CH494217A - Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-androsten- bzw. -pregnensteroiden und deren Verwendung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-androsten- bzw. -pregnensteroiden und deren VerwendungInfo
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Classifications
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Landscapes
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Description
Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-androsten- bzw. -pregnensteroiden und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur direkten Oxydation von A5-3-Hydroxysteroiden zu A5-3-Ketosteroiden und die Verwendung dieser so erhaltenen Steroide zur Herstellung von A4-3-Ketosteroiden durch Isomerisierung.
Seit langem bemühte man sich um ein wirksames billiges Verfahren zur Umwandlung der A5-3-Hydroxyandrostene und -pregnene in die entsprechenden A,43 -Ketosteroide. Die bekannten Verfahren, z.B. das Oppenauer-Verfahren, d.h. Oxydation mit Aluminiumisopropoxyd in Gegenwart von Cyclohexanon, und die Oxydation mit Chromsäure, nach dem die As-Doppelbindung durch Bromaddition geschützt worden ist, sind nicht völlig befriedigend. Das nachstehend beschriebene Verfahren gemäss der Erfindung stellt eine wesentliche Verbesserung gegenüber bekannten Umwandlungsverfahren dar.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-androsten- oder 3-Keto-pregnensteroiden, das sich dadurch auszeichnet, dass man 3-Hy droxy-A5-androsten bzw. -pregnensteroide in Aceton, Tetrahydrofuran oder Butanon als Lösungsmittel mit Chromtrioxyd und Schwefelsäure bei einer Temperatur von 0-250C behandelt und die Oxydationsreaktion spätestens nach 6 Minuten abbricht.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 3 -Keto-As-androsten- bzw. -A5-pregnensteroide zur Herstellung der entsprechenden 3-Keto-A4-androsten- bzw.
-4-pregnensteroide durch Isomerisierung. Dadurch ist es also möglich, die Herstellung von A4-3-Keto-androstenen und -pregnenen bei Verwendung der entsprechenden A5- -3-Hydroxysteroide als Ausgangsmaterialien zu erreichen.
Die gemäss der Erfindung hergestellten A5-3-Keto- -pregnensteroide sind neue Verbindungen. Beim erfindungsgemässen Verfahren kann der Abbruch der Reaktion beispielsweise vorgenommen werden, indem man die Lösung in wässriges Eisen(II)-sulfat giesst. Das hierbei ausgefällte Steroid ist das A5-3-Ketosteroid in verhältnismässig hoher Reinheit. Gegebenenfalls kann dieses Material in situ zur Isomerisierung verwendet werden.
wobei man in Gegenwart des Eisen(II)-sulfats den Wassergehalt verringert und weitere Schwefelsäure zugibt.
Hierbei stellt das A4-3-Keton die Fällung dar, und es ist nicht erforderlich, das als Zwischenprodukt gebildete A5- -3-Keton zu isolieren.
Durch gleichzeitige Isomerisierung und Destillation kann das als Lösungsmittel verwendete Aceton wirksam zur gleichen Zeit zurückgewonnen werden. Das rohe a,- -ungesättigte Steroidketon lässt sich leicht durch Filtration des als Rückstand verbleibenden wässrigen Schlammes gewinnen. Eine einmalige Umkristallisation dieses rohen Produkts führt gewöhnlich zu einer verhältnismässig reinen Verbindung in Ausbeuten von 85-95%, wobei die niedrigeren Ausbeuten mit der geringen Wasserlöslichkeit einiger Steroide, z.B. 17-a-Methyl-testosteron, im Einklang sind.
Wie aus der vorstehenden kurzen Beschreibung des Verfahrens gemäss der Erfindung ohne weiteres ersichtlich ist, bietet dieses Verfahren Vorteile gegenüber den bekannten Verfahren, nämlich: a) Die direkte Oxydation mit Chromsäure kann als Eintopfreaktion durchgeführt werden.
b) Das Lösungsmittel (gewöhnlich Aceton) wird unmittelbar aus dem Reaktionsgefäss zurückgewonnen.
c) Die Reaktion kann kontinuierlich durchgeführt werden.
d) Höhere Ausbeuten werden erzielt.
e) Das als Zwischenprodukt gebildete A5-3-Keton braucht nur isoliert zu werden, wenn es das gewünschte Produkt ist.
f) Die kurze Reaktionsdauer (3-6 Minuten) enmög- licht einen erheblichen Steroiddurchsatz in einem gegebenen Reaktor während einer einzigen Schicht.
g) Die Reaktion ist wirtschaftlich, da nur billige anorganische Materialien verbraucht werden (Eisen(II)-sul falt, Chromtrioxyd, Schwefelsäure).
