CH494736A - Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von NaphthalinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten, die B-adre- nergische Blockierungswirkung besitzen und daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Koronararterien- krankheiten brauchbar sind.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Naphthalinderivaten der Formel
EMI0001.0004
worin R1 Wasserstoff, den Methyl- oder Benzylrest oder einen Hydroxyalkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoff atomen, R2 den Äthylrest oder einen unverzweigten Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkoxygruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylamino- gruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxy-, Halogenphenoxy- oder Morpholinorest substi tuiert ist, oder einen verzweigten Alkylrest mit höch stens 20 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxyalkoxygruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylamino- gruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxy-, Halogenphenoxy- oder Morpholinorest substi tuiert ist, oder einen Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- rest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch nicht mehr als 2 Alkoxy- gruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert und R5, die gleich oder verschieden sein ist, und R3, R können, Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten,
wo bei der Naphthalinkern gegebenenfalls durch einen oder zwei Halogenatome, Alkylreste mit höchstens 5 Kohlen stoffatomen, Alkanoylreste ,mit höchstens 6 Kohlenstoff atomen und Sulfamyl- und Dialkylsulfamylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sowie von Salzen derselben, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naphthol der Formel
EMI0001.0015
worin der Naphthalinkern gegebenenfalls einen oder mehrere der oben erwähnten zusätzlichen Substituenten tragen kann, oder ein Alkalimetallderivat davon mit einer Verbindung der Formel: X-CR3R4-CHOH-CHR5-NR1R2 oder
EMI0001.0016
worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
Als geeignete Bedeutung von X seien beispielsweise Chlor- oder Bromatome genannt. Die Umsetzung mit einem Halogenderivat kann zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt werden; es kann aber auch ein Alkalimetallderivat des Naphthol- derivates, z. B. das Natrium- oder Kaliumderivat als Ausgangsmaterial verwendet werden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind die jenigen der genannten Naphthalinderivate, in welchen und R5 Wasserstoff bedeuten, R2 die obige R1, R3, R Bedeutung hat und der Naphthalinkern gegebenenfalls einen oder mehrere der oben erwähnten zusätzlichen Substituenten tragen kann, sowie deren Salze.
Spezifische Bedeutungen von R2 sind beispielsweise der 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxy-1-methyläthyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-, 2-n-Propoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-(2'-n-Butoxyäthoxy)-äthyl-, 3-Morpholinopropyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, 2-(4-Chlorphenoxy)-äthyl-, 2-(2',4'-Dichlorphenoxy)-äthyl-, Benzyl-, 1-Methyl-2-phenyläthyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3-(4'-Methoxyphenyl)-1-methylpropyl- und 2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-äthylrest, ferner auch der Cyclopentyl-, Allyl- oder 1-Methyl-2- propinylrest. Als geeignete, gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Substituenten im Naphthalinkern seien bei spielsweise Chlor- oder Bromatome oder der Methyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Acetyl-,
Sulfamyl- oder Dimethylsulf- amylrest genannt.
Besonders wertvolle, erfindungsgemäss erhältliche Naphthalinderivate sind beispielsweise 1-Isopropylamino-3 (1'-naphthoxy)-2-propanol, 1-tert.-Butylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol, 1-(2'-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol, 1-(1'-Methyl-3'-phenylpropylamino)-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol, 1-sek.-Butylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol, 1-(1'-Methyloctylamino)-3-(1'-naphthoxy)- 2-propanol, 1-(1', 1'-Dimethyl-3'-phenylpropylamino)-3- (1'-naphtoxy)-2-propanol, 1-Allylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol, 1-Cyclopentylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol,
1-Isopropylamino-3-(4'-methyl-1'-naphthoxy)- 2-propanol und 1-[3'-(4''-Methoxyphenyl)-1'-methylpropylamino]- 3-(1'-naphthoxy)-2-propanol sowie deren Salze.
Als geeignete Salze der genannten Naphthalinderi vate kommen in Frage: Säureadditionssalze, z. B. von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Zitrate, Benzoate, Naphthoate, o-Acetoxybenzoate, Adipate, Maleate oder 1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, oder Salze mit sauren synthetischen Harzen, z. B. sulf- onierten Polystyrolharzen, beispielsweise Zeo-Karb 225 (Markenprodukt). Verhältnismässig unlösliche Salze, z.
B. die 1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, sind insofern nützlich, als sie es gestatten, den Blutspiegel des Arzneimittels länger aufrechtzuerhalten.
