 unter Zersetzung schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Methoxy-2,3,4,4a,5y6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin kann wie folgt hergestellt werden:
60 g 3-Benzyl-8-methoxy-2,3 ,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin werden in 300 mi Äthanol gelöst, mit 136 ml Eisessig und 16,5 ml 8 n alkoholischer Salzsäure versetzt und in Gegenwart von 3 g Palladium-Kohle (10 O/o) bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch. Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Methylenchloridrückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 8-Methoxy2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 108-1100 (0,1 mm Hg). Das Hydrochlorid schmilzt bei 235-237 .

Beispiel 6
Eine Lösung von 5,60 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H pyrazino[1 ,2-a]chinolin und 3,2 g Triäthylamin in 100ml absolutem Äthanol wird mit 6 g -Bromacetophenon versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit eiskalter Sodalösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in warmem Äther gelöst, mit Tierkohle behandelt und warm abfiltriert. Beim Abkühlen tritt Kristallisation ein. Man erhält so das 3 -Phenacyl-2,3 ,4,4a, 5, 6-Hexahydrol H-pyrazino[ 1 ,2-a] chinolin der Formel
EMI9.2
in Form von schwach braunen Kristallen vom F.

93-94 .

Das Hydrochlorid schmilzt bei 22P2260 (Zers.).

Beispiel 7
Eine Lösung von 7 g 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin in 30 ml Methanol wird tropfenweise zu einer gerührten und auf 5 abgekühlten Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 20 ml Methanol gegeben. Man rührt darauf noch eine halbe Stunde, versetzt dann mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird in 2 nSalzsäure gelöst. Nach dem Alkalischstellen mit Ammoniak extrahiert man die Base nochmals mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 3-(3-Hydroxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI9.3
in Form von farblosen Kristallen vom F. 10S107 .

Beispiel 8
Eine Lösung von 6 g 3-(3-Hydroxy-butyl)2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin und 3,25 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 2,35 g Acetylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit eisgekühlter Sodalösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird in wenig Äthanol gelöst und mit äthanolischer 8 n-Salzsäure auf pH 4 gestellt.

Man fügt Äther bis zur beginnenden Kristallisation hinzu und man erhält so das 3-(3-Acetoxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-Hydrochlorid der Formel
EMI10.1
in Form von farblosen Kristallen vom F. 152-155 (Zers.).

Beispiel 9
Eine Lösung von 6 g 3-(3-Hydroxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin und 3,25 g Triäthylamin in 100 mi absolutem Dioxan wird mit 3,2 g Butyrylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit eisgekühlter Sodalösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird in wenig Äthanol gelöst und mit äthanolischer 8 n-Salzsäure auf pH 4 gestellt.

Man fügt Äther bis zur beginnenden Kristallisation hinzu und man erhält so das 3-(3-Butyrloxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolinhydrochlorid der Formel
EMI10.2
in Form von farblosen Kristallen vom F. 2200 (Zers.).

Beispiel 10
Zu einer auf 0 bis 5 abgekühiten Lösung von 4 g Natriumborhydrid in 14Q ml Methanol trägt man unter Rühren portionenweise 10 g 3-Phenacyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin ein. Man rührt dann noch 2 Stunden bei 5Q und 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Wasser versetzt und die ausgefallene feste Substanz aus Äthanol umkristallisiert, Man erhält so das 3-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI10.3
in Form von farblosen Kristallen vom F.115-117 .

Das Hydrochlorid schmilzt bei 212-215 .

Beispiel 11
Zu einer auf 5 abgekühlten Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther (welche auf übliche Art aus 1,75 g Magnesiumspänen und 10 g Methyljodid in 200 ml absolutem Äther erhalten werden kann) gibt man eine Lösung von 6 g 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Äther tropfeweise hinzu. Man erwärmt noch 1 Stunde am Rückfluss und lässt dann 16 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 g Eis gegossen und mit 200 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man trennt die Ätherschicht ab, extrahiert die wässerige Phase nochmals mit frischem Äther und wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan-Äther aufgenommen.