Zwar wurde vorstehend Aceton als Lösungsmittel genannt, jedoch gibt es gewisse begrenzte Möglichkeiten, Ersatz hierfür zu verwenden. Beispielsweise kann Tetrahydrofuran gebraucht werden, jedoch findet hierbei eine langsamere Oxydation an der 3-Hydroxystellung statt.
Butanon verhält sich in der Reaktion sehr weitgehend wie Aceton, jedoch hat es gewisse Nachteile, da die Isolierung des Produkts und die Rückgewinnung des Lösungsmittels nicht so leicht erfolgen wie bei Aceton. Dies ist weitgehend auf den höheren Siedepunkt des Butanons zurückzuführen.
Es gibt eine gewisse Möglichkeit, ein zusätzliches Lösungsmittel zusammen mit dem Aceton zu verwenden, um die Steroidlöslichkeit im Reaktionsgemisch zu erhöhen. Die verwendeten Lösungsmittelgemische, z.B. 1,1 -Dichlormethan-Aceton, haben jedoch den Nachteil einer unvollständigen Reaktion und verringerter oxydativer Selektivität. Ferner muss ein komplizierteres System zur Lösungsmittelrückgewinnung verwendet werden. Alles in allem ist Aceton bei weitem das bevorzugte Lösungsmittel.
Die Reaktion selbst wird bei Temperaturen im Bereich von 0-25 C durchgeführt, wobei das untere Ende des Temperaturbereichs am besten für die A5-Steroide ist, die keine 6-Methyl(oder Alkyl-)-substituenten haben.
Diese experimentell beobachtete Tatsache steht offensichtlich mit der grösseren Stabilität der C-5,6-Doppelbindung im Zusammenhang, wenn ein 6-Methylsubstituent am Steroidmolekül anwesend ist. Die Isomerisierung zur A4- -Verbindung verläuft im Falle der 6-Methylsteroide viel langsamer. Umgekehrt ist es durch die grössere Stabilität der C-6,5-Doppelbindung in den 6-Methylsteroiden möglich, die Oxydationsreaktion abzukürzen, weniger Aceton zu verwenden, um das Steroid in Lösung zu halten, und das obere Ende des Reaktionstemperaturbereichs von 0250C anzuwenden.
Die Reaktion ist sehr selektiv, vorausgesetzt, dass die Kontaktzeit innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen unter etwa 6 Minuten gehalten wird, wobei ein Bereich von 3-6 Minuten bevorzugt wird. Isolierte Doppelbindungen, die an anderer Stelle im Steroidmolekül liegen, werden durch die Chromsäure in der Regel nicht beeinträchtigt.
Im allgemeinen können Steroide, die eine Doppelbindung bei C-7, C-9 (11), C-14 (15), C-16 haben, oxydiert werden, ohne dass unerwünschte Nebenprodukte in störennen Konzentrationen gebildet werden.
Die Wahl der geeigneten Wassermenge zum Abbruch der Reaktion durch das Eisen(II)-sulfat und die anschliessende Isomerisierung in situ stellen kein besonders Problem dar, da die A5-3-Ketone in wässrigem Aceton bei Rückflusstemperaturen im allgemeinen löslicher sind als die entsprechenden A4-3-Ketone. Im allgemeinen entspricht das mit dem Eisen(II)-sulfat vorhandene Wasser ungefähr dem Volumen der ursprünglichen Acetonlösung.
Während der kombinierten Isomerisierung und Destillation zur Rückgewinnung des Lösungsmittels fällt das A4-3-Keton in körniger Form aus der Lösung aus. Eine geringe Schwefelsäuremenge kann während dieser Stufe zugesetzt werden, um den pH-Wert so weit zu senken, dass Fe+ +, Fe+ + + undCr+++ als Sulfate in Lösung bleiben.
