CH494220A

CH494220A - Verfahren zur Herstellung von 1,2a;16,17a-Bismethylen- 4,6-pregnadienen

Info

Publication number: CH494220A
Application number: CH1193766A
Authority: CH
Inventors: Friedmund Dr Neumann; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1965-09-30
Filing date: 1966-08-18
Publication date: 1970-07-31
Also published as: US3441647A; FR1502870A; SE316768B; DK112382B; DE1493174A1; NL6613735A; GB1095958A; BR6683316D0; BE687608A; NL152867B

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,2&alpha;;16,17&alpha;-Bismethylen-#4,6-pregnadienen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 1,2&alpha;;16,17&alpha;-Bismethylen-#4,6-pregnadiens der Formel
EMI1.1
dadurch gekennzeichnet, dass man die A Doppelbin- dung in dem entsprechenden A16-Steroid mit einer den Methylenrest abgebenden Verbindung methyleniert.

In der erhaltenen 1,2zS,16,17z-Bismethylenverbindung kann anschliessend gewünschtenfalls die Ä6-Doppelbindung mit einer Percarbonsäure in an sich bekannter Weise epoxydiert und die primär entstandene 6,7,-Oxidoverbindung in entsprechende 6-Halogenderivate übergeführt werden, a) falls Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure unter gleich zeitiger Spaltung beider Cyclopropanringe und Spal tung des Epoxidringes unter Wasserstoffspaltung zum Isc, 16r,-Bis (halogenmethyl)-6- halogen- 46-3-keto- -steroid oder b) falls Halogen Fluor bedeutet, mit Fluorwasserstoff säure primär zum 6u-Fluor-7sc-hydroxy-1 ,2X;

;1 6,17cc- -bismethylen-Zwischenprodukt und dieses mittels
Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure unter Elimi nierung der 7sc-Hydroxygruppe nach an sich bekann ten Verfahrensweisen in die l.,l 6Bis(halogenme- thyl)-6-fluor-#4,6-3-ketoverbindung überführt und abschliessend in den erhaltenen Verbindungen die 1 oc- und 16a-Halogenmethylgruppen mit Basen zum Cyclopropanring schliesst.

Die Methylenierung der A16-Doppelbindung wird zweckmässigerweise entweder so ausgeführt, dass man nach an sich bekannten Methoden A) Diazomethan anlagert und das entstandene [N1,-Py- razolino]-4',3'; 16,17a-Steroid a) bei hoher Temperatur, vorzugsweise etwa 220 bis
2500C, und zweckmässigerweise entweder im Hoch vakuum oder unter Verwendung einer hochsiedenden
Base, zum Beispiel Chinolin oder Anilin, als Lö sungsmittel und in Gegenwart eines inerten Schutz gases, zum Beispiel Stickstoff, oder b) durch Einwirkung saurer Katalysatoren wie Fluor borsäure, Bortrifluoridätherat oder insbesondere Per chlorsäure in organischen Lösungsmitteln, beispiels weise in Aceton,

vorzugsweise bei Raumtemperatur in die entsprechende 16,17la-Methylenverbindung umwandelt oder dass man nach ebenfalls bekannten Methoden B) die Methylengruppe mit Dimethylsulfoxoniummethy lid direkt einführt.

Bei Verwendung des Verfahrensprodukts zur Herstellung entsprechender 6-Halogen-steroide kann wie folgt vorgegangen werden: Man stellt zunächst die 6,7a-Oxido- verbindung her. Zu diesem Zweck wird die A6-Doppelbindung mit den üblichen Percarbonsäuren wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder, da es sich in diesem Fall um eine selektive Reaktion handelt, vorzugsweise mit m-Chlorperbenzoesäure epoxydiert.

Falls als Weiterverarbeitungsprodukte 6-Chlor-, -Bromoder -Jodsteroide gewünscht werden, öffnet man gewöhnlich die 6,7a-Oxidoverbindung mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure. Die Reaktion wird insbesondere in einer organischen Säure als Lösungsmittel, vorzugsweise in Eisessig, durchgeführt. Unter diesen Reaktionsbedingungen kann die primär entstandene 7a-Hydroxygruppe unter Wasseraustritt zur gewünschten A6-Doppel- bindung eliminiert werden, wobei gleichzeitig beide Cyclopropanringe durch Halogenwasserstoffaddition gespalten werden. Die entstandene la,l 6a-Bis(halogenme- thyl)verbindung kann darauf durch Behandeln mit Basen wieder in die 1,2a; 16,17a-Bismethylenverbindung zurückverwandelt werden.

