CH498849A

CH498849A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazino(1,2-a)-chinoline

Info

Publication number: CH498849A
Application number: CH579770A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi; Ernst Dr Sury
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-10-05
Filing date: 1966-10-05
Publication date: 1970-11-15
Also published as: CH496720A; CH493546A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazino[i,2-aJ-chinoline
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 2,3,4,4a, 5,6-Hexahydro-lH-pyrazinot1,2-a]chinolinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 3-Stellung einen in a-Stellung nur Wasserstoffund/oder Kohlenstoffatome tragenden organischen Rest R aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und der Benzolring substituiert sein kann, oder eines ihrer Salze.

Der organische Rest R ist insbesondere ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclisch-aliphatischer Rest.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste R, darunter auch die aliphatischen Teile der cycloaliphatisch-aliphatischen und araliphatischen Kohlenwasserstoffreste sind vor allem niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Propenylreste, wie z.B. der Allyl- oder Propenylrest, oder Butenylreste, wie z.B. ein Methallyl-, 3-Butenyl- oder Crotylrest, oder 2-Propinylreste, insbesondere der Propargylrest, oder der 2- oder 3-Butinylrest, zu nennen.

Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind vor allem niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste.

Cycloaliphatisch - aliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind vor allem Cycloalkyl-alkyl- oder Cycloalkenylalkylreste, wie z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methyl- oder -äthylreste oder Cyclopentenyl- oder Cyclohexenyl-methyl- oder -äthylreste.

Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste und die cycloaliphatischen Teile der cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert, mono- oder poly-substituiert sein. Substituenten sind dabei vor allem niedere Alkylreste, z.B. die oben genannten, oder gegebenenfalls niederalkyl-substituierte Endoalkylenreste, wie z.B. 1,2-Äthylen-, 1,2-Propylen- oder 1 ,3-Propylenreste.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind z.B.

Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenyl-methyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste.

Aromatische Kohlenwasserstoffreste R sind Arylreste, insbesondere Phenylreste.

Die obigen Reste R können gegebenenfalls substituiert sein.

So können die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, darunter auch der aliphatische Teil der cycloaliphatischaliphatischen und araliphatischen Kohlenwasserstoffreste, insbesondere niedere Alkylreste gegebenenfalls durch freie Hydroxylgruppen substituiert sein, oder sie können veresterte Hydroxylgruppen tragen, wie vor allem mit starken anorganischen oder organischen Säuren veresterte Hydroxylgruppen, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen, beispielsweise Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome, oder mit aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z.B. mit niederen Alkansäuren, Phenylniederalkansäuren oder Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie z.B. die Acetoxy-, Phenylacetoxy- oder Benzoyloxygruppen, oder mit Sulfonsäuren, z.B.

Arylsulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen, d.h. eine Sulfonylgruppe, insbesondere eine Arylsulfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Brombenzolsulfonyloxygruppe ; oder sie können ver ätherte Hydroxylgruppen vorzugsweise niedere alipha tische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise Niederalkylreste, Benzylreste oder Phenyl äthylreste tragende Hydroxylgruppen, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Benzyloxyreste aufweisen; oder Epoxy-, Oxo-, wie aldehydische oder vor allem ketonische Oxogruppen, Thiooxogruppen oder Oxo- oder Thiooxogruppen zusammen mit geminal placierten Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen oder Halogenatomen oder Nitrilgruppen besitzen.

Enthält der aliphatische Kohlenwasserstoffrest eine aldehydische oder ketonische Oxogruppe, so kann darin der Carbonylrest acetalisiert, ketalisiert, acylalisiert, thioacetalisiert oder thioketalisiert sein oder die Carbonylverbindung in Form eines Aryl-, Alkyl- oder Aralkylhydrazons, Semicarbazons oder Hydroxyimins vorliegen.

Oxogruppen zusammen mit geminal placierten obigen funktionell abgewandelten Hydroxylgruppen sind vor allem veresterte Carboxylgruppen oder amidierte Carboxylgruppen.

Als veresterte Carboxylgruppen sind z.B. mit aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder Phenylniederalkanolen, z.B. Benzylalkoholen oder Phenyläthanolen veresterte Carboxylgruppen, wobei der aromatische Teil auch, z.B. wie weiter unten für den Benzolring des Pyrazinochinolinkerns angegeben, substituiert sein kann, zu nennen.

Vor allem sind als veresterte Carboxylgruppen Carbalkoxygruppen, wie niedere Carbalkoxygruppen, zB. die Carbomethoxy, Carbäthoxy- oder Carbobutoxygruppen zu nennen.

Als amidierte Carboxylgruppen sind z.B. freie oder substituierte Carbamylgruppen zu nennen. Als Substituenten der Carbamylgruppen kommen beispielsweise niedere Alkylreste, z.B. die genannten, oder Alkylen-, Oxaalkylen oder Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste mit höchstens 7 Kettengliedern wie Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, 3-Oxa-, 3-Thia- oder 3-Azapentylen-(1,5)-, 3 -Alkyl-3-azapentylen-(1,5)-, z.B. 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)- oder 3-Hydroxy-alkyl-3 -aza-pentylen-(l ,5)-re- ste, z.B. 3-(lS-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-reste, in Betracht.

Die aromatischen Kohlenwasserstoffreste, darunter auch die aromatischen Teile der araliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert sein. Als Substituenten sind dabei zu nennen: niedere Alkylreste, wie z.B. die genannten, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Methylendioxygruppen, oder Alkenyloxy-, wie Allyloxygruppen, oder auch Aminogruppen, Acylaminogruppen, Nitrogruppen oder freie oder acylierte Hydroxylgruppen.

Als acylierte Hydroxylgruppen oder Acylaminogruppen kommen z.B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest von einer niederen Fettsäure, z.B. einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, einer Phenylniederalkansäure, wie z.B. einer Phenylessigsäure, z.B. der Phenylessigsäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Phenylessigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure, z.B. der Benzoesäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder einer verätherten Oxyameisensäure, wie der Benzyloxyameisensäure oder einer Niederalkoxyameisensäure, wie der tert.Butyloxy- oder Äthoxyameisensäure ableitet.