Die gemäss der Erfindung in reiner Form hergestellten neuen Verbindungen haben die folgende Formel:
EMI2.1
worin X für H oder F und R für H oder einen niederen Acylrest steht. Diese Verbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe, beispielsweise für die Herstellung von 3 Äthylenketalen, die in der USA-Patentschrift 4248 391 beschrieben sind, und der 3-Thioketale, die in der USA Patentschrift 3 162 629 beschrieben sind. Die Ketalisierung verläuft bei den A,5-3-Ketonen viel schneller als bei den in diesen Patentschriften beschriebenen entsprechenden A4-3-Ketonen sowohl bei Anwendung der Transketalisierung mit 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan als auch der direkten azeotropen Destillation mit Äthylenglykol/Benzol, die beide mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator durchgeführt werden.
Ferner ist die Gesamtausbeute ausgehend von der 6-a-Methyl-A5-3 -hydroxyverbindung über das A5-3-Keton zum 3-Äthylenketal höher als bei Anwendung der Oppenauer-Oxydation zur Herstellung der Zwi schenverbindung 6-.cc-Methyld4-3 -keton.
Es wird angenommen, dass die Ketalbildung so leicht sein muss, weil die Doppelbindung bereits in der quaternären C-5,6-Stellung vorhanden ist, und dass dann keine Aktivierungsenergie für die Wanderung der Doppelbindung zu dieser Stellung gebraucht wird. Die Menge des Säurekatalysators und die Reaktionsgeschwindigkeit entsprechen im wesentlichen den Werten für ein gesättigtes 3-Keton (das bekanntlich leicht ketalisiert wird).
Die A5-3-Keto-6-alkylverbindungen müssen nicht isoliert werden, wenn sie zur Herstellung der 3-Äthylenketale verwendet werden sollen. Beispielsweise kann das Produkt der Oxydationsreaktion mit Dichlormethan extrahiert, der Dichlormethanextrakt zweimal mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt werden. Der ölige Rückstand wird der Ketalisierung unterworfen. Durch diese Massnahme werden die Verluste bei der Kristallisation der Zwischenverbindung auf fast Null verringert.
Ausser ihrer Einsatzmöglichkeit als Zwischenverbindungen haben diese neuen Verbindungen biologische Aktivität. Beispielsweise erwies sich 17x-Acetoxy-6-methyl- -pregn-5-en-3,20-dion als sehr wirksame gestagene Verbindung. Diese Verbindung verhindert wirksam die Ovulation bei Versuchstieren. Bei oraler Verabfolgung war die Dauer der gestagenen Wirksamkeit und der ovulationsverhindernden Eigenschaften länger als bei 170s-Acet- oxy-6-x-methyl-pregn-4-en-3,20-dion. Tatsächlich haben die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ein breites, aber unterschiedliches Spektrum von pharmako- logischen Eigenschaften im Vergleich zu den A4-3-Keto- nen. In gewissen Fällen ist die biologische Wirkung umgekehrt. Wenn beispielsweise Ratten am 6.
Tage nach der Paarung die Eierstöcke entfernt wurden und ihnen subkutan oder oral 6c -Methyl-17x-acetoxyprogesteron (0,1 mg) 7 Tage und die erfindungsgemässen A5-Verbindungen bei gleicher Dosierung verabfolgt wurden, blieben nur die Ratten tragend, die 6cc-Methyl-l 7a-acetoxy-proge- steron erhielten. Diese stark selektive gestagene Wirkung macht die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen äusserst wertvoll, wenn die Anwendung der bekannten gestagenen Substanzen durch unerwünschte Wirkungen begrenzt wird.
Beispiel 1
1,0 g A5-Pregnen-3B-ol-20-on wurde in 175 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten in Eis gekühlt und schnell mit 2 ml Jones-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde 3 Minuten unter kräftigem Rühren im Bad gehalten. Die Farbe wechselte von orange nach grünlichbraun. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Rundkolben gegossen, der 100 ml einer wässrigen Lösung ent hielt, die 1 g Eisen(II)-sulfat und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt. Dieses Gemisch wurde auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt, bis kein Aceton mehr abdestillierte. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, wobei die körnige Fällung abgetrennt wurde. Die Fällung wurde auf dem Filter mit reichlichen Wassermengen gewaschen, vom Filter genommen und getrocknet. Das Gesamtgewicht des rohen Produkts betrug 1,05 g. Die Farbe war leicht gräulich-grün.