Geeignete Mittel für die Halogenwasserstoffabspaltung sind insbesondere anorganische Basen, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid.

Die Reaktion wird zweckmässigerweise in alkoholischer Lösung, vorzugsweise unter Verwendung von Methanol, insbesondere bei Siedetemperaturen durchgeführt. Man kann aber auch selektiv die 1s:-Halogenmethyl- in die 1,2x-Methylengruppe überführen, indem man die entsprechende lcc,16x-Bis(halogenmethyl)verbindung in organischen Basen, wie Collidin, erhitzt. Daran muss sich eine Behandlung mit anorganischen Basen wie oben ausgeführt anschliessen.

Falls als Weiterverarbeitungsprodukt das 6-Fluorsteroid gewünscht wird, kann die 6,7x-Oxidoverbindung mit Fluorwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise in Dimethylformamid, geöffnet werden. In diesem Fall entsteht die 6-Fluor-7z-hydroxyverbindung, die zur Wasserabspaltung gewöhnlich mit Mineralsäuren behandelt wird.

Als Mineralsäuren können beispielsweise Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure gelöst in organischen Säuren, vorzugsweise in Essigsäure, verwendet werden. Unter diesen Bedingungen erfolgt insbesondere sowohl die Abspaltung von Wasser als auch die Öffnung der beiden Cyclopropanringe, die dann wie oben mit Basen wieder zum Cyclopropanring geschlossen werden.

Das erfindungsgemäss erhaltene Steroid, sowie dessen 6-Halogen-Derivat besitzen stärkere ovulationshemmende und geringe gestagene Wirksamkeiten wie in der folgenden Tabelle am Beispiel des 6-Chlor- 1 ,2z; - 16, l7a-bis- methylen-A45-pregnadien-3,20-dions im Vergleich mit bekannten Ovulationshemmern gezeigt wird.

Die gestagene Wirksamkeit wird im bekannten peroralen Clauberg-Test, die Ovulationshemmung durch Tuben Inspektion ermittelt. Für die Ovulationshemmung wird diejenige Dosis (WD50) angegeben, nach deren peroraler Applikation bei 50% der Tiere (normale Rattenweibchen) eine Ovulation unterbleibt. Bei der gestagenen Wirksamkeit wird die zur Erzielung eines positiven Clauberg-Testes an infantilen Kaninchen gerade ausreichende Mindestmenge angegeben.

TABELLE
Clauberg Ovulations
Substanz p.o. Schwel- hemmung lendosis P.O. WD.o (mg) (mg)
6-Chlor-1,2x; 16,17x- -bismethylen-A45-pregnadien- 0,3 0,3 -3,20-dion (I) inaktiv
6-Chlor-l ,2:'-methylen-,t4,6- -pregnadien-17x-ol-3,20-dion- -17-acetat (II) 0,01 1 6-Chlor-A4 5-pregnadien-17sc- -ol-3,20-dion-17-acetat (III) 0,03 1 - 3 17r;

;-Äthinyl-19-nor- -testosteron (IV) 0,1 3 1 7z-Äthinyl- 1 9-nor- -testosteron-acetat (V) 0,03 3 17,-Äthinyl-A0 < 10 > -19-nor- -androsten-17p-ol (VI) 1 3 - 10
Die Tabelle zeigt deutlich die überlegene antiovulatorische und die fehlende gestagene Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindung I bei einer Dosierung von 0,3 mg. Während bei den bisher bekannten gestagenen Ovulationshemmern (II-IV) die Wirkungsdosis für die Ovulationshemmung zehn bis hundertmal höher liegt als die Schwellendosis im Clauberg-Test, findet man bei I eine Ovulationshemmung bereits bei einer Dosierung, bei der die gestagene Wirkung noch nicht in Erscheinung tritt.