In den folgenden Beispielen sind die Teile gewichts mässig angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 0,46 Teilen Natrium in 20 Teilen Äthanol wird zu 2,42 Teilen 1-Chlor-3-(N-benzyl-N- isopropylamino)-2-propanol gegeben, und dieses Ge misch wird mit 1,44 Teilen 1-Naphthol versetzt. Das Gemisch wird in einem zugeschmolzenen Rohr unter Druck 10 Stunden auf l00 C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rück stand wird zusammen mit 50 Teilen 2n Salzsäure und 50 Teilen Äther gerührt. Das Gemisch wird getrennt, und die wässrige Schicht wird durch Zugabe von 2n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die alkalische Lösung wird dreimal mit 100 Teilen Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte werden zweimal mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wird dann durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wird 1-(N- Benzyl-N-isopropylamino)-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol erhalten, das durch Lösen in Äthanol, Zugabe einer äthanolischen Pikrinsäurelösung, Filtrieren des Gemi sches, Waschen des festen Rückstandes mit Äthanol und Trocknen in das Pikrat vom Schmelzpunkt 157 bis 158 C, das ein Molekül Kristallwasser enthält (kristal lisiert aus wässrigem Dimethylformamid), übergeführt werden kann.
Die freie Base kann aus dem gereinigten Pikrat wie folgt regeneriert werden: 2 Teile des Pikrates werden in 100 Teilen Äthyl- acetat suspendiert, und diese Suspension wird zusam men mit 100 Teilen 50 %iger Ammoniaklösung gerührt. Wenn sich das gesamte Pikrat gelöst hat, wird das re sultierende Gemisch getrennt. Die organische Schicht wird dann wiederholt mit je 50 Teilen 50 %iger Ammoniaklösung extrahiert, bis die Extrakte praktisch farblos sind. Die Äthylacetatlösung wird darauf zweimal mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Äthylacetat wird durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wird 1-(N- Benzyl-N-isopropylamino)-3-(1' - naphthoxy)-2-propanol erhalten.
In ähnlicher Weise können bei Verwendung der ent sprechenden Ausgangsmaterialien die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verfahrensprodukte erhalten wer den. Die Hydrochloride und Oxalate können hergestellt werden, indem man die Base in Äther löst, eine ätheri sche Chlorwasserstoff- oder Oxalsäurelösung zusetzt, das resultierende Gemisch filtriert, den festen Rückstand mit Äther wäscht und trocknet.
EMI0002.0037
Andere <SEP> Substi Lösungsmittel <SEP> für
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R6 <SEP> tuenten <SEP> im <SEP> Smp. <SEP> (0 <SEP> C)
<tb> die <SEP> Kristallisation
<tb> Naphthalinkern
<tb> H <SEP> C3H7(iso) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 163-164 <SEP> c <SEP> Propanol
<tb> 96a <SEP> Cyclohexan
<tb> H <SEP> C4H9(tert.) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 230 <SEP> b <SEP> wässriges <SEP> Äthanol
<tb> H <SEP> C(CH3)2-CH20H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 148 <SEP> a <SEP> Äthanol
<tb> H <SEP> C4H9(iso) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 166-168 <SEP> c <SEP> Wasser
<tb> H <SEP> C3H7(iso) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Chlor <SEP> 186-188 <SEP> b <SEP> Äthanol
<tb> H <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 109-l10 <SEP> a <SEP> Cyclohexan
EMI0003.0000
EMI0004.0000
a - Base;
b = Hydrogenoxalat; c = Hydrochlorid; d = Pikrat; Ph = Phenyl <I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 29,5 Teilen 1-Isopropylamino-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid in 300 Teilen Wasser wird zu einer Lösung von 43,2 Teilen Dina- trium - 1,1' - methylen - bis - (2-hydroxy 3-naphthoat) in 4000 Teilen Wasser gegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird aus Äthanol kristalli siert, und auf diese Weise wird Di-[1-isopropylamino 3-(1'-naphthoxy)-2-propanol]-1,1'-methylen-bis-(2-hydr- oxy-3-naphthoat) vom Schmelzpunkt 2l2 C erhalten.
<I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 1,3 Teilen 1-Isopropylamino-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol in 25 Teilen Äthylacetat wird zu einer Lösung von 0,7 Teil Benzoesäure in 5 Teilen Äther gegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen und getrock net. Auf diese Weise wird 1 - Isopropylamino -3 - (1' - naphthoxy)-2-propanol-benzoat vom Schmelzpunkt 143 bis 144 C (kristallisiert aus Wasser) erhalten.
Wenn man 096 Teil ss-Naphthoesäure anstelle von 0,7 Teil Benzoesäure verwendet, wird in ähnlicher Weise 1-Isopropylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol-ss- naphthoat vom Schmelzpunkt 132 C (kristallisiert aus einem Gemisch von Cyclohexan und Äthanol) erhalten.