Dieses Material wurde in einem Mörser mit 250 mg Aktivkohle gemahlen und quantitativ in eine Extraktionshülse überführt. (Für die Überführung wurden weitere 50 mg Aktivkohle verwendet). Die Hülse wurde in einem Soxhlet-Extraktionsapparat erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde in ein Reagensglas überführt und auf ein endgültiges Volumen von etwa 2 ml weiter eingeengt. Die Kristalle wurden filtriert, auf den Filter mit etwas Hexan gewaschen, vom Filter genommen und getrocknet. Hierbei wurden 945 mg Progesteron vom Schmelzpunkt 128,5-1300C erhalten (ra)D 2000, (Chloroform). Die Kristalle waren weiss und in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch (ermittelt durch Mischschmelzpunkt und Infrarotanalyse).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,0 g Dehydroepiandrosteron in 135 ml Aceton, die in einem Eiswasserbad auf OOC gekühlt wurde, wurden 2,1 ml Jones-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 3 Minuten im Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Kolben gegossen, der 0,7 g Eisen(II)-sulfat, 0,5 ml Schwefelsäure und 85 ml Wasser enthielt, und auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt, bis kein Aceton mehr abdestillierte. Die körnige Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther umkristallisiert. Hierbei wurden 875 mg Androstendion vom Schmelzpunkt 171,5-173 C erhalten.
(a)D 1890 (Chloroform). Die Verbindung erwies sich als identisch mit einer authentischen Probe.
Beispiel 3
1,0 g 3P-Hydroxy-21 -acetoxy-16cc,l 7cc-epoxy-pregn-5- -en-20-on (ein Zwischenprodukt bei der technischen Synthese der Reichsteinschen Substanz 5 ) wurde in 130 ml Aceton gelöst und in einem Eiswasserbad auf OOC gekühlt. Nach Zugabe von 2,0 ml Jones-Lösung wurde das Gemisch 4 Minuten im Eiswasserbad gerührt. Nach Zugabe von 10 ml einer wässrigen Lösung, die 0,65 g Eisen (II)-sulfat enthielt, wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Di chlormethan (25 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und zur Trockene eingedampft.
Eine Probe des Rückstandes bestand im wesentlichen aus 21-Acetoxy- -16a,17a-epoxypregn-5-en-3,20-dion. Nachstehend wird beschrieben, wie dieser rohe Rückstand in das 16,17 -Bromhydrin des A4-3-Ketons umgewandelt und somit die Öffnung des Oxiranringes und die Verschiebung der Doppelbindung von der C-5,6-Stellung in die C-4,5-Stellung in einem Arbeitsgang vorgenommen werden kann.
Das erhaltene 16,17-Bromhydrin lässt sich durch Erhitzen am Rückfluss in Methanol mit Raney-Nickel in einer Stufe in die Reichsteinsche Substanz S , das Monoacetat (17a-Hydroxy-21 -acetoxy-pregn-4-en-3,20-dion) umwandeln.
Zum Rückstand wurden (nach der oben genannten Oxydation) 10 ml Eisessig gegeben. Zur Entfernung von restlichem Dichlormethan wurden 5 ml unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dieser Lösung wurde während des Kühlens auf + 150C 1 ml einer Lösung von 32% Bromwasserstoff in Essigsäure (auf 150C vorgekühlt) gegeben. Das Gemisch wurde einige Zeit (15-20 Min.) bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit wandelte es sich allmählich in eine Kristallsuspension um.
Diese Suspension wurde auf 160C gekühlt, 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und filtriert. Die Kristalle wurden mit etwas Äther aufgenommen und in einem Exsiccator mit Natronkalk als Bodeneinsatz getrocknet.
Hierbei wurden 1,12 g 17a-Hydroxy-21 -acetoxy-16P- -brompregn-4-en-3,20-dion erhalten, das einen Schmelzpunkt von etwa 175-1770C (Zers.) hatte.
Beispiel 4
Durch die erfindungsgemässe Oxydation der nachstehend genannten als Ausgangsmaterialien eingesetzten A5-3-Hydroxyverbindungen wurden die entsprechenden A5-3-Ketonzwischenverbindungen ohne Isolierung isomerisiert und in der genannten Weise in die Endprodukte überführt.
Ausgangsmaterial Angewendetes Endprodukt Aus
Verfahren beute % 21-Acetoxy-A-pregnenolon Beispiel 1 Desoxycorticosteronacetat 90 3p- 17x-Dihydroxy-21 -acetoxy-pregn -5-en-ll,20-dion Beispiel 1 Cortison,21-Acetat 92 N5-Androsten-3 1 7p-diol.