Als heterocyclische Teile des gegebenenfalls substl- tuierten heterocyclisch-aliphatischen Rests R sind vor allem gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. Pyridylreste, wie 2-, 3oder 4-Pyridylreste, Pyrazolyl-, wie 3- oder 4-Pyrazolylreste, Pyrrolyl, wie 2-Pyrrolylreste, Imidazolyl-, wie 2 Imidazolylreste, Furyl-, wie 2-Furylreste, Thienyl-, wie 2-Thienylreste, Thiazolyl-, wie 2-Thiazolylreste od. Oxazolyl-, wie 2-Oxazolylreste, zu nennen.

Die genannten heterocyclischen Teile können unsubstituiert, mono- oder gegebenenfalls auch poly-substituiert sein. Als Substituenten kommen z.B. die für die aromatischen Teile der araliphatischen Reste genannten in Betracht, insbesondere die niederen Alkylrestef- die niederen Alkoxygruppen und die Halogenatome, oder auch Phenylreste, die, z.B. wie angegeben, substituiert sein können.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind demnach vorzugsweise Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste und als heterocyclisch-aliphatische Reste kommen vor allem Pyridyl-, Furyl-, Thienyl- oder Thiazolyl-methyl-, -äthyloder -propylreste in Betracht.

Der Benzolring des Kernes kann unsubstituiert, mono- oder poly-substituiert sein, z.B. durch die oben bei den aromatischen Resten genannten Gruppen.

Die heterocyclischen Ringe des Kernes sind unsubstituiert oder alkylsubstituiert. Als Alkylgruppen kommen z.B. die genannten in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer adrenolytischen und sedativen Wirkung insbesondere eine antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, zB. an Ratten, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B.

im Tierversuch, wie z.B. an wachen Hunden eine sedative und an Katzen eine adrenolytische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher pharmakologisch am Tier oder medikamentös als Antihypertonika oder Sedativa Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R1 einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylrest oder ein Halogenatom oder insbesondere das Wasserstoffatom, R2 und R3 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoff, R4 einen niederen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, wobei der Arylrest vor allem ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, und alk einen niederen Alkylenrest, vor allem den Äthylen-(1,2)-rest darstellt, und m, n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind.

Speziell erwähnenswert sind Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin Rl, Re und R3 die in Formel II angegebenen Bedeutungen haben, alk ein das Carbonyl-C-atom durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoff trennender niederer Alkylenrest, von allem der Äthylen-1,2-rest ist, R, einen niederen Alkylrest, vor allem den Methylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und m, n und p die in Formel II angegebene Bedeutung haben.

Besonders aktiv sind Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin R1 und m die in Formel III angegebenen Bedeutungen haben, und R6 einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet.

Speziell zu erwähnen ist das 3-(3'-Oxobutyl)-2,3,4,- 4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazinol1,2-a]chinolin, das beispielsweise in Form seiner Salze an renal-hypertonischen Katzen bei oraler Gabe in Dosen von 10 mg/kg/Tag eine ausgesprochene blutdrucksenkende Wirkung aufweist.

Ferner sind Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin R1, R3, R3, alk , m, n und p die in Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, R8 die in Formel II für R4 angegebenen Bedeutungen hat, R, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, vor allem aber Wasserstoff und Rg einen niederen Alkylrest oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, besonders Verbindungen der Formel
EMI3.4
worin R1, R2, R3, alk , m, n und p die in Formel III angegebenen, Rlo die in Formel III für R5 angegebenen und R7 und R9 die in Formel V angegebenen Bedeutungen haben,

und speziell Verbindungen der Formel
EMI3.5
worin R1 und m die in Formel IV angegebenen Bedeutungen haben und R11 für einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest steht, besonders hervorzuheben.

Ebenfalls hervorzuheben sind Verbindungen der Formel
EMI3.6
worin R1, R2, R3, m, n und p die in Formel V angegebenen Bedeutungen haben, alk einen Alkylenrest, und ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, vor allem Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin R1, R2, R3, m, n und p die in Formel VI angegebenen Bedeutungen und alk die in Formel VIII angegebene Bedeutung hat und insbesondere Verbindungen der Formel
EMI4.2
worin Rl und m die in Formel VI angegebenen Bedeutungen haben. Als speziell wirksam ist in dieser Gruppe das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazinofl 2- chinolin zu erwähnen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden 3-substituierten 2,3,4,4a,5,6 -Hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolinen, in denen mindestens eines der in Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom stehenden Kohlenstoffatome eine Oxogruppe trägt, die Oxogruppe(n) reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise durch Einwirkung eines zur Amidreduktion geeigneten Hydridionen abgebenden Mittels, wie eines entsprechenden Dileichtmetallhydrides, speziell eines Alkalimetallaluminiumhydrides, wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid, erfolgen. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, angewendet werden.

Die Reduktion kann auch zum Beispiel elektrolytisch, zweckmässig an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam oder Bleikathoden, erfolgen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder falls sie neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.

In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgeändert, oder abgespalten, Mehrfachbindungen partiell oder vollständig gesättigt oder Ringe geöffnet werden.

Solche Umwandlungen sind beispielsweise die folgenden: a) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R einen Äthinyl- bzw. Äthinylenrest enthalten, wird dieser zum Vinyl-, bzw. Vinylenrest reduziert. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch katalytische Reduktion, d.h. durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines teilweise inaktivierten Hydrierungskatalysators, wie z.B. Palladium auf Bariumsulfat nach Bergmann, eines Palladiumkohle-Chinolin-Katalysators, Raney-Nickel oder eines Palladium-Calciumcarbonat -Bleiacetat-Katalysators (Lindlar-Katalysator), oder mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Zink und Salzsäure, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid.

b) In erhaltenen Verbindungen, worin der Rest -R eine durch metallorganische Reagenzien in eine organisch substituierte Carbonylgruppe umwandelbare freie, versalzte oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z.B. die Cyangruppe, Säureanhydridgruppe, Halogencarbonylgruppe, Carbalkoxygruppe oder Carbamidogruppe, enthält, wird diese durch Umsetzen mit einer metallorganischen Verbindung in die entsprechend substituierte Carbonylgruppe übergeführt.

Die genannte Überführung erfolgt in üblicher Weise.

Als metallorganische Verbindungen der oben genannten Art kommen z.B. Verbindungen der Formel RO-Mg-Hal in Betracht, worin Ro einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, bedeutet, und Hal ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, ist. Bei Verwendung von Säurehalogeniden setzt man vorteilhafter mit Verbindungen der Formel (RO}Zn oder insbesondere ( & - Cd um. Ferner kann man als metallorganische Verbindung, speziell zur Umsetzung mit Nitrilen, Carbonsäuren bzw. Carboxylaten, eine Verbindung der Formel R,Me verwenden, worin Ro die angegebene Bedeutung hat, und Me ein geeignetes Metall der ersten Hauptgruppe des periodischen Systems ist, z.B. Natrium oder vor allem Lithium.

