CH494735A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyaminopropanen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyaminopropanen

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CH494735A
CH494735A CH59868A CH5986865A CH494735A CH 494735 A CH494735 A CH 494735A CH 59868 A CH59868 A CH 59868A CH 5986865 A CH5986865 A CH 5986865A CH 494735 A CH494735 A CH 494735A
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alkyl group
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CH59868A
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Otto Dr Thomae
Herbert Dr Koeppe
Gerhard Dr Ludwig
Anton Dr Mentrup
Zeile Karl
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Boehringer Sohn Ingelheim
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyaminopropanen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen Verbindungen mit appetit  hemmender Wirksamkeit.  



  Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen  Formel<B>1</B>  
EMI0001.0000     
    worin  
EMI0001.0001     
  
    R, <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1-3 <SEP> Kohlen  stoffatomen,
<tb>  R._, <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1-4 <SEP> Kohlen  stoffatomen,
<tb>  Ra <SEP> die <SEP> Nitrilogruppe <SEP> und
<tb>  R4 <SEP> ein <SEP> Wasserstoffatom <SEP> oder
<tb>  R3 <SEP> und <SEP> R4 <SEP> zusammen <SEP> den <SEP> Methylendioxyrest <SEP> bedeuten.

         Die Verbindungen der Formel I werden erfindungs  gemäss hergestellt aus Halogenverbindungen der For  mel II  
EMI0001.0002     
    durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R2NH2,  welche vorteilhafterweise Schutzgruppen, wie die Ben-    zyl-, Phthalyl- oder Toluolsulfonylgruppe, tragen, welche  nach der Reaktion reduktiv wieder abgespalten werden.  



  Wenn Verbindungen erhalten werden, worin R2  Wasserstoff bedeutet, dann können diese in solche Ver  bindungen überführt werden, worin R2 eine Alkylgruppe  mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  treten infolge des Asymmetriezentrums im Molekül in  optisch aktiven Formen auf. Die Spaltung in die optisch  aktiven Antipoden kann nach üblichen Methoden er  folgen.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  können anschliessend mit Säuren in physiologisch ver  trägliche Säureadditionssalze überführt werden. Solche  unbedenklichen Säureadditionssalze sind beispielsweise  die Phosphate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate,  Tartrate, Lactate, Zitrate oder Chlortheophyllinate.  



  Die Verbindungen der Formel I sind als freie Basen  und als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze  sowohl in Racematform als auch in optisch aktiver  Form wirksame Appetitzügler und sind bekannten  Appetitzüglern in ihren pharmakologischen Eigenschaf  ten überlegen. Insbesondere bewirken sie im Gegensatz  zu bekannten Appetitzüglern keine oder nur eine sehr  geringe Zentralerregung.  



  Die folgenden Verbindungen wurden hinsichtlich der  Hemmung der Futteraufnahme der Zentralerregung und  der Toxizität an Tieren geprüft und mit dem als Appetit  zügler bekannten 2-Phenyl-3,4-dimethylmorpholin-HCI  verglichen.  



  Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der  folgenden Tabelle zusammengestellt:    
EMI0002.0000     
  
    Substanz <SEP> F-ED50 <SEP> Z-ED50 <SEP> LD50
<tb>  R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c. <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c. <SEP> Q <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c.
<tb>  2-Phenyl-3,4-dimethylmorpholin-HCl <SEP> 19,0 <SEP> 38,5 <SEP> 2,0 <SEP> 230
<tb>  H <SEP> H <SEP> <B>2-0</B> <SEP> H <SEP> <B>9,0 <SEP> -</B> <SEP> 20 <SEP> <B>175</B>
<tb>  H <SEP> iso-C3H7H <SEP> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> 10,0 <SEP> 27 <SEP> 270
<tb>  H <SEP> CH3 <SEP> 2-Cl <SEP> 3-Cl <SEP> 16,0 <SEP> - <SEP> 8,6 <SEP> 138
<tb>  H <SEP> nC3H7 <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 9,3 <SEP> 68 <SEP> 7,3 <SEP> 250
<tb>  H <SEP> CH3 <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 11,2 <SEP> 102 <SEP> 9,1 <SEP> 295
<tb>  H <SEP> H <SEP> 3,4-OCH2O <SEP> 13,0 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> 210
<tb>  H <SEP> CH3 <SEP> 3,4-OCH2O <SEP> 18,

