AT270091B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2α,16,17α-Bismethylen-Δ<4,6>-pregnadienen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 
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 gnadienen der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt. 
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 in an sich bekannter Weise methyleniert und in der erhaltenen   l,     2&alpha;-16,17&alpha;-Bismethylenverbindung der   allgemeinen Formel 

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   Geeignete Mittel für die Halogenwasserstoffabspaltung sind insbesondere anorganische Basen, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in alkoholischer Lösung, vorzugsweise unter Verwendung von Methanol, insbesondere bei Siedetemperaturen, durchge- 
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 hitzt. Daran muss sich, wie oben ausgeführt, eine Behandlung mit anorganischen Basen anschliessen. 



   Zur Gewinnung von Endprodukten der allgemeinen Formel, worin R Fluor bedeutet, wird die   6,'7 < x-0xydoverbindung   mit Fluorwasserstoffsäure, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise in Dimethylformamid, geöffnet. In diesem Fall entsteht die   68-Fluor-7a-hydroxyverbindung,   die zur Wasserabspaltung mit Mineralsäuren behandelt wird. Als Mineralsäuren können beispielsweise Chlor-,   Brom- oder Jodwasserstoffsäure,   gelöst in organischen Säuren, vorzugsweise in Essigsäure, verwendet werden. Unter diesen Bedingungen erfolgt sowohl die Abspaltung von Wasser als auch die Öffnung der beiden Cyclopropanringe, die dann wie oben mit Basen wieder zum Cyclopropanring geschlossen werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen stärkere oculationshemmende und geringe 
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   Die gestagene Wirksamkeit wird im bekannten peroralen Clauberg-Test, die Ovulationshemmung durch Tubeninspektion ermittelt. Für die Ovulationshemmung wird diejenige Dosis (WDso) angegeben, nach deren peroraler Applikation bei   50%   der Tiere (normale   Rattenweibchen)   eine Ovulation unterbleibt. Bei der gestagenen Wirksamkeit wird die zur Erzielung eines positiven Clauberg-Testes an infantilen Kaninchen gerade ausreichende Mindestmenge angegeben. 



   Tabelle 
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<tb> Substanz <SEP> Clauberg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> OvulationsSchwellendosis <SEP> hemmung <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  (mg) <SEP> WDso <SEP> (mg)
<tb> 6-Chlor-1,2&alpha;;16,17&alpha;-bismethylen- <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> A. <SEP> 6-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> (I) <SEP> inaktiv <SEP> 0,3
<tb> 6-Chlor-1, <SEP> 2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17K-ol-3, <SEP> 20-dion-17-acetat <SEP> (n) <SEP> 0,01 <SEP> 1
<tb> 6-Chlor-A4'-pregnadien-17a-ol-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-dion-17-acetat <SEP> (111) <SEP> 0,03 <SEP> 1-3
<tb> 17 <SEP> a <SEP> - <SEP> Äthinyl-19 <SEP> -nor <SEP> -testosteron <SEP> 
<tb> (IV) <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> 17 <SEP> et-Äthinyl-19-nor-testosteron- <SEP> 
<tb> acetat <SEP> (V) <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 3
<tb> 17&alpha;-Äthinyl-#5(10)-19-nor-androsten-17B-ol <SEP> (VI) <SEP> 1 <SEP> 3-10
<tb> 
 
Die Tabelle zeigt deutlich die überlegene antiovulatorische und die fehlende gestagene Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung (I) bei einer Dosierung von 0,3 mg.

   Während bei den bisher bekannten gestagenen Ovulationshemmern (II-VI) die Wirkungsdosis für die Ovulationshemmung zehn-bis hundertmal höher liegt als die Schwellendosis im Clauberg-Test, findet manbei (I) eine Ovulationshemmung bereits bei einer Dosierung, bei der die gestagene Wirkung noch nicht in Erscheinung tritt. Damit können die neuen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden von grossen Nutzen sein. Eine Behandlung mit den neuen Verbindungen ist auch dann angezeigt, wenn eine Konzeption vermieden werden soll, wie z. B. nach schweren Erkrankungen. 