Die Umsetzungen werden in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln, wie Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

c) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine funktionell abgewandelte Carbonylgruppe enthalten, wird diese z.B. durch Hydrolyse in eine Carbonylgruppe umgewandelt. Durch Hydrolyse in eine Carbonylgruppe überführbare Reste sind z.B. Thiocarbonylgruppen; acetalisierte, ketalisierte oder acylalisierte Carbonylgruppen, thioacetalisierte oder thioketalisierte Carbonylgruppen; Aryl-, Alkyl- oder Aralkylhydrazonomethylengruppen, Semicarbazonomethylengruppen, Hydroxyiminomethylengruppen oder Dihalogenmethylengruppen, wie die Dichlor- oder Dibrommethylengruppe.

Die Hydrolyse der genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure. Dihalogenmethylgruppen können auch in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie Alkalihydroxyden oder -carbonaten hydrolysiert werden. Zur Hydrolyse der Thiocarbonylgruppen arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart von entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxiden oder -salzen, z.B. Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindungen oder von Oxydationsmitteln, wie Selendioxid, Wasserstoffsuperoxid, Kaliumferricyanid oder Salpetersäure.

d) In Verbindungen, die im Rest -R eine Hydroxylgruppe enthalten, wird diese durch Oxydation in eine Oxogruppe übergeführt.

Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z.B.

Chrom(VI)-Verbindungen, wie Chromsäure oder Chromtrioxid/Pyridin, Hypohalogeniten, wie tert.Butylhypochlorit, Kupfer(II)-Salzen, z.B. Kupfersulfat, Wismuth- oxid, oder beispielsweise nach der Methode von Oppenauer, z.B. durch Behandeln mit Ketonen, wie Niederalkanonen, z.B. Aceton, Cycloalkanonen, wie Cyclo hexanon oder Chinonen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen, wie Aluminium- tert.Butylat oder Aluminiumisopropylat, oder Aluminiumphenolaten.

e) In Verbindungen, die im Rest -R eine Oxogruppe enthalten, wird diese durch Reduktion in einer Hydroxylgruppe übergeführt.

Die Reduktion der Oxogruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytisch erregten Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kupferkatalysators, wie Platinoxid, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Kupferchromit. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meerwein-Panndorf-Verley-Methode erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung in üblicher Weise mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkanolats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.

f) In Verbindungen, die im Rest -R eine Carbonylgruppe enthalten, wird diese durch Reduktion in eine Methyl-, bzw. Methylengruppe übergeführt. Die Überführung kann direkt oder indirekt erfolgen.

Die direkte Überführung der Carbonylgruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. nach der Clemensen-Methode, wie durch Behandeln mit amalgamiertem Zink und verdünnter oder konzentrierter Salzsäure. Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart von mit Salzsäure mischbaren Lösungsmitteln, wie Äthanol, Eisessig, Dioxan usw. Im Falle von säureempfindlichen Verbindungen arbeitet man vorteilhaft zweiphasig, d.h. in Anwesenheit eines mit Salzsäure nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol usw.

Eine andere Methode ist die nach Wolff-Kishner.

d.h. Erhitzen der betreffenden Verbindung mit Hydrazin in Anwesenheit eines Alkalimetallalkanolates auf 100 bis 2000C. Die Reaktion wird zweckmässig nach der Modifikation der Methode nach Stoffer ausgeführt, d.h.

unter Verwendung von hochsiedenden Lösungsmitteln, die das Arbeiten bei gewöhnlichem Druck erlauben.

Ferner kann man eine Carbonylgruppe auch nach der sogenannten Thioacetalmethode reduzieren, d.h.

Umsetzen mit einem Mercaptan zu einem Mercaptal und anschliessende hydrogenolytische Abspaltung der Thioalkylgruppen, beispielsweise durch Behandlung mit Raney-Nickel unter Wasserstoffatmosphäre. Vorteilhaft verwendet man als Mercaptan ein Alkyldithiol, z.B.

Äthan- oder Propandithiol.

Schliesslich kann man eine Carbonylgruppe auch indirekt in eine Methyl- bzw. Methylengruppe umwandeln, indem man die Carbonylverbindung zum Alkohol reduziert, diesen in das Halogenid überführt und das Halogenid zum Kohlenwasserstoff reduziert; oder man kann den Alkohol in das Olefin überführen und die Doppelbindung katalytisch reduzieren.

g) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine freie Hydroxylgruppe enthalten, kann diese veräthert oder verestert werden. Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Verwendung von starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder von anorganischen Polyhalogeniden oder Säurehalogeniden, z.B. des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphoroxidchlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, oder aliphatischen bzw. aromatischen Carbonsäuren, wie niederen Alkansäuren oder Benzoesäuren, oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten davon, wie Halo- geniden oder Anhydriden, oder von Sulfonsäuren, z.B.

Aryl- oder Alkylsulfonsäuren, oder von reaktionsfähig abgewandelten funktionellen Derivaten davon, z.B. den oben genannten. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder in Form eines seiner vorgebildeten Salze, wie Metallsalze, z.B. eines Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalzes.

h) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine veresterte Hydroxylgruppe enthalten, kann diese zur freien Hydroxylgruppe gespalten werden. Veresterte Hydroxylgruppen sind z.B. die oben genannten. Die Abspaltung erfolgt z.B. hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, ziB. mit Natronlauge.

i) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine doppelte oder dreifache aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung aufweisen, kann diese durch Addition von Wasser in die entsprechende Carbonylgruppe bzw. Carbinolgruppe umgewandelt werden. Die Anlagerung von Wasser an die Dreifachbindung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Quecksilbersalzen, z.B. Quecksilbersulfat bzw. Quecksilber und Schwefelsäure.

k) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthalten, z.B.

in Nitrilen, Estern oder Amiden, kann diese in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die überführung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse.

1) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine freie Carboxylgruppe aufweisen, kann diese in ihre funktionelle Derivate, wie z.B. eine Ester- oder Amidgruppe, umgewandelt werden.