  0 <SEP> 155 <SEP> 8,6 <SEP> 290     
EMI0002.0001     
  
    F-ED50 <SEP> ist <SEP> die <SEP> Dosis, <SEP> welche <SEP> bei <SEP> den <SEP> Versuchstieren
<tb>  (Ratten) <SEP> eine <SEP> 50 <SEP> % <SEP> ige <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Futteraufnahme
<tb>  bewirkt.
<tb>  Z-ED50 <SEP> ist <SEP> die <SEP> Dosis, <SEP> welche <SEP> bei <SEP> 50% <SEP> der <SEP> Versuchs  tiere <SEP> (Mäuse) <SEP> motorische <SEP> Erregung <SEP> hervorruft.
<tb>  LD50 <SEP> ist <SEP> die <SEP> Dosis, <SEP> welche <SEP> bei <SEP> 50% <SEP> der <SEP> Versuchstiere
<tb>  (Mäuse) <SEP> zum <SEP> Tode <SEP> führt.       Die Tabelle zeigt klar die Überlegenheit der erfin  dungsgemäss erhältlichen Substanzen.

   Diese Verbindun  gen weisen bei geringer Toxizität eine sehr gute Futter  hemmung auf, während die Zentralerregung nicht nach  weisbar bzw. im Vergleich zu der bekannten Substanz  nur sehr gering ist.  



  Der Quotient<B>0</B> in der vorletzten Spalte der Tabelle,  den man durch Dividieren der zentralerregenden Dosis  Z-ED50 bzw. bei denjenigen Verbindungen, die keine  erkennbare Zentralerregung besitzen, der letalen Dosis,  durch die den Futterverzehr ausweisende Dosis F-ED50  erhält, lässt diese besonders günstige Relation zwischen  appetithemmender und zentralerregender Wirkung der  erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen deutlich erken  nen.  



  Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher er  läutern, ohne sie zu beschränken.    <I>Beispiel</I>  1-p-Nitrilophenoxy-2-isopropylaminopropan ³HCl  16,7 g (0,1 Mol) 1-p-Nitrilophenoxy-2-propanol, das    durch selektive Reduktion des     1-p-Nitrilophenoxy-          acetons    mit NaBH4 gewonnen wurde, werden in 100 ml  Benzol mit 14,3 g (0,12 Mol) SOCl2 umgesetzt. Nach  Abklingen der exothermen Reaktion wird eine Stunde  auf<B>80'</B> erhitzt, anschliessend Benzol und flüchtige An  teile im Vakuum abdestilliert.  



  Der braune Rückstand enthält     1-p-Nitrilophenoxy-          2-chlorpropan,    das in rohem Zustand mit 20 ml     Iso-          propylamin    in 50 ml Benzol 12 Stunden bei 20  belas  sen wird. Die dunkle Lösung wird sodann zwei Stunden  am Rückfluss erhitzt, anschliessend die flüchtigen Anteile  im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther  digeriert, Wasser zugegeben und ausgeschüttelt. Nach  Abtrennung der organischen Phase wird nochmals mit  Wasser gewaschen und dann mit 1normaler Salzsäure  extrahiert. Die abgetrennte saure Phase wird mit Aktiv  kohle geschüttelt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit  NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende ölige Base  in Äther aufgenommen.

   Nach Trocknung über M9SO4  wird dieses abgesaugt, die ätherische Lösung eingeengt,  der verbleibende Rückstand in Äthanol aufgenommen  und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das schmierig  ausfallende Hydrochlorid wird nach Abdekantieren mit  Äther digeriert und schliesslich aus Äthanol unter Zu  satz von Äther umkristallisiert. Fp.: 181-184  C.  



  Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend  dem vorhergehenden Beispiel hergestellt.  