1 7-Acetat Beispiel 2 Testosteronacetat 88 3,11a,17x-Trihydroxy-21-acetoxy- Beispiel 2, jedoch pregn-5-en-20-on Verwendung von 3 ml
Jones-Lösung Cortison,21-acetat 85 165c,l7cc-Epoxy-a-pregnenolon Beispiel 3 17x-Hydroxy-163-brompregn-4- 90 -en-3,20-dion 16-Dihydroxy-A-pregnenolon Beispiel 2 16-Dehydroprogesteron 84 6-Methylpregnenolon Beispiel 1 6x-Methylprogesteron 94 3p-Hydroxy- 17x-acetoxy-6-methyl- -pregn-5-en-20-on Beispiel 1 6z-Methyl- 1 7z-acetoxy-progesteron 94
Beispiel 5
Zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 1,2 g 3p- -Hydroxy- 17acetoxy-6-methyl-pregn-5-en-20-on lSmp.
224-2260C; G), 700C (Chloroform)] in 214 ml Aceton wurden 2,4 ml Jones-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten im Eiswasserbad gerührt und dann in 2 Liter eines Gemisches einer gesättigten Salzlösung mit Eis gegossen. Das Gemisch wurde stehengelassen, bis das Eis geschmolzen war. Die nikrokristalline Fällung wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und über Nacht bei 500C getrocknet. Diese erste Ausbeute an 17 < z,-Acetoxy-6-methyl-pregn-5-en-20-dion wog 602 mg, Schmelzpunkt 142-1450C nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol; (CC)D +60 (Chloroform). Das Infrarotspektrum zeigte keine Bande im Bereich von 6,056,10 u, die die Anwesenheit einer A4-4-Ketonkomponente angezeigt haben würde.
Durch Extraktion der Mutterlauge mit Dichlormethan wurde weiteres Material erhalten, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt werden konnte.
Beispiel 6
Die nachstehend genannten Ausgangsmaterialien wurden auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise behandelt.
Die 21-Fluor-verbindungen wurden nach der von C. Bergstrom, P.B. Soleman, R. Nicholson, R.M. Dodson beschriebenen Methode fJ. Am. Chem. Soc. 82, 2322 (1960)1 hergestellt. Das 17-Hexanoyloxyderivat wurde hergestellt aus 6-Methyl-17sc-hydroxy-A5-pregnenolon-3-monoacetat durch Erhitzen des entsprechenden Anhydrids auf 50600C in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure und anschliessende teilweise Verseifung der 3-Acetatgruppe mit 1,1 Äquivalenten von Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol.
Ausgangsmaterial Erhaltenes h5-3-Keton a) 3p,17lx-Dikydroxy-6-me- 1 7JIydroxy-6-methyl- thyl-pregn-5-en-20-on pregn-5-en-3,20-dion b! 6-Methyl-pregnenolon 6-Methylpregn-5-en-3,20 -dion c) 21 -Fluor- 17,oc-acetoxy-6- 21-Fluor- 17X-acetoxy-6- -methyl-A5-pregnenolon -methyl-pregn-5-en-3,20 -dion d) 21-Fluor- 1 7hydroxy-6- 21-Fluor-17,oc-hydroxy-6- -methyl-A5-pregnenolon -methyl-pregn-5-en-3,20 -dion e) lXx-Hexanoyloxy-6- 17sc-Hexanoyloxy-6-me- -methyl-A5-pregnenolon thyl-pregn-5-en-3,20-dion
Beispiel 7
Dieses Beispiel beschreibt die Anwendung der Erfindung zur Herstellung der wertvollen <RTI
ID=4.24> A5-3-Äthylenketal- verbindung des USA-Patents 3 248 391 sowie des A5-3- -Thioketals des USA-Patents 3 162629.
a) A5-3-Äthylenketal
Die gemäss Beispiel 5 erhaltene Verbindung (17,x- -Acetoxy-6-methyl-pregn-5-en-3,20-dion, 1,0 g) wurde in 32,5 ml 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan gelöst. Nach Zugabe von 10 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat liess man das Gemisch so leicht sieden, dass eine sehr langsame Destillation stattfand (7 Stunden). Die Lösung wurde gekühlt und in einem Scheidetrichter mit 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther umkristallisiert, wobei 0,82 g 17cc-Acetoxy-3- -äthylendioxy-6-methylpregn-5-en-20-on vom Schmelzpunkt 186-1890C erhalten wurden.