   Als Beispiele weiterer Indikationsgebiete seien folgende gynäkologischen Störungen genannt : 

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Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, Endometriose, glandulär-zystische Hyperplasie, Zyklusstörungen und funktionelle Sterilität. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit andern Hormonen angewandt werden. So hat sich z. B. der Zusatz einer östrogenen Komponente, wie etwa Äthinylöstradiol, bewährt. 



     Die Verfahrensprodukte können nach den in der galenischen Pharmazie   üblichen Methoden zu Arzneimitteln verarbeitet werden, indem man die Wirkstoffe mit Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien, 
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 Tabletten, Pillen, Dragées, Kapseln, Granulate, Suspensionen oder Lösungen, überführt. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform   abhängig ;   so enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0, 1 bis 10 mg und Lösungen zur parenteralen Injektion 1 bis 20 mg Wirkstoff. 
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 deutschen Auslegeschrift 1096353 beschriebenen Verfahren) werden mit 150 ml destilliertem Chinolin 5 h unter Stickstoff zum Sieden erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wird in überschüssiges salzsaures Eiswasser eingerührt, mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen zur Trockne verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Es werden   5,     2g l, 2K-Methylen-A , i6-pregnatnen-3, 20-dionvomF. 279   bis   280, 5 C   erhalten. 
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    : 62, 39 = 14 600 ; E2B2 = 20 800Beispiel l :   Zu 100 ml ätherischer Diazomethanlösung, hergestellt aus 24, 5 g Nitrosomethylharnstoff, werden   3,2 g 1,2&alpha;-Methylen-#4,6,16-pregnatrien-3,20-dion,   gelöst in 65 ml Methylenchlorid, zugegeben und 3 Tage verschlossen bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird von ausgeschiedenen Polymeren abfiltriert und im Vakuum zur Trockne gedampft.

   Nach Verreiben mit Isopropyl-   äther werden   3,   4 grohes [#1'-Pyrazolino]-4',3';16,17-[1,2&alpha;-methylen-#4,5-pregnadien-3,20-dion]   vom F. 180 bis 1820C (Zers. ) erhalten. 
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3, 8 g der Pyrazolinoverbindungwerden unter Rühren portionsweise zu einer Lösung von 105 ml Aceton und 1, 5 ml 70%iger Perchlorsäure gegeben. Nach beendeter Zugabe wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach chromatographischer Filtration an Silicagel   undUmkristallisationausMethanol werden 2, 1 g l, 2cx ; 16, 17a-Bismethylen-A 16 -pre-     gnadien-3,     20-dion vom F.   198 bis 199, 50C erhalten. 



   UV :   E282 =   21200 (Methanol)   Beispiel 2 :   Eine weitere Möglichkeit der Methylenierung ist die Umsetzung der   Ai -Verbin-   dung mit Dimethylsulfoxoniummethylid. 



   Dazu werden 1, 58 g Trimethylsulfoxoniumjodid und 345 mg Natriumhydrid als   500/oige   Ölsuspension 
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 tur gerührt. 



   Die Mischung wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt und der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 1, 23 g   1,2&alpha;;16,17&alpha;-Bismethylen-#4,6-pregnadien-3,20-dion   vom F. 198 bis 1990C erhalten. 



   UV   : e =   21300 (Methanol)
Beispiel 3 :   1,     57 g 1,2&alpha;;16,17&alpha;-Bismethylen-#4,6-pregnadien-3,20-dion   werden in 15 ml Äthylenchlorid mit 1, 9 g   85'figer   m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Äther 5 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit schwach schwefelsaurer   Eisen-II-sulfatlö"   sung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Es werden   1,   4   g 1,2&alpha;;16,17&alpha;-Bismethylen-6,7&alpha;-epoxy-#4-pregnen-3,20-dion   vom F. 251 bis 2520C erhalten. 



   UV   : E 216 = 12 200 (Methanol) ; e = 12100.   



     1, 24   g des Epoxyds werden in 62 ml Eisessig gelöst, mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und 20 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene 

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Claims (1)

1. EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in an sich bekannterWeise methyleniert und in der erhaltenen 1,2&alpha;;16,17&alpha;-Bismethylenverbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 EMI6.3