Die genannten Umwandlungen erfolgen in üblicher Weise.

m) In erhaltenen Verbindungen können funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in andere Gruppen dieser Art umgewandelt werden. So kann man eine Cyangruppe in Ester- oder Amidgruppen überführen. Die Überführung erfolgt in bekannter Weise, z.B. durch Hydro- oder Alkoholyse in Anwesenheit von saueren oder basischen Katalysatoren, wie z.B. Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid.

n) In erhalten Verbindungen, die im Rest R eine Epoxygruppe enthalten, lässt sich diese in die Hydroxylgruppe überführen.

Die überíuhrung geschieht in üblicher Weise, in dem man den Epoxidring unter saueren, basischen oder neutralen Bedingungen öffnet.

o) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine durch einen abspaltbaren Substituenten Z substituierte Äthanylengruppierung oder eine Äthylengruppierung enthalten, deren beide Kohlenstoffatome zusammen ein bis zwei abspaltbare Substituenten Z aufweisen und die an jedem Kohlenstoffatom mindestens soviele Wasserstoffatome besitzt, wie das benachbarte Kohlenstoffatom Molekülen HZ, als abspaltbare Substituenten Z vorhanden sind, in die entsprechende Kohlenstoff-Kohlenstoffmehr- fachbindung übergeführt werden.

Abspaltbare Reste sind insbesondere freie oder veresterte Hydroxylgruppen. Als veresterte Hydroxylgruppen kommen dabei vor allem reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen in Betracht, wie z.B. mit Arylsulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie Tosyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppen, oder mit Niederalkansäuren oder Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie Acetoxy- oder Benzoyloxygruppen oder mit Kohlensäuremonoester, Carbaminsäuren oder Xanthogensäure-S-mo- noester veresterte Hydroxylgruppen. Weitere abspaltbare Reste sind z.B. Trialkylammonium-, Trialkylphosphonium- oder Dialkylsulphoniumgruppen, oder N-, P- oder S-Ylidreste oder N oder S-Oxidreste.

Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise. Die Abspaltung der freien Hydroxylgruppen erfolgt z.B. durch Behandlung mit starken Säuren, wie konzentrierter Schwefelsäure, konzentrierter Salzsäure, Oxalsäure oder anderen wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphorpentoxid, Zinkchlorid oder Bortrioxid. Die Abspaltung von Niederalkanoylexygruppen oder Benzoyloxygruppen od.

von mit Kohlensäuremonoester, Carbaminsäuren oder Xanthogensäure-S-monoester veresterten Hydroxylgruppen kann z.B. pyrolytisch erfolgen. Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen werden vorzugsweise durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalihydroxiden oder-carbonaten abgespalten.

p) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine Oxogruppe enthalten, lässt sich diese durch einen Niederalkylidenrest ersetzen. Die Ersetzung kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem Reagens des Gerüstes
EMI6.1
(sog. Wittig-Schöllkopf-Reagens) erfolgen.

Die Umsetzung mit dem Wittig-Schöllkopfschen Reagens geschieht in der für diese Reaktion üblichen Weise, vorzugsweise bei Zimmertemperatur und, falls notwendig, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig, Pro- pion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als optische Anti- poden, Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.

Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate (z.B. beim Vorhandensein von zwei Asymmetriezentren in die Racemate mit der erythroB- und threo -Struktur) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristal- lisation.

Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisationen aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einem, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Reagenz und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Anti- poden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form eines Gemisches von cis- und trans-Isomeren, beispielsweise cis- bzw. trans-Olefine, vorliegen. Die Auftrennung des genannten Isomerengemisches kann in bekannter Weise erfolgen, z.B. aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Komponenten, wie z.B.

durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristal- lisation.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen or organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tier- medizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine Suspension von 10g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 10g 1 - Oxo - 3 - benzoyl - 2,3,4,4a,5,6 -hexahydro-lH-pyrazino- [1,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 20 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Filtrat am Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand mit Äthylenchlorid auf und extrahiert mit 2n-Salzsäure. Die wässerige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äthylenchlorid extrahiert.

Die über Magnesiumsulfat getrocknete Äthylenchloridschicht wird eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH.pyrazino[1,2-a] chinolin der Formel
EMI7.1
in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 173- 1760 (0,05 mm Hg) erhalten wird.

Das Hydrochlorid sintert bei 2030 und schmilzt bei 205 - 2070 unter Zersetzung.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Oxo-3-benzoyl - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro- lH-pyrazino [1,2-a] chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
40 g 2-(Benzoylaminomethyl)- 1,2,3 ,4-tetrahydrochino- lin und 12g absolutes Pyridin werden in 600ml absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 18 g Chloracetylchlorid in 40 ml absolutem Dioxan unter Rühren versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, lässt während 12 Stunden stehen, filtriert ab und versetzt mit Wasser bis keine Kristalle mehr ausfallen.

Die feste Substanz wird abgenutscht, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das l-Chloracetyl-2-(benzoylamino- methyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 156 - 1580 erhält.

57g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 900 ml absolutem Dioxan und 150 ml Dimethylformamid gelöst und mit 12g 50SOigem Natriumhydrid in Paraffinöl versetzt. Man erwärmt 3 Tage bei 1000, filtriert nach Abkühlen vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und dampft am Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird viermal mit je 200 ml Petroläther ausgekocht und das Lösungsmittel abdekantiert. Der vom Paraffinöl befreite ölige Rückstand wird in wenig Äthanol warm gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das l-Oxo-3-ben- zoyl - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro-1H-pyrazino [l,2-a] chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 127 - 1290 aus.

Beispiel 2
Eine Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 10g 3- (p-Methoxybenzoyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro 1H-pyrazi- noll,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt.

Nachdem man weitere 6 Stunden bei 1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 10ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach und dampft das Filtrat am Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird mit Äthanol-Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält so das 3-(p-Methoxybenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahy- dro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI7.2
in Form von schwach braunen Kristallen vom F. 65 bis 680.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 238 - 2400 (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(p-Methoxybenzoyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazinoIl ,2-a]chino- lin kann wie folgt hergestellt werden:
20 g 3 -Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydrolH-pyrazino- [1,2-a]chinolin werden in 100 ml Äthanol und 50 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle (10%) bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.

Der Methylenchloridrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro- lH-pyrazino[1 ,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 126- 1330 (0,3 mm Hg) erhält, dessen Hydrochlorid bei 192 - 1940 unter Zers. schmilzt.