Damit können die neuen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung ldimakterischer Beschwerden von grossem Nutzen sein.

Eine Behandlung mit den neuen Verbindungen ist auch dann angezeigt, wenn eine Konzeption vermieden werden soll, wie zum Beispiel nach schweren Erkrankungen.

Als weitere Indilcationsgebiete seien folgende gynäkologischen Störungen beispielsmässig genannt: Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, Endometriose, glandulär-zystische Hyperplasie, Zyklusstörungen und funktionelle Sterilität.

Die Verfahrensprodukte können nach den in der galenischen Pharmazie üblichen Methoden zu Arzneimitteln verarbeitet werden.

Diese können auch andere Wirkstoffe wie Hormone enthalten.

Das als Ausgangsstoff des erfindungsgemässen Verfahrens dienende, in der Literatur bisher nicht beschriebene 1,2%-Methylen-A4s6fl6-pregnatrien-3,20-dion kann nach an sich bekannten Methoden beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
10 g 1,2&alpha;-Methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion- -17-acetat (hergestellt nach dem in der DAS 1 096 353 beschriebenen Verfahren) werden mit 150 ml destilliertem Chinolin 5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird in überschüssiges salzsaures Eiswasser eingerührt, mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen zur Trockne verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Es werden 5,2 g 1,2x-Methylen- A46 l6- pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 279 bis 280,50C erhalten.

UV: ±239 = 14600; i282 = 20800 ,Methanol).

Beispiel I
Zu 100 ml ätherischer Diazomethanlösung, hergestellt aus 24,5 g Nitrosomethylharnstoff, werden 3,2 g l,2z - Methylen - A4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, gelöst in 65 ml Methylenchlorid, zugegeben und 3 Tage verschlossen bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird von ausgeschiedenen Polymeren abfiltriert und im Vakuum zur Trockne gedampft. Nach Isopropylätherverreibung werden 3,4 g rohes [A1'-Pyrazolino-]-4',3'l,16,17-[l,2a-me- thylen-A4 6-pregnadien-3,20-dion] vom Schmelzpunkt 180 bis 1820C (Zers.) erhalten.

UV: E-so = 19000 (Methanol).

3,8 g Pyrazolino-Verbindung werden unter Rühren portionsweise zu einer Lösung von 105 ml Aceton und
1,5 ml 70%iger Perchlorsäure zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach chromatographischer Filtration an Silicagel werden, umkristallisiert aus Methanol, 2,1 g 1,2&alpha;,16,17&alpha;-Bismethy- len-A4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 198 bis
199,50C erhalten.

UV: ±2S2 = 21200 (Methanol).

Beispiel 2
Dazu werden 1,58 g Trimethylsulfoxoniumjodid und 345 mg Natriumhydrid als 50%ige Ölsuspension in 30 ml Dimethylsulfoxid 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Anschliessend werden 1,93 g 1,2a- -Methylen-#4,6,16-pregnatrien-3,20-dion zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Es wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Umkristallisiert aus Methanol werden 1,23 g 1,2&alpha;;16,17&alpha;-Bismethylen-#4,6-pregnadien-3,20- -dion vom Schmelzpunkt 198 bis 1990C erhalten.

UV: zur = 21300 (Methanol).

Beispiel 3
1,57 g 1,2cc;16,170X-Bismethylen-A46-pregnadien-3,20- -dion werden in 15 ml Äthylenchlorid mit 1,9 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Äther 5 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit schwach schwefelsaurer Eisen-II-sulfatlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach dem Trocken über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Es werden 1,4 g 1,2&alpha;; 16,17x-Bismethylen-6,7a-epoxy-A4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 251 -2520C erhalten.

UV: ±21G = 12200; 250 = 12100 (Methanol).

1,24 g Epoxid werden in 62 ml Eisessig gelöst, mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Es werden 1,45 g 6 -Chlor-1&alpha;,16&alpha;-bis(chlormethyl)-#4,6-pregnadien-3,20-dion erhalten, die als Rohprodukt weiter umgesetzt werden.

