CH494577A - Verfahren zur Gewinnung von sedativ und spasmolytisch wirksamen Estern aus Radix valerianae - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Gewinnung von sedativ und spasmolytisch wirksamen Estern aus
Radix valerianae
Es ist bekannt, aus Wurzeln und Wurzelstöcken von Valerianae officinalis isovaleriansäurehaltige Ester zu isolieren. So beschrieben Stoll und Mitarbeiter (Helv. Chim. Act. 46 (1957), 1205) ein Verfahren, wonach sie aus 125 kg Baldrianwurzel mit einer Ausbeute von weniger als   0,1 i0    einen spasmolytisch wirksamen Ester der Isovaleriansäure erhielten. Schultz und Eckstein (Arzneim.-Forsch. 12 (1962), 12 und 1005) isolierten aus Valeriana wallichii mit einer Ausbeute von weniger als   0,6 %    einen als Substanz F bezeichneten Ester, der nach ihren Angaben neben Isovaleriansäure auch noch Capronsäure enthielt. Sie bedienten sich hierbei eines komplizierten, technisch nicht brauchbaren   Verteilungsverfahrens.   



   Es wurde nun gefunden, dass es auf technisch leicht durchführbare Weise gelingt, therapeutisch wertvolle Ester aus Wurzeln und Wurzelstöcken von Valeriana Arten in wesentlich höherer Ausbeute und grosser Reinheit zu isolieren, wenn man die Extraktion mit lipophilen Lösungsmitteln unter Zusatz sauer wirkender Substanzen im schwach sauren pH-Bereich und bei Temperaturen unter 300 C vornimmt. Als Lösungsmittel können beispielsweise Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ather, Ester, Ketone und Alkohole verwendet werden, während als sauer wirkende Substanzen vornehmlich Carbonsäuren mit 2 bis 7 C-Atomen, insbesondere Essigsäure, oder ihre sauren Derivate, gegebenenfalls zusammen mit ihren Alkali- oder Ammoniumsalzen, zugesetzt werden.

  Die Extraktion kann auch mit den sauer wirkenden Substanzen allein ohne lipophile Lösungsmittel vorzugsweise in Mischung mit ihren als Puffer wirkenden Salzen vorgenommen werden. Der pH-Wert von 3 sollte hierbei nicht unter- und eine Temperatur von 300 C nicht überschritten werden.



  Durch die sauer wirkenden Substanzen wird die Zersetzung der empfindlichen Ester im schwach sauren pH-Bereich offensichtlich verhindert, wodurch Ausbeuten bis zu   2 %    bei Verwendung von deutschem Baldrian und solche um 3 % bei indischem Baldrian erzielt werden können. Die ungewöhnliche Empfindlichkeit und leichte Zersetzbarkeit der gesuchten Isovaleriansäureester durch Alkalien und Mineralsäuren oder durch höhere Temperaturen erklärt die Tatsache, dass sie als Hauptträger der Baldrianwirkung früher nicht gefunden wurden, obwohl die Droge seit Jahrhunderten gebraucht wird.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die frische oder getrocknete Droge in gut zerkleinertem Zustand mit den lipophilen Lösungsmitteln, denen beispielsweise 1 bis   10/0    Eisessig zugesetzt sind, oder auch mit Essigsäure allein, die vorzugsweise mit Ammoniumoder Alkaliacetat versetzt ist, bei Temperaturen unter 300 C extrahiert, der Extrakt unter 300 C im Vakuum soweit als möglich von den Extraktionsflüssigkeiten befreit, der Rückstand mit der 1- bis 2fachen Menge Wasser versetzt und mehrmals durch mit Wasser schwer mischbare Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe und/ oder halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Äther, erschöpfend extrahiert.

  Die vereinigten Lipoidphasen enthalten nach Entfernung der Säuren mit 2 %iger Natronlauge, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Klären mit Kohle hauptsächlich Isovaleriansäureester, die nun durch mehrfaches Schütteln mit alkoholischen Lösungen der sauer wirkenden Substanzen oder mit den letzteren allein, in diese aufgenommen und so von unspezifischen Ölen und Fetten abgetrennt werden. Nach Verdünnen der vereinigten sauren Phasen mit Wasser bildet sich erneut eine Lipoidphase, welche vornehmlich Isovalerieansäureester enthält. Diese Operation kann noch einige Male wiederholt und die danach sich noch in geringer Menge in der wässerigen Phase befindlichen restlichen Isovaleriansäureester mit Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Äthern oder anderen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln ausgeschüttelt werden.