Eine Lösung von 7 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin und 3,6 g Pyridin in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 7,6 g p-Methoxybenzoylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridschicht wird am Vakuum eingedampft und ergibt einen öligen Rückstand, der in Äther aufgenommen und zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält so das 3- (p-Methoxybenzoyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazi- nofl,2-a]chinolin vom F. 107 - 1090.

Beispiel 3
Eine Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 9,5 g 3- (p - Chlorbenzoyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazin ±1 ,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt.

Nachdem man weitere 6 Stunden bei 1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 10ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach und dampft das Filtrat am Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird mit Äthanol-Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält so das 3-(p-Chlor-benzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- -1H-pyrazinoil,2a]chinolin der Formel
EMI8.1
welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Petrol äther bei 86 - 880 schmilzt.

Das 3- (p - Chlor-benzyl) - 2,3'4,4a,5,6-hexahydro-1H- -pyrazinol1,2-a]chinolin-hydrochlorid ist ein weisses Pulver vom F. 256 .2580 (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(p-Chlorbenzoyl) -2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyridino'[ 1 ,2-a]chino- lin kann nach dem im Beispiel 2 für die Herstellung von 3 - (p-Methoxybenzoyl) - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro-lH- -pyrazinotl,2-a]chinolin beschriebenen Verfahrens aus 2,3,4,4a,5,6 -Hexahydro-1H-pyrazino [1,2-aj chinolin und p-Chlorbenzoylchlorid hergestellt werden und schmilzt bei 138 - 1400.

Beispiel 4
Eine Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 9 g 3- (p.Toluoyl).2,3,4,4a5,öhexahydro - 1H - pyrazino [1 ,2-ajchinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 10 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach und dampft das Filtrat am Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird mit Äthanol Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält so das 3- (p-Tolyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazinoC1,2- .ajchinolin der Formel
EMI8.2
als schwach gelbes Öl vom Kp. 135 - 1400 (0,1 mm Hg).

Das 3-(p-Tolyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino- 1,2-a]chinolin-hydrochlorid schmilzt bei 245 - 2500 (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(p-Toluoyl) -2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazin41 2-alchinolin kann nach dem im Beispiel 2 für die Herstellung von 3-(p -Methoxy-benzoyl) -2,3 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro-lH-pyrazino- 1,2-alchinolin beschriebenen Verfahren aus 2,3,4,4a,5,6 -Hexahydro- 1 H.pyrazino[1 ,2-a]chinolin und p-Toluoylchlorid hergestellt werden und schmilzt bei 112- 1130.

Beispiel 5
Eine Suspension von 80g Lithiumaluminiumhydrid in 100ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise innerhalb all/2 Stunden mit einer Lösung von 150 g 1-Oxo-3-benzoyl-8-methyl-2,3,- 4,4a,5,6-hexahydro- 1 H.pyrazino[1 ,2-ajchinolin in 800 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 100ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert am Hochvakuum.

Man erhält so das 3-Benzyl -8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazinol1,2-a]chi- nolin der Formel
EMI8.3
in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 140- 1450 (0,07 mm Hg).

Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 126 bis 1280.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Oxo-3-ben- zoyl-8 -methyl-2,3 ,4,4a,5 ,6-hexahydro- 1 H-pyrazino [1 ,2-a] - chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 490g 1-Benzoyl-2-cyan-6-methyl- -1,2-dihydro-chinolin in 3 Liter Essigester wird mit 30 g Raney-Nickel in einem 5-1-Autoklav bei 120 Atmosphären und 1160 aushydriert. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Katalysator ab, dampft auf 1,5 Liter ein, kühlt ab und nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält so das 2.(Benzoylaminomethyl).6-methyl. 1,2,3,4- -tetrahydro-chinolin vom F. 130 - 1320.

300g dieser Verbindung und 95g Pyridin werden in 3,5 Liter absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter energischem Rühren mit einer Lösung von 138 g Chloracetylchlorid in 500ml absolutem Dioxan versetzt. Man rührt noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, versetzt dann mit 3 Liter Wasser und nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nachdem man die feste Substanz mit Wasser gewaschen hat, nimmt man sie in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 2 Liter Äther aufgenommen, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält so das l-Chloracetyl- -2- (benzoylaminomethyl).6.methyl. 1 ,2,3,4-tetrahydro-chi- nolin in Form von praktisch farblosen Kristallen vom F. 127.1290.

100 g dieser Verbindung werden in 250 ml Dime-thylformamid gelöst und unter Rühren innert 20 Minuten tropfenweise zu einer Suspension von 20 g Natriumhydrid (50%ig in Paraffinöl) in 500ml Dimethylformamid gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die Reaktionslösung durch Diatomeenerde ab, versetzt das Filtrat mit 200 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 1 Liter Petroläther. Die Dioxan-Wasserschicht wird mit 1 Liter Wasser verdünnt u. dreimal mit je 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200ml Äthanol gelöst und beim Versetzen mit 300ml Äther tritt Kristallisation ein.

Man erhält so das l-Oxo- -3 - benzoyl.8.methyl.2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino- [1,2.a]chinolin in Form von schwach braunen Kristallen vom F. 135 - 1350.

Beispiel 6
Eine Suspension von 21,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 960 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 39,6 g 1 - Oxo-3 -benzoyl- 8 -methoxy - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro-1H- -pyrazinotl,2.a]chinolin in 120 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 900 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 36 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Filtrat am Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand in Äther auf und lässt kristallisieren.

Nachdem Abfiltrieren erhält man das 3-Benzyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6 -hexahydro- lH-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI9.1
in Form von schwach braunen Kristallen vom F. 76 bis 770.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Oxo-3-benzoyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro - 1 H - pyrazinotl ,2- a]chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
100 g 2 - (Benzoylamino - methyl)-6-methoxy - 1,2,3,4 -tetrahydro-chinolin und 27,5 g absolutes Pyridin werden in 1000 ml absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter energischem Rühren mit einer Lösung von 41,25 g Chloracetylchlorid in 150 ml absolutem Dioxan versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, lässt während 12 Stunden stehen, filtriert ab und versetzt mit soviel Wasser, bis die Lösung sich trübt. Beim Animpfen scheiden sich reichlich Kristalle aus. Diese werden nach dem Abkühlen abgenutscht, mit
Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst.

Die Methylenchloridlösung wird auf 500- 600ml eingedampft, warm mit Petroläther versetzt bis hellbraune Kristalle auskristallisieren. Diese werden abgenutscht, getrocknet und man erhält so das l-Chloracetyl-2-(ben- zoylaminomethyl)- 6 methoxy-1,2,3 ,4-tetrahydro-chinolin in Form von schwach braunen Kristallen vom F. 133 bis 1350.

55 g dieser Verbindung werden in 110 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren tropfenweise innert 30 Minuten zu einer Suspension von 10,7 50%igem Natriumhydrid (in Paraffinöl) in 420 ml Dimethylformamid gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die Reaktionslösung durch Diatomeenerde ab, versetzt das Filtrat mit 2 Liter Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird am Rotationsverdampfer im Vakuum bei 500 eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, abgekühlt, wobei das 1 -Oxo-3-benzoyl-8-methoxy-2,3 ,4,4a,5,6-hexa- hydro-lH-pyrazinof1,2-a]chinolin vom F. 118 - 1200 auskristallisiert.

Beispiel 7
Zu einer auf 80- 900 erwärmten Suspension von 6g Lithiumaluminiumhydrid in 250ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 13 g 3-(Phenylacetyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyr- azinotl,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan. Nachdem man noch 5 Stunden bei 90-1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab, versetzt tropfenweise mit 12 mol Wasser und rührt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man filtriert ab, spült mit Dioxan nach und dampft das Filtrat am Vakuum ein.

Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert und liefert das 3-( > -Phenyläthyl) -2,3 ,4,4a,5 ,6-hexahydro- 1 H.pyrazino[ 1 ,2-a] - chinolin der Formel
EMI9.2
in Form eines schwach braunen Öls vom Kp. 190 bis 2000 (0,5 mm Hg).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenylacetyl - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro - 1H - pyrazino [1,2-a] chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine auf 100 abgekühlte Lösung von 9,5 g 2,3,4,4a, 5,6-Hexahydro- 1 H-pyrazino,[ 1 ,2-a]chinolin und 4 g absolutem Pyridin in 100ml absolutem Dioxan wird unter Rühren mit einer Lösung von 8 g Phenylacetylchlorid in 30 ml absolutem Dioxan versetzt.

Man lässt dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft am Vakuum ein, versetzt mit Eis und extrahiert mit Methylenchlorid, der Methylenchloridrückstand liefert das 3-Phenylacetyl - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro- H-pyrazino t 1,2-a] chinolin in Form eines dickflüssigen Öls, welches für die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid direkt verwendet werden kann.

Beispiel 8
Zu einer auf 80 - 900 erwärmten Suspension von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 16 g 3 - - Phenylpropionyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydrlH- -pyrazino[1,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan.

Nachdem man noch 5 Stunden bei 90 - 1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab, versetzt tropfenweise mit 15 ml Wasser und rührt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man filtriert ab, spült mit Dioxan nach und dampft das Filtrat am Vakuum ein. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert und liefert das 3- (y - Phenylpropyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino- fl ,2-a]chinolin der Formel
EMI9.3
in Form eines schwach braunen Öls vom Kp. 200 bis 2050 0,5 mm Hg).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-( Phenyl- propionyl) - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro - iH - pyrazino l,2-aj- chinolin kann nach dem im Beispiel 7 für die Herstellung das 3-(Phenylacetyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyr- anno[l,2-a]chinolln beschriebenen Verfahren in Form eines Öles erhalten werden.

Beispiel 9
Eine Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von
11 g 3-(2 - Furoyl) - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro-lH-pyrazino- [1,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit
12 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach und dampft das Filtrat am Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird mit Äthanol Petroläther zur Kristallisation gebracht.

Man erhält so das 3 -Furfuryl - 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazinofl,2- a]chinolin der Formel
EMI10.1
in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 160 - 1700 (0,2 mm Hg).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 167 - 1680 (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Furoyl) -2,3,4,4a,5'6-hexahydro- lH-pyrazino[1 ,2-a]chinolin kann nach dem im Beispiel 2 für die Herstellung von -Methoxy-benzoyl)-2,3,4,4a5,6-hexahydro-1H-pyrazino t1,2-a]chinolin beschriebenen Verfahren 2,3,4,4a,5,6-He xahydro- 1 H-pyrazino[ 1 ,2-a]chinolin und Furan-2-carbonsäurechlorid hergestellt werden. Es ist ein dickflüssiges schwach gelbes Öl, welches für die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid als Rohprodukt verwendet werden kann.

Beispiel 10
Eine Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 8 g 3-(2-Thenoyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino [1 ,2-aj- chinolin in 50ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 1000 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 10 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach und dampft das Filtrat am Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird in Alkohol Petroläther zur Kristallisation gebracht, wobei man das 3- (2 - Thenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazinol ,2-a]chinolin der Formel
EMI10.2
in Form von schwach braunen Kristallen vom F. 57 bis 590 erhält.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 208 - 2100 (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Thenoyl) -2,3,4,4a'5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 7 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyr azino[1,2-a]chinolin und 3,6 g absolutem Pyridin in 100 mol absolutem Dioxan wird mit 6,5 g Thiophen-2 -carbonsäurechlorid versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eis und gesättigter Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete und am Vakuum eingedampfte Methylenchloridlösung liefert einen Rückstand der mit Äther zur Kristallisation gebracht werden kann. Man erhält so das 3-(2-Thenoyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH- -pyrazino[l,2-a]chinolin vom F. 130 - 1320.

Beispiel 11
Zu einer auf 80 - 900 erwärmten Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 9,8 g 3-Acetyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino- [12-a]chinolin in 50ml absolutem Dioxan. Man rührt dann noch 5 Stunden bei 1000 und lässt während 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man kühlt mit einem Eisbad ab, versetzt tropfenweise mit 12 ml Wasser; filtriert nach zweistündigem Rühren ab und wäscht mit Dioxan nach.

Der nach dem Eindampfen der vereinigten Dioxan-Lösungen am Vakuum erhaltene Rückstand ergibt bei der Destillation am Hochvakuum das 3-Äthyl-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro -1 H - pyrazinoll ,2-a]chino- lin der Formel
EMI10.3
in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 108 - 1090 (0,5 mm Hg).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 214 - 2150 (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetyl-2,3,4, 4a,5,6-hexahydro- 1H-pyridino [1 ,2-a] chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 9,4 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH -pyrazino[1,2-a]chinolin und 7,9 g absolutem Pyridin in 50 ml absolutem Dioxan wird mit 10,2 g Essigsäureanhydrid versetzt, eine Stunde bei Zimmertemperatur und eine Stunde bei 700 gerührt. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt mit Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelte Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird warm in Äther aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisiert das 3-Acetyl-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom F. 97 bis 980 aus.

Beispiel 12
Zu einer auf 80 - 900 erwärmten Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 12 g 3- Butyryl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-[1,2- a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan. Man rührt dann noch 5 Stunden bei 1000 und lässt während 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man kühlt mit einem Eisbad ab, versetzt tropfenweise mit 12 ml Wasser filtriert nach zweistündigem Rühren ab und wäscht mit Dioxan nach. Der nach dem Eindampfen der vereinigten Dioxan-Lösungen am Vakuum erhaltene Rückstand ergibt bei der Destillation am Hochvakuum das 3-Butyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyridino[1,2-a]chinolin der Formel
EMI11.1
in Form eines schwach gelben Öls vom Kp. 1200 (0,5 mm Hg).

Das 3 - Butyl - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro - iH - pyrazino [1,2-a]chinolin-hydrochlorid schmilzt bei 167 bis 1680 (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Butyryl-2,3, 4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino[l .2-a]chinolin kann nach der im Beispiel 11 für die Herstellung des 3-Acetyl-2,3,4,4a,5,6 - hexahydro- 1 H-pyrazino[l ,2-a]chinolin beschriebenen Methode hergestellt werden. Es ist ein Öl.

Beispiel 13
Eine Suspension von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 800 erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 15g 3- (2 - Furoyl)-8-methyl-2,3.4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazi no[l,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt.

Nachdem man weitere 6 Stunden bei 900 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 14 mol Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach und dampft das Filtrat am Vakuum ein. Die Destillation des öligen Rückstandes am Hochvakuum liefert das 3-Furfuryl-8 -methyl - ,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino [1 ,2-a]chino- lin der Formel
EMI11.2
als schwach gelbes Öl vom Kp. 160 - 1650 (0,2 mm Hg).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 157 - 1590 (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Furoyl) -8-methyl -2,3 ,4,4a,5,6 - hexahydro-1H-pyrazino[l,2-a]chi- nolin kann nach der im Beispiel 2 für die Herstellung von 3 - (p- Methoxy-benzoyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro.1H -pyrazino[1,2-a]chinolin beschriebenen Methode aus 8 -Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- I H-pyrazino [1,2-a]chino- lin und Furan-2-carbonsäurechlorid hergestellt werden.

Es ist ein dickflüssiges schwach gelbes Öl, welches für die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid als Rohprodukt verwendet werden kann.

Beispiel 14
In analoger Weise kann man folgende Verbindungen herstellen: 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino [1,2-a]chinolin, Hydrochlorid F. 181 - 182 .

3 -Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[1,2-a]- chinolin, Hydrochlorid F. 226 - 2285, 3-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH- -pyrazino[1,2-a]chinolin, F. 112 - 1140, 3-(3-Oxobutyl)-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyr- azino[l,2-a]chinolin, Hydrochlorid F. 157 - 159 (Zers.), 3-(3-Oxobutyl)-8-methoxy-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- -pyrazino1,2-a]chinolin, Hydrochlorid F.

198 - 2000, 3-Phenacyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino[1,2-a]- chinolin, F. 93 - 940, 3-(3-Hydroxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazi no[l,2-a]chinolin, F. 106 - 1070, 3-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro. 1 H -pyrazino[1,2-a]chinolin, F. 115 - 1170, 3-(3-Hydroxy-3-methyl-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- -lH-pyrazino[l,2-ajchinolin, F. 78 - 790, 3-(3-Hydroxy-3 -phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- -pyrazino[l,2-]chinolin, Hydrochlorid F.

165 - 1670 (Zers.), 3-(2-Hydroxyäthyl)-2,3,4.4a,5.6-hexahydro- 1 H-pyrazino [1,2-a]chinolin, F. 81 - 820, 3-(2-Benzyloxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro. 1H-pyrazi no[l,2-a]chinolin, Hydrochlorid F. 133 - 135 (Zers.).

Dextro-3-benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino [1,2-a]chinolin, Kp. 1800 (0,1 mm Hg), Hydrochlorid
F. 198-2000, [X]D20 = +90 + 10 (C = 1,159, Äthanol), Laevo-3-benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino[1,2- a]chinolin, Kp. 1850 (0,2 mm Hg), Hydrochlorid F. 198 bis 2000, [D30 = - 100 + 10 (C = 1,052, Äthanol), 3-Benzyl-8.chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino- [1,2-a]chinolin vom Kr.0.05 196 - 2100, F.

des Mono hydrochlorids 169- 1700, 3-Benzyl-8-fluor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino [1,2-a]chinolin vom Kp.0,05 171 - 1760, F. des Mono hydrochlorids 211 - 2120, 3,8-Dimethyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H.pyrazino[1 ,2-a]- chinolin, F. 90 - 920, 3-Äthyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- [1;

;2-a]chinolin, F. 55 - 560, 3 -Isopropyl.8.methyl.2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrnzi- no[l ,2-a]chinolin, Sdp. 153 - 1580/1 mm Hg, 3 -(3-Methylbutyl)-8 -methyl-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- -pyrazino[1,2a]chinolin, F. des Maleats 168 - 1700, 3 -Cyclohexyl-8-methyl-2,3 ,4,4a,5 ,6-hexahydro- 1 H-pyr- azino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 170 - 1720, 3-n-Propyl-8-methyl.9.chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro. lH- .pyrazino[1,2.a]chinolin, F.

des Maleats 147 - 1480, 3-Cyclohexyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- -1H-pyrazinoll,2-alchinolin, F. des Maleats 210 - 2130, 3,8-Dimethyl-7-nitro-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H.pyrazi- no[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 178 - 1810, 3 -Äthyl-8-methyl-9-nitro-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- .pyrazino[1,2.ajchinolin, F. des Maleats 169 - 1710, 3-Isopropyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H- -pyrazino[1,2-a]chinolin, F.

des Maleats 147 - 1490, 3-n-Propyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- -pyrazino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 165 - 1670, 3-n-Butyl-8-methyl-9-nitro-2'3 ,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- -pyrazino[1,2-a]chinolin, F. des Maleats 180 - 1810, 3-[(2-Phenyl-4-thiazolyl)-methyl]-2'3 ,4,4a,5,6-hexahydro -1H-pyrazino'C1 2-a]chinolin, F. 96- 980, 3-[2-(2-Pyridyl)-äthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyr- azino[l,2-a]chinolin, Sdp. 190 - 2000 (0,1 mm Hg, Dextro-3-(3-oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazi- no[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, F.