1,45 g der rohen Chlormethylverbindung werden in 50 ml Kollidin 30 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Es wird mit Äther versetzt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Silicagel mit einem Benzol-Essigestergemisch 49 1 chromatographiert. Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 700 mg 6-Chlor- 16,oc-chlormethyl- 1,20c-methylen - 6- pregnadien- -3,20-dion vom Schmelzpunkt 221,5 bis 222,50C erhalten.

UV: E282 = 15700 (Methanol).

420 mg 16a-Chlormethylverbindung werden in 42 ml Methanol mit 126 mg Kaliumhydroxid 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der verbleibende Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Es werden 330 mg 6-Chlor-1,2&alpha;;16,17&alpha;- -bismethylen-#4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelz punkt 231 bis 2320C erhalten.

UV: sos = 17100 (Methanol).

Beispiel 4 3 g 1,2&alpha;;16,17&alpha;-Bismethylen-6,7&alpha;-epoxy-#4-pregnen- -3,20-dion werden 5 Stunden bei Raumtemperatur in einer Lösung von 15 ml Fluorwasserstoffsäure in 15 ml Dimethylformamid gerührt. Es wird dann in Kaliumhydrogencarbonatlösung eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand, bestehend aus 6p-Fluor-1,2a; 16, 17j.-bismethylen-A4-pregnen-7-ol-3,20-dion, in 30 ml Eisessig gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 20stündiger Reaktionszeit wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen.

Es wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Das so erhaltene rohe 6-Fluor-la, 16z - bis (chlormethyl) 6-pregnadien-3,20-dion wird in 300 ml Methanol aufgenommen und mit 1,05 g Kaliumhydroxid 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 3 wird der Rückstand an Silicagel mit einem Benzol-Essigestergemisch (19: 1) chromatographiert. Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,35 g 6-Fluor-l,2a;16,17a-bismethylen-A46-pregnadien- -3,20-dion erhalten.

UV: #282 = 17300 (Methanol).

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung des 1,2z;l6,17a-Bisme- thylen-4,6-pregnadiens der Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man die A1ss-Doppelbin- dung in dem Steroid der Formel EMI3.2 mit einer den Methylenrest abgebenden Verbindung methyleniert.

II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von 6-Halogenderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man die t,6-Doppelbindung mit einer Percanbonsäure epoxydiert und die primär entstandene 6,7a-Oxidover- bindung, falls Chlor, Brom oder Jod eingeführt wird, mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure unter gleichzeitiger Spaltung beider Cyclopropanringe und Spaltung des Epoxidringes unter Wasserabspaltung in die la,16,a - Bis(Halogenmethyl) - 6 - halogen ¯4s6¯ 3 ketoverbindung oder, falls Fluor eingeführt wird, mit Fluorwasserstoffsäure primär zum 6,3-Fluor-7x-hydroxy-1,2-a;

;16,17a-bis- methylen-Zwischenprodukt und dieses mittels Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure unter Eliminierung der 7a-Hydroxygruppe in die Icc,l 6a-Bis(Halogenmethyl)-6- -fluor-At 6-3-ketoverbindung überführt, und abschliessend in den erhaltenen Verbindungen die lla- und 16a- -Halogenmethylgruppen mit Basen wieder zum Cyclopropanring schliesst.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylenierung über Diazomethananlagerung und Spaltung der entstandenen Pyrazolinringe mit Perchlorsäure in Aceton durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylenierung mit Dimethylsulfoxoniummethylid ausführt.

3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Epoxydierung m-Chlorbenzoesäure als Percarbonsäure verwendet.

4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxydöffnung mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure in einer organischen Säure, vorzugsweise Eisessig, durchführt.

5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxydöffnung mit Fluor wasserstoffsäure, vorzugsweise in Dimethylformamid, durchführt.

6. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man l,a-Halomethylverbindungen mit organischen Basen, vorzugsweise Collidin, in 1,2a-Methylenverbindungen überführt.

7. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 , 1 6z-Bis(Halogenmethyl)ver bindungen mit anorganischen Basen in Alkohol, vorzugsweise Kaliumhydroxid in Methanol, in 1,2a;16,17a- -Bismethylenverbindungen überführt.