  Die vereinigten isovaleriansäureesterhaltigen Phasen werden dann mit   mög    lichst wenig alkalihaltigem Wasser säurefrei geschüttelt,  mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter 300 C eingeengt.



   Die erfindungsgemäss erhaltene ölige Esterfraktion besteht aus einer chromatographisch schwer trennbaren Gruppe von   Isovaleriansäureestem,    die sich je nach der Provenienz der Droge in ihrer quantitativen Zusammensetzung unterscheidet.



   Beispiel
8 kg gemahlene indische Baldriandroge wurden mit einer Lösung von 141 Methanol und 0,141 Eisessig in einem Perkolator angeteigt und 20 Stunden stehen gelassen. Danach wurde mit der Perkolation begonnen, und zwar derart, dass ständig   Methanol-Eisessig    (im Verhältnis 100 zu 1 Volumteile) zugegeben und das Perkolat laufend im Kletterverdampfer unter 300 C eingeengt wurde.



   Insgesamt wurden 32,61 Alkohol und 0,3261 Eisessig zur Perkolation benötigt. Am Ende der so durchgeführten Perkolation resultierten 4 1 eingeengter Extrakt. Dieser wurde mit   6 1    Wasser gemischt und 4 mal mit je 21 Hexan ausgezogen, die Wasserphase verworfen, die Hexanphase mit   2 1      2Soiger    Natronlauge entsäuert und mit   S Siger    Kochsalzlösung alkalifrei gewaschen. Die neutrale Hexanphase wurde nun mit der gleichen Volummenge essigsauren Methanols versetzt, wobei keine Phasentrennung eintrat. Erst nach Zusatz von 0,31 Wasser bildete sich eine kleine Oberphase, die verworfen wurde, da sie nicht die zu extrahierenden Ester enthielt. Die Unterphase, welche hauptsächlich Isovaleriansäureester enthielt, wurde mit 10 1 5 %iger Kochsalzlösung versetzt und 3 mal mit je 21 Hexan ausgeschüttelt. 

  Die vereinigten Hexanphasen (etwa 151) wurden mit Kohle geklärt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter 300 C eingeengt. Dabei resultierten 0,195 kg hellgelb gefärbtes, aus Isovaleriansäureestern bestehendes   Ö1.   



   Die nach   der - Hexanausschüttlung    milchig trübe, wässerige Alkoholphase wurde noch 5 mal mit je   2 1    Methylenchlorid nachextrahiert, die nun klare, fest farblose wässerige Phase verworfen und der Methylenchloridextrakt ebenfalls mit Kohle geklärt und über Natriumsulfat getrocknet.



   Nach Einengen im Vakuum unter 300 C wurden 0,063 kg gelbgefärbtes   Ö1    erhalten, welches   ebenfalls    aus Isovaleriansäureestern bestand. Die Gesamtausbeute an Isovaleriansäureester betrug 0,258 kg =   3,23 %,    bezogen auf die getrocknete Droge. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Gewinnung von sedativ und spasmolytisch wirksamen Isovaleriansäureestern durch Extraktion von Wurzeln oder Rhizomen isovaleriansäureesterhaltiger Baidrianarten mittels lipophiler Lösungsmittel bei Temperaturen unter 300 C in Gegenwart von sauer wirkenden Substanzen oder durch die sauer wirkenden Substanzen allein, gegebenenfalls zusammen mit den entsprechenden Alkali- oder Ammoniumsalzen als Puffer im schwach sauren pH-Bereich, dadurch gekennzeichnet, dass die Ester aus dem in üblicher Weise von Säuren und Basen befreiten lipophilen Extrakt durch Schütteln mit alkoholischen Lösungen von Carbonsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bzw. mit den letzteren allein in diese als Addukte aufgenommen und anschliessend nach Versetzen mit Wasser durch mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel extrahiert werden.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Ketone oder Alkohole verwendet werden.