Beim Stehenlassen fällt das 3-(3-Hydroxy-3-methyl-butyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI10.4
in Form von farblosen Kristallen vom F. 78-79 .

Das Hydrochlorid schmilzt bei 187-189 (Zers.).

Beispiel 12
Zu einer auf 5 abgekühlten Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Äther (welche auf übliche Art aus 1,45 g Magnesiumspänen und 9,3 g Brombenzol in 200 ml absolutem Äther erhalten werden kann) gibt man eine Lösung von 4,3 g 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Äther tropfenweise hinzu. Man erwärmt dann noch 1 Stunde am Rückfluss und lässt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 g Eis gegossen und mit 200 g gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Phase nochmals mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte, die noch mit Wasser gewaschen werden, werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft.

Der ölige Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer 8 n-Salzsäure auf pH 4 gestellt Beim vorsichtigen Versetzen mit Äther kristallisiert das 3-(3-Hydroxy-3-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid der Formel
EMI11.1
vom F. 1654670 (Zers.).

Die aus dem Hydrochlorid auf übliche Weise erhaltene 3-(3-Hydroxy-3-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin kann aus Äther umkristallis.iert werden und schmilzt bei 113-115 .

Beispiel 13
Eine Lösung von 7 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]chinolin, 7 g Acrylsäuneäthylester und 0,1 ml Eisessig in 100ml absolutem Toluol wird 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann am Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht mit gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die Destillation des Ätherrückstandes am Hochvakuum ergibt das 3-(2-Carbäthoxymethyl)-2,3,4,4a,5,6 1H-pyrazino[1,2-ajchinoiin der Formel
EMI11.2
in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 1600 (0,2 mm Hg).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 180-182 .

Beispiel 14
Eine Lösung von 7 g 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin und 3,8 g Triäthylamin in 100 ml Äthanol wird mit 6,3 g Bromessigsäureäthylester versetzt und 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit eiskalter Sodalösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid- phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation am Hochvakuum das 3-(Carbäthoxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6 hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] chinolin der Formel
EMI11.3
in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 1700 (0,2 mm Hg)
Das Hydrochlorid schmilzt bei 1801820 (Zers.).

Beispiel 15
Zu einer auf 5 abgekühlten Lösung von 8 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H pyrazino[1 ,2-a] chinolin in 40 ml 950/oigem Athanol gibt man 2 ml Athylenoxid.

Man lässt 1 Stunde bei 50 und 112 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt 1 Stunde auf 400.

Diese Operation wird nochmals mit 2 ml Äthylenoxyd wiederholt und am Schluss lässt man 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man dampft dann am Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft nochmals ein. Der Rückstand wird in Hexan Ather aufgenommen, wobei Kristallisation eintritt.

Man erhält so das 3-(2-Hydroxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI11.4
in Form von farblosen Kristallen vom F. 81-820.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 199-200 (Zers.).

Beispiel 16
3,2 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin werden mit 2 g Triäthylamin in 70 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 4,2 g 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid versetzt. Man lässt 16 Stunden bei Zimmertem- peratur stehen, dampft im Vakuum ein, versetzt mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird warm in Äther gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das 3-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)- äthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI11.5
vom F. 155-1560.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 178-180 (Zers.).

Beispiel 17
In analoger Weise wie in den vorhergehenden Beis spielen beschrieben kann das 3-(2-B enzyl-oxyäthyl- > 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin als dickflüssiges Öl erhalten werden, dessen Hydrochlorid bei 133-135 (Zers.) schmilzt.

Beispiel 18
Eine Lösung von 8 g 2,3,4,4a,5,6 -Hexahydro-1H pyrazino[l ,2-a] chinolin, 8 g Acrylsäure-n-butylester und 0,1 ml Eisessig in 100 ml Toluol wird 16 Stunden bei 1000 verrührt.

Man dampft dann am Vakum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht mit gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die Destillation des Ätherrück- standes am Hochvakuum ergibt das 3-(2-Carbobutoxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI12.1
in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 180-185 (0,2 mm Hg).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 194-195 (Zers.).