  <B>CD</B>  
EMI0002.0008     
  
    R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids
<tb>  H <SEP> C3H7 <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> 114-115 
<tb>  C2H5 <SEP> CH3 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 167-169 
<tb>  C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 109-111 
<tb>  C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 99-101 
<tb>  C2H5 <SEP> iso-C3H7 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 90-92 
<tb>  H <SEP> H <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 176-179 
<tb>  H <SEP> CH3 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 161-1620
<tb>  H <SEP> C2H5 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 135-137 
<tb>  H <SEP> C3H7 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 140-141 
<tb>  H <SEP> iso-C3H7 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> 130-1310
<tb>  H <SEP> CHa <SEP> 2-Cl <SEP> 3-a <SEP> 150-1510
<tb>  H <SEP> C2H5 <SEP> 2-Cl <SEP> 34C1 <SEP> 176-1780
<tb>  H <SEP> CaH7 <SEP> <B>2-C1</B> <SEP> 4-CI <SEP> 143-1440
<tb>  H <SEP> CHS <SEP> 3,

  4-0-CH2-0- <SEP> <B>150-1520</B>
<tb>  H <SEP> <B>C2H5</B> <SEP> 3,4-0-CH2--0- <SEP> 1740       
EMI0003.0000     
  
    R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> 14 <SEP> F. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids
<tb>  H <SEP> C3H7 <SEP> 3,4-O-CH2-O- <SEP> 126-1280
<tb>  H <SEP> iC3H7 <SEP> 3,4-O-CH2-O- <SEP> 149-1500
<tb>  H <SEP> CH3 <SEP> 4-CN <SEP> 134-1370
<tb>  H <SEP> C3H7 <SEP> 4-CN <SEP> 137-1390
<tb>  H <SEP> H <SEP> <B>2-f-1</B> <SEP> H <SEP> <B>127-1290</B>
<tb>  H <SEP> iso-C3H7 <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 177-1780
<tb>  H <SEP> H <SEP> 3,

  4-O-CH2-O- <SEP> 197-1980
<tb>  H <SEP> iso-C3H7 <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 180-1820
<tb>  H <SEP> C2H5 <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 147-1490
<tb>  H <SEP> EI <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> 178-1790
<tb>  EI <SEP> iso-C3H7 <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> 143-1440
<tb>  H <SEP> C2H5 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> 182-1830
<tb>  H <SEP> iso-C3H7 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> 188-1900
<tb>  H <SEP> C3H7 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> 152-1530
<tb>  H <SEP> iso-C3H7 <SEP> 3-CN <SEP> H <SEP> 204-2060
<tb>  H <SEP> CH3 <SEP> 3-CN <SEP> H <SEP> 191-1.920
<tb>  H <SEP> CH3 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> 173-1750
<tb>  H <SEP> C2H5 <SEP> 3-CN <SEP> H <SEP> 178-1790
<tb>  H <SEP> C3H7 <SEP> 3-CN <SEP> H <SEP> 155-1560

Claims (1)

  1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxy- aminopropanen der Formel 1 EMI0003.0003 worin EMI0003.0004 R, <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1-3 <SEP> Kohlen stoffatomen, <tb> R2 <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1-4 <SEP> Kohlen stoffatomen, <tb> R3 <SEP> die <SEP> Nitrilogruppe <SEP> und <tb> R4 <SEP> ein <SEP> Wasserstoffatom <SEP> oder <tb> R3 <SEP> und <SEP> R4 <SEP> zusammen <SEP> die <SEP> Methylendioxygruppe <SEP> bedeu ten, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> eine <SEP> Halogen verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> II EMI0003.0005 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbin dung der Formel R2NH2 umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Verbindungen der Formel R2NH2 während der Reaktion Schutzgruppen wie die Benzyl-, Phthalyl- oder Toluolsulfonylgruppe tragen, welche nach beendeter Umsetzung reduktiv oder hydrolytisch abge spalten werden. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man bei erhaltenen Verbindungen der Formel I, bei denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen einführt. <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre optischen Antipoden aufspaltet. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in ihre physiologisch unbedenklichen Säureaddi- tionssalze überführt.
CH59868A 1964-04-20 1965-04-15 Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyaminopropanen CH494735A (de)

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