CH493464A

CH493464A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyaminopropanen

Info

Publication number: CH493464A
Application number: CH532965A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Thomae; Herbert Dr Koeppe; Gerhard Dr Ludwig; Anton Dr Mentrup; Karl Dr Zeile
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1964-04-20
Filing date: 1965-04-15
Publication date: 1970-07-15
Also published as: GB1112839A; FR5912M; JPS4927861B1; DE1493479A1; GB1109364A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyaminopropanen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahre zur Herstellung von neuen Verbindungen mit appetit hemmender Wirksamkeit.

Diese Verbindungen entsprechen der allgemeine Formel I
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlen- stoffatomen, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen- stoffatomen, R3 die Nitrilogruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder Rs und R4 zusammen den Methylendioxyrest bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt aus Ketonen der Formel II
EMI1.2
a) durch katalytische Reduktion, vorzugsweise mit
Nickel- oder Platin-Katalysatoren, in Gegenwart von
Verbindungen der Formel R2NH2; b) durch reduktive Aminierung mit Hydriden, vorteil hafterweise mit Natriumborhydrid in Gegenwart von
Verbindungen der Formel R2NH2; oder c) durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel
R2NH2 in Gegenwart von Ameisensäure oder durch Verwendung von ameisensauren Salzen oder Formyl verbindungen der Verbindungen der Formel R2NH2.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenoxyketone der Formel II lassen sich leicht aus Phenolat und a-Halogenketonen herstellen.

Die Umsetzungen a) und b) verlaufen intermediär über Imine bzw. Schiff'sche Basen der Formel III
EMI1.3

Solche Verbindungen der Formel I, worin R3 den
Rest CN bedeutet, können nicht durch katalytische
Reduktion hergestellt werden. Wenn Verbindungen erhalten werden, worin R2 Wasserstoff bedeutet, dann können diese nach üblichen Methoden in solche Ver bindungen überführt werden, worin R2 eine Alkyl gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen treten infolge des Asymmetriezentrums im Molekül in optisch aktiven Formen auf. Die Spaltung in die optisch aktiven Antipoden kann nach üblichen Methoden erfolgen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können nach üblichen Methoden mit Säuren in physio logisch verträgliche Säureadditionssalze überführt wer den. Solche unbedenklichen Säureadditionssalze sind beispielsweise die Phosphate, Hydrochloride, Hydro bromide, Sulfate, Tartrate, Lactate, Zitrate oder Chlor theophyllinate.

Die Verbindungen der Formel I sind als freie Basen und als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowohl in Racematform als auch in optisch aktiver
Form wirksame Appetitzügler und sind bekannten Appetitzüglern in ihren pharmakologischen Eigenschaften überlegen. Insbesondere bewirken sie im Gegensatz zu bekannten Appetitzüglern keine oder nur eine sehr geringe Zentralerregung.

Die folgenden Verbindungen wurden hinsichtlich der Hemmung der Futteraufnahme, der Zentralerregung und der Toxizität an Tieren geprüft und mit dem als Appetitzügler bekannten 2-Phenyl-3,4- dimethylmor- pholin-HCl verglichen.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Substanz PEDso SEDso Q LD50 R1 R2 R ! R5 mg/kg s. c. mg/kg s. c. mg/kg s. c.

mg/kg s.c. mg/kg s.c.

2-Phenyl-3 ,4-dimethylmorpholin-HCl 19,0 38,5 2,0 230 H H 2-C1 H 9,0 - 20 175 H iso-C3H7 2-C1 4C1 10,0 - 27 270 H CH3 2-C1 3-Cl 16,0 - 8,6 138 H nC3H7 4-CN H 9,3 68 7,3 250 H CH3 4-CN H 11,2 102 9,1 295 H H 3,4-OOHpO 13,0 - 16 210 H CH3 3,4-OCIH2O 18,0 155 8;6 290 F-EDso ist die Dosis, welche bei den Versuchstieren (Ratten) eine 50 %ige Hemmung der Futter aufnahme bewirkt.