Beispiel 19
Eine Lösung von 5 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]chinolin, 4 g Acrylonitril und 0,1 ml Eisessig in 100 ml absolutem Toluol wird 201 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft am Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht mit gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die Destillation des Ätherrückstandes am Hochvakuum ergibt das 3-(2-Cyanoäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro 1-pyrazino[1 ,2-aj chinolin der Formel
EMI12.2
in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 185-187 (0,15 mm Hg).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 227-229 (Zers.).

Beispiel 20
Eine Lösung von 30 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H pyrazino[1 ,2-a] chinolin, 13,5 g Chloracetonitril und 18 g Triäthylamin in 300 ml Athanol wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft am Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Die übe.r Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird abfiltriert und eingedampft. Der feste Äther-Rückstand wird aus Äther Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 3-(Cyanomethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro 1H-pyrazino[1,2-a] chinolin der Formel
EMI12.3
in Form von farblosen Kristallen vom F. 75-770.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 200-203 (Zers.).

Beispiel 21
Eine Lösung von 5 g 2,.3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]chinolin 4 g Acrylamid und 0,1 ml Eisessig in 100 ml absolutem Toluol wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht.

Man nimmt das Reaktionsgemisch in 200ml Methylenchlorid auf, schüttelt mit gesättigter Sodalösung und mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und dampft am Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Äthanol-Petroläther umkristallisiert und man erhält das 3-(2-Carbamyl-äthyl)-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI12.4
in Form von farblosen Kristallen vom F. 139-140 .

Das Hydrochlorid schmilzt bei 185-190 (Zers.).

Beispiel 22
Eine Lösung von 9 g Dextro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, 6,65 g Benzylchlorid und 5,5 g Triäthylamin in 100 ml Äthanol wird während 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft am Rotationsver dämpfer im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und mit gesättigter Soda-Lösung, und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschene Methylenchlorid -Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das Dextro-3-benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro 1H-pyrazino[1 ,2-a] chinolin der Formel
EMI13.1

Dextro-Form in Form eines praktisch farblosen Öls vom Kp. 1800 (0,lmmHg).

Das Hydrochlorid, welches durch Versetzen einer äthanolischen Lösung der Base mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure erhalten werden kann, besitzt einen F. von 198-200 und eine spezifische Drehung [&alpha;]D20 von +9 #1 (c=1,159,Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete Dextro2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 136 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin in 100 ml Äthanol wird mit einer warmen Lösung von 114 g D-Weinsäure in 900 ml Äthanol versetzt. Die nach dem Abkühlen und Abfiltileren gewonnenen Kristalle werden fünfmal aus Wasser umkristalliert, bis die aus dem Tartrat erhaltene Base vom Kp. 110 (0,5 mm Hg) eine spezifische Drehung [&alpha;]D20 von +13 #1 (c= 1,053, Chloroform) besitzt. Das Hydrochlorid dieser Dextro-Base besitzt eine spezifische Drehung [a]D20 von +8 #1 (c 1,068, Äthanol).

Das oben beschriebene Dextro-3-benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin kann auch durch Auftrennung des im Beispiel 1 beschriebenen 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazin[1,2-a]chinolins mit einer optisch aktiven Säure erhalten werden.

Beispiel 23
Eine Lösung von 9 g Laevo-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, 6,65 g Benzylchlorid und 5,5 g Triäthylamin in 100 ml Äthanol wird während 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen Man dampft am Rotationsverdampfer im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und mit gesättigter Sodalösung, und extrahiert mit Methylenchlorid Die mit Wasser gewaschene Methylenchlorid-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert,

wobei man das Laevo-3-benzyl-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI13.2

Laevo-Form in Form eines praktisch farblosen Öls vom Kp. 1850 (0,2 mm Hg) erhält.

Das Hydrochlorid besitzt einen F. von 198-200 und eine spezifische Drehung [&alpha;]D20 von -10 #1 (c = 1,052, Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete Laevo-3-benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 100 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin in 100 ml Äthanol wird mit einer warmen Lösung von 84 g L-Weinsäure in 700 ml Athanol versetzt, wobei beim Abkühlen Kristallisation, eintritt. Man filtriert die Kristalle ab und kristallisiert sie sechsmal aus Wasser um, darauf achtend, dass die Kristallisation langsam erfolgt.