Diese Verbindung erwies sich gemäss Mischschmelzpunkt und Infrarotanalyse als identisch mit einer authentischen Probe, die aus 6v- -Methyl-17gz-acetoxy-progesteron hergestellt worden war.
Der Rückstand, der nach Eindampfen des Dichlormethanextraktes der wässrigen Mutterlauge von Beispiel 5 erhalten wurde, ergab ebenfalls direkt das gleiche Ketal, wenn er auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt wurde.
b) A5-3-Thioketal
Die gemäss Beispiel 5 erhaltene Verbindung (17sc- -Acetoxy-6-methylpregn-5-on-3,20-dion, 5,0 g) wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Äthandithiol wurde das Gemisch unter Rühren auf + 50C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0,7 ml 1,7-molarer Wasserstoff in wasserfreiem Äther zugesetzt. Die Temperatur liess man auf 150C steigen. Nach Zugabe von 75 ml eiskaltem Methanol wurde das Gemisch 45 Minuten bei 0-50C gerührt. Die erhaltene kristalline Fällung wurde filtriert und auf dem Filter mit 10 ml kaltem Methanol (- 100C) gewaschen.
Das Material wurde vom Filter genommen und über Nacht getrocknet, wobei un-' gefähr das gleiche Gewicht (wie der Einsatz) 6-Methyl - 171o: - acetoxy - A5 - pregn - 20-on-3- äthylenthioketal vom Schmelzpunkt 266-2700C erhalten wurde.
Dies in den vorstehenden Beispielen genannte Jones Lösung wurde hergestellt, indem 67,7 g Chromtrioxyd und 57,5 ml konzentrierte Schwefelsäure mit destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 250 ml verdünnt wurden.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-androsten- bzw.
3-Keto-pregnensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-A5-androsten- oder -pregnensteroide in Aceton, Tetrahydrofuran oder Butanon als Lösungsmittel mit Chromtrioxyd und Schwefelsäure bei einer Temperatur von 0-250C behandelt, und die Oxydationsreaktion spätestens nach 6 Minuten abbricht.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion durch Eingiessen des Reaktionsgemisches in wässriges Eisen(II)-sulfat unterbricht.
2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Abbruch der Reaktion das erhaltene 3-Keto-A5-steroid isoliert.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Beispiel 5 Zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 1,2 g 3p- -Hydroxy- 17acetoxy-6-methyl-pregn-5-en-20-on lSmp.224-2260C; G), 700C (Chloroform)] in 214 ml Aceton wurden 2,4 ml Jones-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten im Eiswasserbad gerührt und dann in 2 Liter eines Gemisches einer gesättigten Salzlösung mit Eis gegossen. Das Gemisch wurde stehengelassen, bis das Eis geschmolzen war. Die nikrokristalline Fällung wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und über Nacht bei 500C getrocknet. Diese erste Ausbeute an 17 < z,-Acetoxy-6-methyl-pregn-5-en-20-dion wog 602 mg, Schmelzpunkt 142-1450C nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol; (CC)D +60 (Chloroform). Das Infrarotspektrum zeigte keine Bande im Bereich von 6,056,10 u, die die Anwesenheit einer A4-4-Ketonkomponente angezeigt haben würde.Durch Extraktion der Mutterlauge mit Dichlormethan wurde weiteres Material erhalten, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt werden konnte.Beispiel 6 Die nachstehend genannten Ausgangsmaterialien wurden auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise behandelt.Die 21-Fluor-verbindungen wurden nach der von C. Bergstrom, P.B. Soleman, R. Nicholson, R.M. Dodson beschriebenen Methode fJ. Am. Chem. Soc. 82, 2322 (1960)1 hergestellt. Das 17-Hexanoyloxyderivat wurde hergestellt aus 6-Methyl-17sc-hydroxy-A5-pregnenolon-3-monoacetat durch Erhitzen des entsprechenden Anhydrids auf 50600C in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure und anschliessende teilweise Verseifung der 3-Acetatgruppe mit 1,1 Äquivalenten von Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol.Ausgangsmaterial Erhaltenes h5-3-Keton a) 3p,17lx-Dikydroxy-6-me- 1 7JIydroxy-6-methyl- thyl-pregn-5-en-20-on pregn-5-en-3,20-dion b! 6-Methyl-pregnenolon 6-Methylpregn-5-en-3,20 -dion c) 21 -Fluor- 