ZED50 ist die Dosis, welche bei 50% der Versuchs tiere (Mäuse) motorische Erregung hervorruft.

LD50 ist die Dosis, welche bei 50% der Versuchs tiere (Mäuse) zum Tode führt.

Die Tabelle zeigt klar die Überlegenheit der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen. Diese Verbindungen weisen bei geringer Toxizität eine sehr gute Futterhemmung auf, während die Zentralerregung nicht nachweisbar bzw. im Vergleich zu der bekannten Substanz nur sehr gering ist.

Der Quotient Q in der vorletzten Spalte der Tabelle, den man durch Dividieren der zentralerregenden Dosis ZED50 bzw. bei denjenigen Verbindungen, die keine erkennbare Zentralerregung besitzen, der lethalen Dosis durch die den Futterverzehr ausweisende Dosis F-ED50 erhält, lässt diese besonders günstige Relation zwischen appetithemmender und zentralerregender Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen deutlich erkennen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1
1 -(2',4'-Dichlorphenoxy)-2-isopropyl aminopropan-hydrochlorid
21,9 g 2',4'-Dichlorphenoxyaceton werden in 150 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 7,7 g Monoisopropylamin und Raney-Nickel bei 800 C und 80 Atm.

hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde abgekühlt, der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde weitgehend in Äther gelöst, vom Unlöslichen abgetrennt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und anschliessend mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Einengen der wässrigen Lösung wurde das rohe Hydrochlorid aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 13,8 g 1 -(2',4'-Dichlorphenoxy)-2-isopropyl- aminoprop an-hydro chlorid erhalten, entsprechend 46 % der theoretischen Ausbeute.

Die Verbindung schmilzt bei 177-178 C.

Beispiel 2
1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-isopropylamino propan-HCl
8,75 g (0,05 Mol) p-Nitrilo-phenoxyaceton werden in 50 ml abs. Athanol gelöst, 9 g (0,15 Mol) Isopropylamin unter Eiswasserkühlung zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden innerhalb von 20 Minuten 1,2 g Natriumborhydrid, in 40 ml Äthanol gelöst, unter Rühren eingetropft. Anschliessend wird 1 Stunde auf 40-50 C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird unter weiterer Kühlung bis zur Neutralreaktion mit Salzsäure versetzt, das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit Ather extrahiert, die wässrige Phase mit Ammoniak versetzt und wiederum ausgeäthert. Die getrocknete Atherlösung wird sodann im Wasserbad eingedampft.

Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und der ausfallende kristalline Niederschlag abgetrennt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Es werden 4,6 g
1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-isopropylamino propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-182 C erhalten.

Beispiel 3
1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-äthylaminopropan-HCl
26,25 g (0,15 Mol) p-Nitrilophenoxyaceton werden in 150 ml Äthanol gelöst. Unter Kühlung werden sodann 22,5 g (0,5 Mol) Äthylamin eingerührt. Nach einstündigem Rühren bei 200 C werden 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid, in 100 ml Äthanol gelöst, innerhalb einer Stunde zugetropft. Anschliessend wird eine Stunde auf 40-50 erwärmt und sodann unter Kühlung mit Salzsäure neutralisiert. Das Äthanol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ammoniak versetzt, mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung gewaschen und getrocknet. Der nach Abdestillieren des ethers verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt.

Das aus Äthanolj Äther umkristallisierte
1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-äthylamino propan-hydrochlorid, 25,8 g, schmilzt bei 147-149 C.

Beispiel 4
1 -(3 -Trifluormethylphenoxy)-2-isopropyl- amino-propan HC1
10,9 g (0,05 Mol) 1-(3-Trifluormethylphenoxy)- 2-propanon werden nach Lösen in 75 ml Äthanol mit 15 ml Isopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol zugetropft und anschliessend eine Stunde auf 600 C erwärmt. Nach Abkühlung wird mit Salzsäure angesäuert und wie im vorigen Beispiel aufgearbeitet. Das aus Athanol/Äther umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 143-1440C. Die Ausbeute beträgt 6,9 g.