Aus dem so erhaltenen Tartrat, das eine spezifische Drehung [a]D20 von -19 #1 (c = 1,168, Wasser) besitzt, wird durch Versetzen mit Ammoniak die Base gewonnen, welche bei 1100 (0,5 mm Hg) destilliert und eine spezifische Drehung [aXD20 von -10 #1 (c = 1,168, Äthanol) besitzt.

Das oben beschriebene Laevo-3-benzyl-2 ,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin kann auch durch Auftrennung des in Beispiel 1 beschriebenen 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolins mit einer optisch aktiven Säure erhalten werden.

In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, erhält man folgende Verbindung gen: 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,05 173-176 , F. des Hydrochlorids 205-207 (sintern bei 2030), 3-(p-Methoxybenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom F.65-68 , F. des Hydrochlorids 2382400 (Zers.), 3-(p-Chlorbenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom F.86-88 , F. des Hydrochlorids 256-258 (Zers.), 3-(p-Tolyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro 1H-pyrazino[1,2-a] chinolin vom Kp0,1 135-140 , F. des Hydrochlorids 245-250 (Zers.), 3-Benzyl-8 methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,07 140-145 , F.

des Hydrochlorids 126-128 (Zers.), 3-Benzyl-8 methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom F.76-77 , 3-(ss-Phenyläthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,5 190-200 , 3-(&gamma;-Phenylpropyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,5 200-205 , 3-Furfuryl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,2 160-170 , F. des Hydrochlorids 177-168 (Zers.), 3-(2-Thenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom F. 57-59 , F. des Hydrochlorids 208-210 (Zers.), 3Äthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,5 108-109 , F. des Hydrochlorids 214-215 (Zers.), 3-Buthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,5 120 , F.

des Hydrochlorids 167-168 (Zers.), 3-Furfuryl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,2 160-165 , F. des Hydrochlorids 157-159 (Zers.), 3-Benzyl-8-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,05 196-210 , F. des Monohydrochlorids 169-170 , 3-Benzyl-8-fluor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp0,05 171-176 , F. des Monohydrochlorids 211-212 , 3-(2-Cyanoäthyl)-8-methyl-9-nitro-2,3,4, 4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom F. 109-111 , 3,8-Dimethyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. 90-92", 3-Äthyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. 55-56 , 3-Isopropyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, Sdp. 153-158 /1 mm Hg, 3-(3-Methylbutyl)-8-methyl-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F.

des Maleats 168-170 3-Cyclohexyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 170-172 , 3-n-Propyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 147-148 , 3-Cyclohexyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 210-213 , 3,8-Dymethyl-7-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 178-181 , 3-Äthyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 169-171 , 3-Isopropyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 147-149 , 3-n-Propyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 165-167 , 3-n-Butyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F.

des Maleats 180-181 , 3-[2-Phenyl-4-thiazolyl)-methyl]-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, F. 96-98 , 3-[2-(2-Pyridyl-äthyl]-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, Sdp. 190-200 /0,1 mm Hg, Dextro-3-(3-oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, F. (Zers.) 181-182 ,[&alpha;]D20= +7 #1 (c=1,139, Äthanol), Laevo-3-(3-oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, F. 181-182 , [&alpha;]D20=-9 #1 (c = 1,094, Äthanol).

Beispiel 24
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung pro Tablette 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid 50 mg Weizenstärke 40 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Marantastärke 19 mg Talk lOmg Magnesiumstearat 1 mg
200 mg
Herstellung
Das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Waserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach-plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolinhydrochlorid, das 3-(Furfuryl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1 [1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3-(2-Thenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid oder das 3-(2-Carbäthoxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin-hydrochlorid, enthalten.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-Butyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3-ithyl-2,3,4,4a,576-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3-(Furfuryl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid oder das 3-(2-The.nyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, enthalten.