17,oc-acetoxy-6- 21-Fluor- 17X-acetoxy-6- -methyl-A5-pregnenolon -methyl-pregn-5-en-3,20 -dion d) 21-Fluor- 1 7hydroxy-6- 21-Fluor-17,oc-hydroxy-6- -methyl-A5-pregnenolon -methyl-pregn-5-en-3,20 -dion e) lXx-Hexanoyloxy-6- 17sc-Hexanoyloxy-6-me- -methyl-A5-pregnenolon thyl-pregn-5-en-3,20-dion Beispiel 7 Dieses Beispiel beschreibt die Anwendung der Erfindung zur Herstellung der wertvollen <RTIID=4.24> A5-3-Äthylenketal- verbindung des USA-Patents 3 248 391 sowie des A5-3- -Thioketals des USA-Patents 3 162629.a) A5-3-Äthylenketal Die gemäss Beispiel 5 erhaltene Verbindung (17,x- -Acetoxy-6-methyl-pregn-5-en-3,20-dion, 1,0 g) wurde in 32,5 ml 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan gelöst. Nach Zugabe von 10 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat liess man das Gemisch so leicht sieden, dass eine sehr langsame Destillation stattfand (7 Stunden). Die Lösung wurde gekühlt und in einem Scheidetrichter mit 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther umkristallisiert, wobei 0,82 g 17cc-Acetoxy-3- -äthylendioxy-6-methylpregn-5-en-20-on vom Schmelzpunkt 186-1890C erhalten wurden.Diese Verbindung erwies sich gemäss Mischschmelzpunkt und Infrarotanalyse als identisch mit einer authentischen Probe, die aus 6v- -Methyl-17gz-acetoxy-progesteron hergestellt worden war.Der Rückstand, der nach Eindampfen des Dichlormethanextraktes der wässrigen Mutterlauge von Beispiel 5 erhalten wurde, ergab ebenfalls direkt das gleiche Ketal, wenn er auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt wurde.b) A5-3-Thioketal Die gemäss Beispiel 5 erhaltene Verbindung (17sc- -Acetoxy-6-methylpregn-5-on-3,20-dion, 5,0 g) wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Äthandithiol wurde das Gemisch unter Rühren auf + 50C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0,7 ml 1,7-molarer Wasserstoff in wasserfreiem Äther zugesetzt. Die Temperatur liess man auf 150C steigen. Nach Zugabe von 75 ml eiskaltem Methanol wurde das Gemisch 45 Minuten bei 0-50C gerührt. Die erhaltene kristalline Fällung wurde filtriert und auf dem Filter mit 10 ml kaltem Methanol (- 100C) gewaschen.Das Material wurde vom Filter genommen und über Nacht getrocknet, wobei un-' gefähr das gleiche Gewicht (wie der Einsatz) 6-Methyl - 171o: - acetoxy - A5 - pregn - 20-on-3- äthylenthioketal vom Schmelzpunkt 266-2700C erhalten wurde.Dies in den vorstehenden Beispielen genannte Jones Lösung wurde hergestellt, indem 67,7 g Chromtrioxyd und 57,5 ml konzentrierte Schwefelsäure mit destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 250 ml verdünnt wurden.PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-androsten- bzw.3-Keto-pregnensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-A5-androsten- oder -pregnensteroide in Aceton, Tetrahydrofuran oder Butanon als Lösungsmittel mit Chromtrioxyd und Schwefelsäure bei einer Temperatur von 0-250C behandelt, und die Oxydationsreaktion spätestens nach 6 Minuten abbricht.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion durch Eingiessen des Reaktionsgemisches in wässriges Eisen(II)-sulfat unterbricht.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Abbruch der Reaktion das erhaltene 3-Keto-A5-steroid isoliert.3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel EMI5.1einsetzt, in der X Wasserstoff oder Fluor und R Wasserstoff oder einen niederen Acylrest bedeutet.4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel EMI5.2 einsetzt, in der X Wasserstoff oder Fluor und R Wasserstoff oder einen niederen Acylrest bedeutet.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten 3-Keto-A5-androstensteroide bzw. A5-pregnesteroide zur Herstellung der entsprechenden 3-Keto-4-androsten- bzw. -A4-pregnensteroide durch Isomerisierung.UNTERANSPRUCH 5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Keto-A5-steroid nach Abbruch der Oxydationsreaktion ohne vorherige Isolierung direkt isomerisiert.
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1966
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