Beispiel 5 l-m-Chlorphenoxy-2-methylaminopropan HCl
2,22 g (0,01 Mol) l-m-Chlorphenoxy-2-amino- propan-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran mit 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid in Gegenwart von 2,1 g (0,025 Mol) Natriumcarbonat 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird der verbleibende Rückstand mit verdünnter HC1 digeriert und die saure wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird nach Abtrennung des Äthers mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallenden basischen Anteile in Äther aufgenommen.

Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und zur Lösung ätherische HC1 gegeben. Das ausfallende Hydrochlorid wird abgetrennt und bis zur völligen Reinigung aus Methanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert.

Fp.: 159-1610 C.

Beispiel 6 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-äthylaminopropan HCl
8,75 g (0,05 Mol) 2-Nitrilophenoxyaceton werden in 75 ml Methanol gelöst, 13 ml Ethylamin zugegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden innerhalb 15 Minuten 1,2 g NaBH4 - in 50 ml Methanol gelöst - bei 15 bis 200 zugetropft. Danach wird 30 Minuten auf 45-500 erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird sodann unter Kühlen mit Salzsäure angesäuert und anschliessend im Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit 75 ml H2O und 50 ml Äther geschüttelt, die wässrige Phase nach Abtrennung nochmals mit Äther extrahiert. Sie wird dann mit NaOH alkalisch gemacht, die ausfallende Base in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung neutral gewaschen.

Diese Lösung wird nach Trocknen mit MgSO4 eingeengt, der verbleibende Rückstand in Acetonitril gelöst und mit ätherischer HC1 versetzt. Nach Abkühlung kristallisiert das Hydrochlorid aus. Es wird abgesaugt, mit kaltem Acetonitril und schliesslich mit Äther gewaschen. Ausbeute: 5,2 g, Fp.: 182-1830.

Beispiel 7 1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-isopropylamino- propan.HCl
Wie in Beispiel 1 werden 8,75 g (0,05 Mol) 2-Nitrilophenoxyaceton in Methanol gelöst und mit 8,85 g (0,15 Mol) Isopropylamin versetzt. Die Reduktion mit NaBH4 erfolgt in gleicher Weise. Nach Aufarbeitung wird der basische Rückstand durch Zugabe von ätherischer HC1 in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 4 g, Fp.: 188-1900.

Beispiel 8 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-propylaminopropan HC1
Analog zu Beispiel 1 werden 8,75 g (0,05 Mol) 2-Nitrilophenoxyaceton in Äthanol mit 8,85 g (0,15 Mol) Propylamin umgesetzt und mit NaBH4 reduziert.

Nach Aufarbeitung und Fällung als Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.

Es werden 2,8 g reinweisse Kristalle vom Fp.: 152-1530 isoliert.

Beispiel 9
1 -(3-Nitrilophenoxy)-2-isopropylamino- propan HC1
8,75 g (0,05 Mol) 3-Nitrilophenoxyaceton werden in 75 ml Äthanol mit 12 ml Isopropylamin in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt und mit NaBil1 reduziert. Nach Isolierung der Base wird in üblicher Weise das Hydrochlorid gewonnen, das aus Äthanol unter Ätherzugabe umkristallisiert wird. Es werden 6,6 g kristalline Substanz gewonnen, die bei 204 bis 2060 schmilzt.

Beispiel 10 1-(3-Nitrilophenoxy)-2-methylaminopropan HC1
13,1 g (0,075 Mol) 3-Nitrilophenoxyaceton werden wie in Beispiel 1 in Äthanol in 15 ml Methylamin versetzt und mit NaBH4 reduziert. Die ölige Base wird in äthanolischer Lösung mit ätherischer HCl versetzt, wobei das Hydrochlorid kristallin ausfällt. Aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert schmilzt es bei 191-1920. Ausbeute: 11,4 g.