(Zers.) 181 - 1820, [D2O = +70 + 10 (C = 1,139, Äthanol), Laevo-3-(3-oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- H-pyrazi- no[l,2-a]chinolin, hydrochlorid, F. 181 - 1820, fo20 = -90 + 10 (C = 1,094, Äthanol).

Beispiel 15
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6 -hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammet7setzung pro Tablette 3.Benzyl.2,3,4,4a,5,6.hexahydro-1H- -pyrazino[l ,2-alchinolin-hydrochlorid 50 mg
Weizenstärke 40 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg
Marantastärke 19 mg
Talk 10 mg
Magnesiumstearat 1 mg
200 mg
Herstellung
Das 3- Benzyl - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro-lH-pyrazino- 1,2-a]chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der
Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kiesel säure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrie ben.

Die restliche Weizenstärke wird mit der Sfachen
Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die pla stische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Ma schenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Gra nulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden
Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellten, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen
Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Oxobutyl)-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino [1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino- [1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3-(Furfuryl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino[1,2-a]- chinolin-hydrochlorid, das 3-(2-Thenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino[1,2-a]- chinolin-hydrochlorid oder das 3-(2-Carbäthoxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyr- azino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid, enthalten.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-Butyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazinoll ,2-a]-chi nolin-hydrochlorid, das 3.Äthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrnzino[1 ,2-a]chi nolin-hydrochlorid, das 3-(Furfuryl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrauno[1,2-a]- chinolin-hydrochlorid oder das 3-(2-Thenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H.pyrazino[ 1 ,2-a]- chinolin-hydrochlorid, enthalten.

Beispiel 16
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,- 5,6-hexahydro - 1H - pyrazino'[l ,2-a chinolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung pro Tablette 3 -(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H- -pyrazino [1 ,2-a]chinolin-hydrochlorid 50 mg Weizenstärke 40 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Marantastärke 19 mg Talk 10 mg Magnesiumstearat 1 mg
200 mg Herstellung
Das 3 - (3 - Oxobutyl).2,3,4,4a,5,6.hexahydro-lH-pyr- azino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.

Die restliche Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulververmischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Oxobutyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 -pyrazino[ 1 ,2.a]chinolin.hydrochlorid oder das 3-(Oxobutyl)-8.methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyr- azino[ 1 ,2.a]chinolin.hydrochlorid, enthalten.

Beispiel 17
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6 - hexahydro - 1H - pyrazino [1,2-a] chinolin -hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung pro Tablette 3.(3.Hydroxybutyl).2,3,4,4a,5,6.hexahydro- 1 H -pyrazino[1 ,2.a]chinolin.hydrochlorid 50 mg Weizenstärke 40 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Marantastärke 19 mg Talk 10 mg Magnesiumstearat 1 mg
200 mg Herstellung
Das 3 - (3 - Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH- -pyrazino[l ,2-a]chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.

Die restliche Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200mg Gewicht verpresst.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Acetoxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino- [1,2-a]chinolin-hydrochlorid und das 3-(3-Butyryloxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyr- azino[l ,2-a]chinolin-hydrochlorid, enthalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,4a,5,6-Hexahy dro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolinen, die in 3-Stellung einen in z-Stellung nur Wasserstoff- und/oder Kohlenstoffatome tragenden organischen Rest R aufweisen, und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, und der Benzolring substituiert sein kann, oder eines ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden 3-substituierten 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro- -lH-pyrazino[l,2-a]chinolinen, in denen mindestens eines der in Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom stehenden Kohlenstoffatome eine Oxogruppe trägt, diese Oxogruppe(n) reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine Hydroxylgruppe enthalten, diese zu einer Oxogruppe oxydiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI13.1 worin Rl einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylrest oder ein Halogenatom oder insbesondere das Wasserstoffatom, R2 und R3 niedere Alkylreste oder insbesondere das Wasserstoffatom, RG einen niederen Alkyl- oder Arylrest, bedeutet, wobei der Arylrest vor allem ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, und alk einen niederen Alkylenrest, vor allem den Äthylen-(1,2)-rest darstellt, und m, n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind, oder eines ihrer Salze herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI13.2 worin R1, R2 und R3 die in Unteranspruch 1 angege- benen Bedeutungen haben, alk ein das Carbonyl-C -atom durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom trennender niederer Alkylenrest, vor allem der Äthylen -1,2-rest ist, R, einen niederen Alkylrest, vor allem den Methylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und m, n und p die in Unteranspruch 3 angegebene Bedeutung haben, oder eines ihrer Salze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI13.3 worin Rl und m die in Unteranspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, und R6 einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, oder eines ihrer Salze herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3- (3'- Oxobutyl) - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro-lH -pyrazino[1,2-a]chinolin oder eines seiner Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI14.1 worin R1, Ro, R3, alk , m, n, und p die in Unteranspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen, Rs die in Unteranspruch 3 für R4 angegebenen Bedeutungen hat, R, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, vor allem aber das Wasserstoffatom und R5 einen niederen Alkylrest oder insbesondere das Wasserstoffatom bedeutet, oder eines ihrer Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI14.2 worin R1, R2, R3, alk , m, n und p die in Unteranspruch 3 angegebenen, R1o die in Unteranspruch 4 für R angegebenen und R7 und RD die in Unteranspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines ihrer Salze herstellt.

9 Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI14.3 worin R1 und m die in Unteranspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben und R11 für einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest steht, oder eines ihrer Salze herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI14.4 worin R1, R2, Ra, m, n und p die in Unteranspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, alk einen Alkylenrest und ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, oder eines ihrer Salze herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI14.5 worin Rl, Ro, R3, m, n und p die in Unteranspruch 3 angegebenen Bedeutungen und alk die in Unteranspruch 6 angegebene Bedeutung hat, oder eines ihrer Salze herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI14.6 worin R1 und m die in Unteranspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines ihrer Salze herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Benzyl - 2,3,4,4a,5,6 - hexahydro- 1 H-pyrazino- [1,2-a]chinolin oder eines seiner Salze herstellt.