Beispiel 25
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung pro Tablette 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H pyrazino[l ,2,a]chijnolln-hydrochlorid 50 mg Weizenstärke 40 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Marantastärke 19 mg Talk lOmg Magnesiumstearat 1 mg 20() mg
Herstellung
Das 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro lIpyrazino [1,2-a] chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.

Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach-plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Oxobutyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid oder das 3-(3-Oxobutyl)-8-methyl-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, enthalten.

Beispiel 26
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung pro Tablette 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6 hexahydr 1 H- -pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid 50 mg Weizenstärke 40 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Marantastärke 19 mg Talk lOmg Magnesiumstearat 1 mg
200 mg
Herstellung
Das 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Acetoxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid und das 3-(3-Butyryloxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, enthalten.

Beispiel 27
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-(2-Carbäthoxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung pro Tablette 3-(2-Carbäthoxyäthyl)-2,3,4,4a,576- hexahydro-lH- pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid 50 mg Weizenstärke 40 mag Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Marantastärke 19mg Talk 10 mg Magnesiumstearat 1 mg 200mg
Herstellung
Das 3-(2-Carbäthoxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.

Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach-plasttsche Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst
In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(2-Canbamyläthyl)-2,3,474a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1 ,2-a] chinolin-hyldrochlorid, enthalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,4a,5,6-Hexa- hydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolinen, die in 3-Stellung einen in a-Stellung nur Wasserstoff- und/oder Kohlen stoffatome tragenden organischen Rest R aufweisen, und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, und der Benzolring substituiert sein kann, oder eines ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-ajchinoline, oder eines ihrer Salze, die in 3-Stellung unsubstituiert sind, den Rest R in 3-Stellung durch Umsetzen mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Ester, einem entsprechenden Epoxyd, einer entsprechenden Oxoverbindung unter Reduktion oder einer entsprechenden reaktiven ungesättigten Verbindung einführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI16.1 worin R1 einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oden Trifluor methylrest oder ein Halogenatom oder insbesondere das Wasserstoffatom, R2 und R5 niedere Alkylreste oder insbesondere das Wasserstoffatom, R4 einen niederen Alkyl- oder Arylrest, bedeutet, wobei der Arylrest vor allem ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, und alk einen niederen Alkylenrest, vor allem den Äthylen-(1,2)-rest darstellt, und m, n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind, oder eines ihrer Salze herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI16.2 worin Rl, R2 und R2 die in Unteranspruch. 1 angegebenen Bedeutungen haben, alk > ein das Carbonyl C-atom durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom trennender niederer Alkylenrest, von allem der Sithylen-1,2-rest ist, R5 einen niederen Alkylrest, vor allem den Methylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und m, n und p die in Unteranspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder eines ihrer Salze herstellt 3.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI16.3 worin R1 und m die in Unteranspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und R5 einen Methyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, odert eines ihrer Salze herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(3'-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin oder eines seiner Salze herstellt 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI17.1 worin R1, R2, R3, alk , m, n und p die in Unteranspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R8 die in Unteranspruch 1 für R4 angegebenen Bedeutungen hat, R7 einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, vor allem aber das Wasserstoffatom und R9 einen niederen Alkylrest oder insbesondere das Wasserstoffatom bedeutet, oder eines ihrer Salze herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI17.2 worin R1, R2, R3, alk , m, n und p die in Unteranspruch 5 angegebenen, R10 die in Unteranspruch 2 für R5 angegebenen und R7 und R9 die in Unteranspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines ihrer Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI17.3 worin R1 und m die in Unteranspruch 1 angegebenen Bedentungen haben und R11 für einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten! Phenylrest steht, oder eines ihrer Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI17.4 worin Rl, R2, R3, m, n und p die in Unteranspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, alk > einen Allcylen- rest und ph > einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, oder eines ihrer Salze herstellt 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI17.5 worin Rt, R2, Rs, m, n und p die in Unteranspruch 5 angegebenen Bedeutungen und alk > die in Unteranspruch 8 angegebene Bedeutung hat, oder eines ihrer Salze herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI17.6 worin R1 und m die in Unteranspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines ihrer Salze herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]chinolin oder eines seiner Salze herstellt.