Beispiel 11 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-methylaminopropan HC1
Analog zu Beispiel 1 werden 13,1 g (0,075 Mol) 2-Nitrilophenoxyaceton in Äthanol mit Methylamin umgesetzt und mit NaBH4 reduziert. Die ölige Base wird durch Zugabe von ätherischer HC1 in das Hydrochlorid überführt, das aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert wird. Es werden 4,9 g analysenreine Substanz vom Fp.: 173-1750 gewonnen.

Beispiel 12 1-(3-Nitrilophenoxy)-2-äthylaminopropan HC1
Nach Lösen in 100 ml Äthanol werden 8,75 g (0,05 Mol) 3-Nitrilophenoxyaceton mit Äthylamin wie in Beispiel 1 umgesetzt und anschliessend mit NaBH4 reduziert. Nach Aufarbeitung wird die verbleibende Base in Äthanol mit ätherischer HC1 als Hydrochlorid ausgefällt. Nach Umkristallisation erhält man 8,4 g vom Fp.: 178-1790.

Beispiel 13 1-(3-Nitrilophenoxy)-2-propylaminopropan HC1
8,75 g (0,05 Mol) 3-Nitrilophenoxyaceton werden in Analogie zu Beispiel 1 in äthanolischer Lösung mit Propylamin umgesetzt und mit NaBH4 reduziert. Die Base wird nach Aufarbeitung in äthanolischer Lösung mit ätherischer HC1 als Hydrochlorid ausgefällt. Durch Umkristallisation aus Äthanol unter Zugabe von Äther werden 8,0 g farbloses Hydrochlorid vom Fp.: 155 bis 1560 erhalten.

Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend den angeführten Beispielen hergestellt.

R1 R2 R3 R4 F. des Hydrochlorids entspr. Beispiel H C5H7 2-C1 H 114-115 1 C2H5 CH3 3-C1 H 167-169 5 CH5 CiH5 3-C1 H 109-111 5 C2H5 C3H7 3-C1 H 99-101 5 C5H5 iso-C3H7 3-C1 H 90-92 5 H H 3-C1 H 176-179 1 H CH3 3-C1 H 161-162 5 H CH5 3-C1 H 135-137 5 H C3H7 3-C1 H 140-141 5 H iso-C3H7 3-C1 H 130-131 5 H CH3 2-Cl 3-Cl 150-151 5 H C2H5 2-Cl 3-C1 176-178 5 H C8H7 2-C[ 4Cl 143-144 5 H CH3 3,4-O-CHrO-

150-152 5 H C5 3,4-O-CH2-O- 1740 5 H C8H7 3,4-O-CH2-O- 126-128 5 H iC3H7 3,4-O-CH2-O- 1494500 5 H CH3 4-CN 134-1370 2 H C5H7 4-CN 137-1390 3 H H 2-C1 H 127-1290 1 H H 3,4-O-CH2-O- 197-198 1 H H 3-CF3 H 178-1790 1

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyaminopropanen der Formel I EMI4.1 worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 die Nitrilogruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel II EMI4.2 a) in Gegenwart von Verbindungen der Formel R2NH2 katalytisch reduziert, wobei die Herstellung von Ver bindungen, bei denen R3 die Nitrilogruppe bedeutet, ausgenommen ist, b) in Gegenwart von Verbindungen der Formel R2NH2 einer reduktiven Aminierung mit Hydriden unter wirft, oder c) mit Verbindungen der Formel R2NH2 in Gegen wart von Ameisensäure umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante a) in Gegenwart von Nickel- oder Platinkatalysatoren reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante b) Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante c) für die Umsetzung ameisensaure Salze oder Formylverbindungen der Verbindungen der Formel R2NH2 verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei erhaltenen Verbindungen der Formel I, bei denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre optischen Antipoden aufspaltet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überfiihrt.