Verwendet man 0,98 Teil o-Acetoxybenzoesäure anstelle von 0,7 Teil Benzoesäure, so erhält man in ähnlicher Weise 1-Isopropylamino-3-(1'-naphthoxy)-2- propanol-o-acetoxybenzoat vom Schmelzpunkt 122 bis l24 C (kristallisiert aus Äthylacetat).
Wenn man 0,7 Teil Adipinsäure anstelle von 0,7 Teil Benzoesäure verwendet, wird in ähnlicher Weise 1-Isopropylamino-3-(1'-naphthoxy) - 2 - propanol-adipat vom Schmelzpunkt 145 bis 147 C (kristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol) erhalten.
Wenn man 0,6 Teil Maleinsäure anstelle von 0,7 Teil Benzoesäure verwendet, so erhält man in ähn licher Weise 1-Isopropylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-pro- panolmaleat vom Schmelzpunkt 145 bis 146 C (kristal lisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol): Ersetzt man 0,7 Teil Benzoesäure durch 0,62 Teil Oxalsäure, so erhält man in ähnlicher Weise 1-Isopro- pylamino - 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol-oxalat vom Schmelzpunkt 180 bis l82 C (kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat).
<I>Beispiel 4</I> Zu einer Lösung von 10 Teilen 1-Isopropylamino- 3-(1'-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid in 100 Teilen Wasser setzt man unter Rühren eine Suspension von 100 Teilen eines sulfonierten Polystyrolharzes [ Zeo- Karb 225 (SRC 9), Markenprodukt] in der Natrium form in 400 Teilen Wasser zu. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser ge waschen und bei Umgebungstemperatur getrocknet.
Auf diese Weise erhält man ein komplexes Salz von 1-Iso- propylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol mit dem sul- fonierten Polystyrolharz, das einen Basengehalt von 9 hat.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten der Formel EMI0004.0032 worin R1 Wasesrstoff, den Methyl- oder Benzylrest oder einen Hydroxyalkylrest mit höchstens 5 Kohlen stoffatomen, R2 den Äthylrest oder einen unverzweigten Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkoxygruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylamino- gruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxy-, Halogenphenoxy- oder Morpholinorest substi tuiert ist, oder einen verzweigten Alkylrest mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen,eine Alkoxyalkoxygruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylamino- gruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxy-, Halogenphenoxy- oder Morpholinorest substi tuiert ist, oder einen Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- rest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch nicht mehr als 2 Alkoxy- gruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R3, R' und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten, wo bei der Naphthalinkern gegebenenfalls durch einen oder zwei Halogenatome,Alkylreste mit höchstens 5 Kohlen stoffatomen, Alkanoylrest mit höchstens 6 Kohlenstoff atomen, Sulfamyl- oder Dialkylsulfamylreste mit höch stens 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naphthol der Formel EMI0005.0000 worin der Naphthalinkern gegebenenfalls einen oder mehrere der oben erwähnten weiteren Substituenten tragen kann, oder ein Alkalimetallderivat davon mit einer Verbindung der Formel X-CR3R4-CHOH-CHR5-NR1R2 oder EMI0005.0001 worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Halogen derivat der Formel X-CR3R4-CHOH-CHR5-NR1R in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit sauren synthetischen Harzen in die entspre chenden Salze überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB44357/62A GB994918A (en) | 1962-11-23 | 1962-11-23 | Naphthoxy-substituted alkanolamines |
| CH1436263A CH493463A (de) | 1962-11-23 | 1963-11-22 | Verfahren zur Herstellung von Naphtalinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH494736A true CH494736A (de) | 1970-08-15 |
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ID=25714303
Family Applications (3)
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|---|---|---|---|
| CH740667A CH512434A (de) | 1962-11-23 | 1963-11-22 | Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten |
| CH106668A CH494736A (de) | 1962-11-23 | 1963-11-22 | Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten |
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| CH740667A CH512434A (de) | 1962-11-23 | 1963-11-22 | Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten |
Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| CH740567A CH509971A (de) | 1962-11-23 | 1963-11-22 | Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten |
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| Country | Link |
|---|---|
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-
1963
- 1963-11-22 CH CH740667A patent/CH512434A/de not_active IP Right Cessation
- 1963-11-22 CH CH106668A patent/CH494736A/de not_active IP Right Cessation
- 1963-11-22 CH CH740567A patent/CH509971A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH512434A (de) | 1971-09-15 |
| CH509971A (de) | 1971-07-15 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |