CH494741A - Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Polypeptide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Polypeptide

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CH494741A
CH494741A CH1562967A CH1562967A CH494741A CH 494741 A CH494741 A CH 494741A CH 1562967 A CH1562967 A CH 1562967A CH 1562967 A CH1562967 A CH 1562967A CH 494741 A CH494741 A CH 494741A
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lysyl
valyl
prolyl
glycyl
val
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CH1562967A
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Stephan Dr Guttmann
Janos Dr Pless
Roger Dr Boissonnas
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Sandoz Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C07K14/695—Corticotropin [ACTH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Polypeptide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pentacosapeptide der allgemeinen Formel
D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norlcucyl
X-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl
L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl
L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-ornithyl
L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl    L-tyrosyl-Lprolyl-L-valinamid,    worin X einen   SGlutamyl-    oder L-Ghataminylrest be deutet, ihrer therapeutisch wirksamen Säureadditions salze und Schwermetallkomplexen.



   Die unter die allgemeine Formel fallenden Pentacosapeptide können in abgekürzter Schreibweise auch wie folgt bezeichnet werden:    D-Ser1-Nloe1-Orn17-(val-NH2)2@-ACTH-1-25    und
D-Ser1-NIC4-Gln3-ORn17-(Val-NH2)25
ACTH-1-25 und besitzen, ebenso wie ihre Salze und Schwermetallkomplexe, eine hohe adrenocorticotrope Wirksamkeit.



   Es war bereits bekannt, dass man ein Pentacosapeptid der Sequenz    D-seryl-ctyrosyl-L-seryl-Gnorleucyl-   
L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl
L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl
L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl    J,arginyl-Garginyl-Gprolyl-Gvalyl-   
L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-vatinamid mit corticotroper Wirkung, im Nachstehenden mit D-Ser1-Nlc4-(Val-NH2)25-ACTH-1-25 bezeichnet, synthetisieren kann.



     DSer1-Nle4-(Val-NH2)5-ACfH- 1-25    besitzt gegenüber dem natürlichen ACTH den Vorteil, dass es keine antigenen Eigenschaften aufweist. Ein weiterer Vorteil des   D4erl-Nle4-(Val-NH2)25-ACTH-l-25    ist, dass es in Stellung 4 nicht wie natürliches ACTH einen Methioninrest besitzt, der leicht oxydierbar ist und dadurch das Hormon in eine inaktivierte Form umwandelt, sondern einen Norleucinrest, der dieselben sterischen Eigenschaften wie der Methioninrest aufweist, hingegen gegen Oxydation beständig ist. Überdies weist das   D-Serl-Nle4-(Val-NH2)25-ACTH-l-25    in Stellung
1 einen D-Serinrest und in Stellung 25 einen Valinamidrest auf, die beim natürlichen ACTH an dieser Stelle nicht vorkommen.

  Diese beiden endständigen Aminosäurereste gewährleisten eine Beständigkeit gegen die abbauende Wirkung von Exopeptidasen, wie Leucinaminopeptidasen und Carboxypeptidasen.



   Gleich dem natürlichen ACTH weist jedoch das   D-Serl-Nle4-(Val-NH2)25-ACTH-1-25    in Stellung 17 einen   L-Argininrest    auf, der bekanntlich gegenüber der abbauenden Wirkung von Endopeptidasen, wie Trypsin, sehr empfindlich ist.



   Es wurde aus diesem Grunde versucht, den L-Argininrest in Stellung 17 des   D4er-Nle4-(Val-NH2)25-    ACTH-1-25 durch einen Rest zu ersetzen, der gegen über der abbauenden Wirkung der Endopeptidasen stabiler ist. Tatsächlich gelang es, durch den Ersatz des   DArgininrestes    in Stellung 17 mit dem   L-Ornithinrest    beim D-Ser1-Nle6-(Val-NH2)25-ACTH-1-25, das gegenüber Endopeptidasen weniger empfindliche D-Ser'   Nle4-Ornl7-(Val-NH2)25-ACTH-l-25    zu erhalten.

  Da aber bekanntlich Ornithinreste in den natürlichen, biologisch aktiven Peptidhormonen vom ACTH-Typus nicht vorhanden sind, war es überraschend und nicht vorauszusehen, dass eine Verbindung erhalten wird, die nicht nur qualitativ dieselben biologischen und therapeutischen Eigenschaften wie das natürliche ACTH aufweist, sondern auch noch quantitativ dem natürlichen ACTH, wie später eingehend dargelegt wird, überlegen ist.



   Überraschenderweise wurde nun auch festgestellt, dass beirn D-Ser1-Nle4-Orn17-(val-NH2)25-ACTH-1-2 5 der Glutaminsäurerest in Stellung 5 durch einen Glutaminrest chne Verlust der biologischen Wirkung ersetzt werden kann. D-Ser1-Nlei-Gln4-Orn17-(Val-NH2)25 ACTH-1-25 weist die oben beschriebenen Vorteile des D-Ser1-Nle4-Orn17-(Val-NH2)25-ACTH-1-25 gegen über dem natürlichen ACTH auf.  



   Die neuen Pentacosapeptide können nach für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden hergestellt werden, wobei die Aminosäuren in der, in der obigen Formel festgelegten Reihenfolge einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden.



   Beim Aufbau der neuen Pentacosapeptide haben sich für die Blockierung der endständigen aminogruppe des Serins die Triphchylmcthyl, dic Carbo-tert.-butoxy-und die Carbo-tert.-amyloxy-Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Carbobenzoxy-, die Trifluoracetyl-, die Acetyl-, die Chloracetyl-, die Formyl- oder die 2-Nitrophenylsulfenylgruppe verwendet werden.



   Für die Blockierung der   E-Aminogruppe    des Lysinrestes und der   b-Aminogruppe    des Ornithinrestes haben sich die Carbo-tert.-butoxy- und die Carbo-tert.-amyloxy-Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Carbobenzoxy-, die Toluolsulfonyl-, die Phthalyl-, die Formyl- und die Trifluoracetyl-Gruppe, verwendet werden.



   Für die Blockierung der y-Carboxylgruppe des Glutaminsäurerestes hat sich die   tert.-Butyloxy-Gruppe    bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Methoxy-, die   Athoxy-,    die tert.-Amyloxyoder die Benzyloxygruppe verwendet werden, oder man führt die Carboxylgruppe in die Amidfunktion über.



   Für die Blockierung der Imidazolgruppe des Histidinrestes hat sich die   Triphenylmethylgtuppe    bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Carbo-tert.-butoxy-, die Carbo-tert.-amyloxy-, die Carbobenzoxy- oder die Benzylgruppe verwendet werden.



   Für die Blockierung der Guanidogruppe des Argininrestes wurde die Nitro-Gruppe verwendet, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Tosylgruppe, die p-Nitrocarbobenzoxygruppe oder die    2-(Isopropyloxycarbonyl)-3,4,5,6-tetrachloro-    benzoylgruppe verwendet werden. Man kann auch den Schutzeffekt der Protonisierung der Guanidogruppe bei der Synthese verwenden.



   Erfindungsgemäss können die neuen Pentacosapeptide beispielsweise hergestellt werden, indem man    L-valyl-E-N-R-clysyl-cvalyl-Gtyrosyl-
Gprolyl-Gvalinamid,    worin R eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.amyloxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Formyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem    N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-@-N-R-L lysyl-@-N-R-L-lysyl-@-N-R-L-ornithyl-    nitro-L-arginyl-L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene    N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-@-N-R-L lysyl-@-N-R-L-lysyl-@-N-R-L-ornithyl-    nitro-L-arginyl-L-prolin, lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl    L-valinamid,    worin R obige Bedeutung hat,

   nach Abspaltung der Carbobenzoxygruppe und der Nitrogruppe mit dem    N-Triphenylmethyl-L-glutarninyl(oder-@-O-    tert.-butyl-L-glutamyl)-Im-triphenylmethyl
L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L tryptophanyl-glycyl-e-N-R-L-lysyl-L prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene    N-Triphenyimethyl-L-glutaminyl(oder-@-O-    tert.-butyl-L-glutamyl)-Im-triphenylmethyl
L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L    tryptophanyl-glycyl-@-N-R-Llysyl-L prolyl-L-valyl-glycyl-@-N-R-L-lysyl-L
E-N-R-lysyl-a-N-R-L-ornithyl-D arginyl-L-prolyl-L-valyl-@-N-R-L-lysyl
L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid,    worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der a-N-Triphenylmethylgruppe mit dem    N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-    norleucylazid, worin R' eine Triphenylmethyl-,

   eine Carbo-tert.butoxy- oder eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-, eine Acetyl-, eine Chloracetyl- oder eine Formylgruppe bedeutet, kondensiert und die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen neuen, geschützten   Pentacosapeptids   
N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-serly-L-norleucyl    L-glutaminyl(oder-y-O-tert.-butyl-L-    glutamyl)-im-triphenylmethyl-L-bistidyl
L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl    glycyl-@-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl glycyl-@-N-R-L-lysyl-@-N-R-L-lysyl b-N-R-L-onnithyl-Warginyl-L-prolyl-
L-vaWl-e-N-R-LWsyl-Lvalyl-L- tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid,    worin R und R' obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen in saurem Milieu abspaltet.



   Die Ausgangsprodukte zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide können, sofern sie bisher noch nicht bekannt waren, nach den für die Peptidchemie bekannten Methoden erhalten werden, wobei die Aminosäuren einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden.



   Die neuen Pentacosapeptide lassen sich auch in Form ihrer Salze gewinnen bzw. verwenden. Als Salze kommen solche mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxy- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure,   Sithansulfon-    säure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure,   Äthylendiamintetraessigsäure    sowie polymere Säuren, wie Gerbsäure, Alginsäure, Polygalacturonsäure, Polyphloretinphosphat oder Carboxymethylcellulose und Salze mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure in Frage. 

  Als Schwermetallkomplex kommt z. B. derjenige des Zinks in Frage.



   Die neuen Pentacosapeptide, ihre Salze und Schwermetallkomplexe können beispielsweise für die Behandlung der folgenden Erkrankungen verwendet werden:
Akuter und chronischer Gelenkrheumatismus,
Colitis ulcerosa,
Nephrose,
Kollagenosen, wie z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie usw., allergische Erkrankungen der verschiedenen Organsysteme, wie Asthma bronchiale, Ekzem, Urticaria, Dermatitis exfoliativa, anaphylaktischer Schock usw.,  
Tumoren, wie z. B. Leukämien, Lymphosarcomen, Reticulosarcomen usw., zur Verhinderung der Nebennierenrindenatrophie bei der Therapie mit Corticosteroiden,
Insuffizienzerscheinungen der Hypophyse.



   Ein wesentlicher Vorteil gegenüber natürlichem, aus tierischem Material extrahiertem Hormon liegt darin, dass den neuen synthetischen Pentacosapeptiden antigene Eigenschaften fehlen. Sie können somit bei den oben erwähnten Erkrankungen auch dann unbedenklich verwendet werden, wenn beim Patienten im Verlauf einer früheren Behandlung mit natürlichem ACTH allergische Erscheinungen auftraten.



   In den für die Standardisierung üblichen und anerkannten Tests besitzen die neuen Pentacosapeptide im Vergleich zum natürlichen Corticotropin folgende biologische Wirksamkeit:
770 + 160 Corticotropin IE pro mg    D-Serl-NlelOrnl7-(Va1-NHz)25¯ACTH-    1-25
720 + 150 Corticotropin IE pro mg    D-Ser-Nle4-Gln5-Ornt7-(Val-NH2)25-   
ACTH-1-25.



   So dienten zur Testung der verfahrensgemäss hergestellten Pentacosapeptide der 3. Internationale Standard für Corticotropin, welcher in Form des  International Standard for Corticotropin  zur Verfügung steht und die Einstellung von ACTH-Präparaten auf Internationale Einheiten ermöglicht. Es hat sich herausgestellt, dass die neuen Pentacosapeptide nach parenteraler Verabreichung eine längere Wirkungsdauer besitzen als die bisher bekannten natürlichen und synthetischen ACTH-Präparate, was einen bedeutenden technischen Fortschritt darstellt.



   Die unterwartete, bei der Standardisierung festgestellte hohe Wirksamkeit der neuen Pentacosapeptide hat sich bei der therapeutischen Anwendung voll bestätigt, so dass die neuen Pentacosapeptide auf Gewichtsbasis stärker und länger wirken als alle, bis jetzt bekannten natürlichen und synthetischen   ACTH-Präparate.   



   Die Dosierung der verfahrensgemäss hergestellten Pentacosapeptide variiert zwischen 40 und 60 IE pro Tag, in besonderen Fällen zwischen 10 und 100 IE pro Tag.



   Die neuen Pentacosapeptide können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.



  Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere, therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können - wie natürliches ACTH - auch in Form eines Depotpräparates verabreicht werden.



   Die neuen Pentacosapeptide und ihre Salze können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden.



   Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
CBO = Carbobenzoxy
Trit = Trityl = Triphenylmethyl
CTB = Carbo-tert.-butyloxy
NPS = 2-Nitrophenylsulfenyl
NO2 = nitro
OCP = 2,4,5-Trichlorphenoxy
OTB = tert.-Butyloxy
OMe = Methoxy
OEt = Athoxy
Arg = L-arginyl
Glu =   glutamyl   
Gln = L-glutaminyl
Gly = glycyl
His = L-histidyl
Lys = L-lysyl    Nle    =   Snorleucyl   
Orn =   L-ornithyl   
Phe = L-phenylalanyl
Pro = L-prolyl
Ser =   Gseryl       DSer    = D-seryl
Try =   Gtryptophanyl   
Tyr =   Tyrosyl   
Val = L-valyl
Im = Imidazolyl
In den folgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.  



      Fig. A Herstellung von H-Val-Gly-(R)Lys-(R)Lys-Orn-Arg-Pro-Val-(R)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2   
EMI4.1     

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<tb>       Fig. B Herstellung von H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-(R2)His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Orn-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2   
EMI5.1     

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Darstellung der Zwischenprodukte:

   a)   @ N 2 Nitrophenylsulfenyl-@-N-carbo-tert-    buloxy-L-ornitbin-dicyclohexylaminsalz  (NPS-(CTB)Orn-OH   dicyclohexylamin)   
Man löst 232 g H-(CTB)Orn-OH in 500   ml    2n Natronlauge und gibt unter heftigem Rühren bei   0     eine Lösung von 188 g 2-Nitrophenylsulfenylchlorid in 250 ml Dioxan zu, während das pH bei 8,5 unter Zugabe von 2n Natronlauge konstant gehalten wird.



  Man konzentriert die erhaltene Mischung auf 1000 ml, filtriert und stellt das pH des Filtrates auf 3 ein. Man extrahiert mit 1000 ml Essigester, trocknet die organische Phase, gibt 1000   ml    Diäthyläther und 190 g Dicyclohexylamin zu, filtriert die ausgeschiedene kristalline Masse ab und trocknet. Man erhält 450 g NPS-(CTB) Orn-OH   dicyclohexylamin    vom Smp.   1360,    [a] =   -340    in Essigester 95 %.



  b) L-Valyl-glycyl-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl carbo-tert,-butoxy-L-lysyl-carbo-tert,-butoxy
L-ornithyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-carbo    tert.-butoxy-clyyl-cvalyl-L-tyrosyl-G       prolyl-l=valinamid    (H-Val-Gly-(CTB)Lys  (CTB)Lys-(CTB)Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys    Val-Tyr-Pro-Val-NH2)   
Man löst 120 g NPS-(CTB)Orn-OH dicyclohexylamin und 102 g   H-Arg(NO2)-Pro-OMe    .HBr in 500 ml Dimethylformamid, kühlt auf 00, gibt 50 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 16 Stunden bei 250.



  Nach Filtration gibt man 1000 ml Essigester zu, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methanol und fällt mit Diäthyläther. Man erhält 155 g NPS-(CTB)Orn (NO2)Arg Pro-OMc vom Smp. 1350 (mit Zers.).



   Man löst 74 g   NPS(CTB)Orn-(NO.2)Arg-Pro-OMe    in einem 90 %igen Dioxan-Wasser-Gemisch und versetzt mit 220 ml 2n Natronlauge. Nach 2 Stunden wird mit 1 Liter Wasser verdünnt und wiederholt mit Essigester ausgewaschen. Anschliessend säuert man die wässrige Lösung mit 4n Weinsäure an, löst das ausgefallene Produkt in einem Gemisch von Methanol-Aceton   (1:1)    auf und fällt durch Zugabe von Äthyläther. Man erhält 66,6 g NPS-(CTB)Orn-(NO2)Arg-Pro-OH vom Smp.



  1150 (mit Zers.), [a]D =   -290    in Dimethylformarnid.



  Man löst das oben erhaltene Tripeptid in 400 ml einer in Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan, lässt 1 Stunde bei 200 stehen, filtriert, konzentriert auf 200 ml, fällt mit Äthyl äther aus, filtriert, wäscht mit Äthylacetat und trocknet. Man erhält 54 g H-(CTB)Orn   (NO2. )Arg-Pro=OH HCl    vom Smp. 1040 (mit Zers.),   [a3    21d =   -19     in 95 %iger Essigsäure. In eine Lösung von 54 g H (CTB)Orn-(NO2) Arg-Pro-OH Hydrochlorid in 600 ml Dimethylformamid und 18   ml    Tri äthylamin wird bei   0     C 63 g   CBO-Val-Gly-(CTB)-    Lys-(CTB)Lys-N3 (aus 65 g des entsprechenden Hydrazids hergestellt) eingetragen. Man lässt die Lösung 16 Stunden stehen und dampft das Lösungsmittel ein.

  Der Rückstand wird in einem Gemisch von n-Butanol-Essigester (2: 8) gelöst und wiederholt mit verdünnter Schwefelsäure nachgewaschen. Man konzentriert die Lösung im Vakuum ein und fällt mit Äther aus. Man erhält 71 g CBO-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-(CTB)Orn   (NO,)Arg-Pro-OH    vom Smp. 1400 (mit Zers.), [a]D =   -360    in Methanol.



   Man löst 58 g CBO-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys   (CTB)Orn-(NO2)Arg-Pro-OH    in 900 ml Dimethylformamid und 900 ml Tetrahydrofuran. Nach Zugabe von 6,2   ml    Triäthylamin wird die Lösung auf   -10     C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 4,2   ml    Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 10 Minuten werden 36 g H-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2 in 160 ml Dimethylformamid zugegeben und über 16 Stunden bei 200 weitergerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Man löst das Peptid in heissem Äthanol und fällt mit Essigester aus. Nach Abnutschen und Trocknen erhält man 74 g
CBO-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-(CTB)Orn  (NO2)Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr
Pro-Val-NH2 vom Smp. 1900 (mit Zers.), [a]D =   -380    in Dimethylformamid.



   Man löst 74 g
CB O-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-(CTB) Orn  (NO2)Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr
Pro-Val-NH2 in 1,5 Liter   80%iger    Essigsäure, versetzt mit Palladium Katalysator, hydriert bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme und filtriert vom Katalysator ab. Nach Einengen löst man den Rückstand in 500 ml Methanol auf, kühlt auf   -5 ,    versetzt mit 2,8 g p-Toluolsulfonsäure und fällt anschliessend mit Äther. Man erhält 67 g
H-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-(CTB)Orn    Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-   
Val-NH2 als Di-toluolsulfonat vom Smp. 1850 (mit Zers.),   [a]D      = 440    in Dimethylformamid.



  c) O-text.-Butyl-L-glutamyl-Im-trityl-L-histidyl
L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl glycyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-prolyl
L-valyl-glycyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-prolyl
N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-N-carbo-tert. butoxy-L-rnithyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl
N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-valyl-L tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid (H-(OTB)Glu    (Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro   
Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-(CTB)Orn-Arg
Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val NH2)
Man löst 65 g    H-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-(CTB)    Orn
Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro
Val-NH2 2 Tos-OH in 300   ml    Pyridin und 300 ml Acetonitril auf. 

  Anschliessend gibt man 57
Trit-(OTB) Glu-(Trit)His-Phe-Arg-Try
Gly-(CTB)Lys-Pro-OH zu und, wenn alles in Lösung ist, kühlt man auf   00    ab und versetzt mit 28,6 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 24stündigem Schütteln bei 200 wird der Harnstoff abfiltriert und die Lösung mit Äther gefällt. Das Produkt wird wiederholt in Methanol gelöst und mit Essigester gefällt. Man erhält 96
Trit-(OTB)Glu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly    (CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys     (CTB)Lys-(CTB) Orn-Arg-Pro-Val  (CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2 Di-totuol sulfonat.



  Smp. 1630 mit Zers.,   [&alpha;]      20    =   50    in Methanol.



   Man löst 49 g    Trit-(OTB) Glu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-  (CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-         (CTB)Lys-(CTB)Orn-Arg-Pro Val-       (CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2-    2 Tos-OH in 500 ml 80%iger Essigsäure und lässt 2 Stunden bei 300 stehen. Man gibt 50 ml Amberlit IRA-410 in Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst den Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit Äther erhält man 44 g    H-(OTB)Glu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-     (CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys  (CTB)Lys-(CTB) Orn-Arg-Pro-Val  (CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2. Acetat.



  Zersetzung bei 175 ,   [&alpha;]20D    = -53  in Methanol.



  d) N-Trityl-L-glutaminyl-Im-trityl-L-histidyl
L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl glycyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-prolin    (Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-     (CTB)Lys-Pro-OH)
Man löst 45 g H-His-Phe-OMe    2    HBr und 26 ml Triäthylamin in 100 ml Dimethylformamid, rührt 10 Minuten bei 00, filtriert, gibt dem Filtrat 45 g CBO Gln-OCP zu und lässt 16 Stunden bei 200 stehen. Man dampft das Dimethylformamid ab, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit verdünntem Essigsäure-Wasser und in Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester. Man erhält 38 g CBO-Gln-His-Phe OMe. Smp. 1870.



   Man löst das oben erhaltene Tripeptid in 300 ml Methanol und 33 ml 2n Salzsäure, hydriert in Gegenwart von 5 g   10A    Palladium-Kohle, filtriert, dampft ab, löst den Rückstand in 150 ml Methylenchlorid, kühlt auf 00, gibt 21 ml Triäthylamin und anschliessend 27 g Triphenylchlormethan zu, lässt 16 Stunden bei 200 stehen, wäscht mit verdünnter Essigsäure, Wasser und in Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ab.



  Man löst den Rückstand in Diäthyläther und fällt mit Petroläther. Man erhält 49 g Trit-Gln-(Trit)His-Phe OMe, das man in 100 ml Methanol löst. Man gibt 5 ml Hydrazin zu, lässt 24 Stunden bei 200 stehen, konzentriert auf 50 ml, gibt 500 ml Diäthyläther zu, wäscht mit 0,1n Kochsalzlösung, trocknet, konzentriert auf 50 ml und fällt mit Petroläther. Man erhält 40 g Trit   Gln-(Trit)His-Phe-NHNH2.    Smp. 850 mit Zers.,   a]      2r0    =   -150    in Dimethylformamid.



   Man löst 40 g Trit-Gln-(Trit)His-Phe-NHNH2 in 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Isopropanol, kühlt auf   -10     und gibt 40 ml 4n Salzsäure und anschliessend unter Rühren 9 ml 5n Natriumnitritlösung zu. Nach 5 Minuten fügt man 28 ml Triäthylamin und 1000 ml Eiswasser zu, nutscht ab, löst den Niederschlag in Essigester, wäscht mit einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknet, dampft bei   0     ab, löst den Rückstand in 100 ml Dimethylformamid, gibt 26 g H-Arg-Try Gly-(CTB)Lys-Pro-OH, 3 AcOH und 4,5 ml Triäthylamin zu, lässt 16 Stunden bei   0     stehen, gibt 1000 ml Essigester zu, wäscht mit 0,5n Essigsäure, Wasser und 0,5n Pyridin, dampft ab, löst den Rückstand in 100 ml Essigester und fällt mit Diäthyläther. Man erhält 55 g
Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg. Try Gly  (CTB)Lys-Pro-OH.



  Smp.   1850,      Lol      2r)    =   -15     in Dimethylformamid.



  e) L-Glutaminyl-Im-trityl-L-histidyl-L phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl
N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-prolyl-L valyl-glycyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl    N-carbo-tert.-butoxy-Glysyl-N-carbo-tert    butoxy-L-ornithyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl
N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-valyl-L    tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid    (H-Gln-(Trit)His
Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly  (CTB) Lys-(CTB) Lys-(CTB) Orn-Arg-Pro-Val  (CTB) Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2)
Man löst 65 g
H-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-(CTB)Orn
Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro
Val-NH2.2 Tos-OH in 300 ml Pyridin und 300 ml Acetonitril auf. Anschliessend gibt man 57 g Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-OH zu und, wenn alles in Lösung ist, kühlt man auf   0     ab und versetzt mit 28,6 g Dicyclohexylcarbodiimid.

  Nach 24stündigem Schütteln bei 200 wird der Harnstoff abfiltriert und die Lösung mit Äther gefällt. Das Produkt wird wiederholt in Methanol gelöst und mit Essigester gefällt. Man erhält 96 g
Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys
Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys    (CTB)Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-       Tyr-Pro-Val-NH2-    Di-toluolsulfonat.



  Smp. 1650 mit Zers., [a]   2E0    =   -50     in Methanol.



   Man löst 49 g
Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys    Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-  (CTB)Orn-Arg-Pro-Val- (CTB)Lys-Val-   
Tyr-Pro-Val-NH2. 2 Tos-OH in 500 mol 80 %iger Essigsäure und lässt 2 Stunden bei 300 stehen. Man gibt 50 ml Amberlit IRA-410 in Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst den Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit Äther erhält man 44 g
H-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys    Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-     (CTB) Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val    Tyr-Pro-Val-NH2 - Acetat.   



  Zersetzung bei   1750,    [a]   2v)    =   -58     in Methanol.



   Beispiel I
D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl
L-trytophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-ornithyl-L arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl    L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid     (D-Ser-Tyr-Ser-Nie-Glu-His-Phe-Arg-Try
Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Orn-Arg    Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NHz)   
Man löst 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNH2 in 12 ml Dimethylformamid, gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf   -10 ,    gibt 2 ml 6n Salzsäure zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Minuten bei   -5 ,    gibt 300 ml 0,2n Kaliumbicarbonatlösung hinzu und zentrifugiert.

 

  Man löst das erhaltene   CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-N3    in 50 ml Dimethylformamid, versetzt mit 12,0 g
H-Glu-(OTB)-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly    (CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-  (CTB)Lys-(CTB) Orn-Arg-Pro-Val-       (CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2    Acetat, lässt 12 Stunden bei   0     stehen, gibt noch eine weitere, aus 2,0 g   CTB-DSer-TyrSer-Nle-NHNH2    hergestellte Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei   0     stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht mit heissem Aceton und Essigester und trocknet  im Vakuum. Man löst das erhaltene Produkt in 100   ml    90%iger Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde bei 200 unter Stickstoff stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, filtriert und trocknet.

  Man löst das erhaltene Produkt in 500 ml 0,2n Essigsäure, behandelt die Lösung mit Amberlit IRA-410 in Acetatform, filtriert und lyophilisiert. Nach Trocknen über Natriumhydroxid erhält man 7,2 g
H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg
Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Orn    Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Val-       NH    @ Dodecaacetat   Dekahydrat,    das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese homogen verhält (Totalhydrolyse gibt die folgende Aminosäurezusammensetzung:
Ser1,9Tyr1,9NIe1,1Glu1,0His1,0Phe1,1Orn0,9Arg2,0
Gly2,0Lys4,1Pro3,0Val3,9)
Mikroanalyse:
Berechnet: C 51,2 H 7,5 N 14,5 0   26,9%   
Gefunden: C 51,1 H 7,5 N 14,6 0   26,8%    Smp. 1950 mit Zers., [a]   20    =   -830    in   1n    Essigsäure.



   Beispiel 2
D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl
L-valyl-glycyl-l-lysyl-L-lysyl-L-ornithyl
L-arginyl-L-proyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl    Ltyrosyl-L-proWl-I=valin amid     (D-Ser-Tyr-Ser-NIc-Gln-His-Phc-Arg-Try
Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Orn-Arg
Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2)
Man löst 2,0 g   CTB-DSer-TyrSer-Nle-NHNH2    in 12 ml Dimethylformamid, gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf   -100,    gibt 2 ml 6n Salzsäure zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Minuten bei   -5 ,    gibt 300 ml 0,2n Kaliumbicarbonatlösung hinzu und zentrifugiert.

  Man löst das erhaltene CTB-D-Ser-Tyr-Ser   Nle-N    in 50 ml Dimethylformamid, versetzt mit 12,0 g
H-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys
Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys  (CTB) Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val
Tyr-Pro-Val-NH2.Acetat, lässt 12 Stunden bei   0     stehen, gibt noch eine weitere, aus 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNH2 hergestellte Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei 00 stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht mit heissem Aceton und Essigester und trocknet im Vakuum. Man löst das erhaltene Produkt in 100 ml 90%IGER Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde bei 200 unter Stickstoff stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, filtriert und trocknet. Man löst das erhaltene Produkt in 500 ml 0,2n Essigsäure, behandelt die Lösung mit Amberlit IRA-410 in Acetatform, filtriert und lyophilisiert. 

  Nach Trocknen über Natriumhydroxid erhält man 7,2 g
H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Gln-His-Phe-Arg
Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Orn
Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Val
NH2. Dodecaacetat. Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese homogen verhält (Totalhydrolyse gibt die folgende Aminosäurezusammensetzung:
Ser1,9Tyr1,9Nle1,1Glu1.0HIs1,0Ph31,1Orn0,9Arg2,0
Gly2,0Lys4,1Pro3,0Val3,9)
Mikroanalyse:
Berechnet: C 51,2 H 7,5 N 14,8 0   26,5S   
Gefunden: C 51,2 H 7,7 N 14,5 0   26,3 %    Smp. 2000 mit Zers.,   [ce]    20D =   -850    in   1n    Essigsäure.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung neuer Pentacosapeptide der allgemeinen Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-X-L histidyl-L-phenyklalanyl-L-arginyl-L tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-ornithyl L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid, worin X einen L-Glutamyl- oder L-Glutaminylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende, zu ihrem Aufbau notwendige Aminosäuren unter Bildung von CONH-Bindungen in beliebiger zeitlicher Reihenfolge miteinander kondensiert, wobei man nicht an der Reaktion teilnehmende Amino- und Carboxylgruppen durch Einführung geeigneter Schutzgruppen schützt, die nach erfolgter Kondensation wieder abgespalten werden,
    die Carboxylgruppe des endständigen Valinrestes zu Beginn oder zu einem beliebigen Zeitpunkt der Synthese in die Amidgruppe überführt und gegebenenfalls die Säureadditionssalze herstellt, indem man das Pentacosapeptid durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren oder Polysäuren in die entsprechenden Salze überführt.
    II. Verwendung der gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch I erhaltenen neuen Pentacosapeptide der allgemeinen Formel D-Sertl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-X-L histidyl-L-phcnyloalanyl-L-arginyl-L tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-ornithyl L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L valyl-ctyrosyl-cprolyl-cvalinamid, worin X einen bGlutamyl- oder L-Glutaminylrest bedeutet, zur Herstellung von Schwermetalflcomplexen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Pentacosapeptid der obigen Formel durch Umsetzung mit Schwermetallsalzen in die entsprechenden Schwermetallkomplexe überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem geschützten Pentacosapeptid N-R'-D-Serylo-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl @-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenyl- methyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-@-N-R-L lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-@-N-R-L lysyl-,-N-R-clysyl--N-R-cornithyl- carginyl-cprolyl-cvalyl-E-N-R-Glysyl- Gvalyl-Gtyrosyl-Gprolyl-Gvalinamid, worin R und R' in der Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
    2. Verfahren zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem geschützten Pentacosapeptid N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norlcucyl L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L histidyl-cphenylalanyl-carginyl-G tryptophanyl-glycyl-E-N-R-Glysyl-G prolyl-L-valyl-glycyl-@-N-R-L-lysyl @-N-R-L-lysyl-@-N-R-L-ornithyl-L arginyl-L-prolyl-L-valyl-@-N-R-L-lysyl- L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid, worin R und R' in der Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
    3. Verfahren zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem geschützten Pentacosapeptid N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl L-glutamyl-(ornithyl-L-arginyl-L-prolyl cphenylalanyl-carginyl-L-tryptophanyl- glycyl-E-N-R-clysyl-cprolyl-Gvalyl- glycyl-E-N-R-clysyl-E-N-R-clysyl- &gamma;-N-R-L-ornithyl-L-arginyl-L-propyl L-valyl-e-N-R-L-lysyl-L-valyl-L- tyrosyl-L-prolyl-bvalinamid, worin R und R' eine in der Peptidchemie zum Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R" und R"' entweder Carboxy- bzw. Imidazol-Schutzgruppen oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
    4. Verfahren zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem geschützten Pentacosapeptid N-R'-D-Seryl-L-tyr9osyl-L-seryl-L-norleucyl L-glutaminyl-Im-R'"-L-histidyl-L phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl glycyl-@-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl glycyl-@-N-R-L-lysyl-@-N-R-L-lysyl @-N-R-L-ornithyl-L-arginyl-L-prolyl-L valyl-@-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl- L-prolyl-L-valinamid, worin R und R' eine in der Peptidchemie zum Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R"' entweder eine Imidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeutet, diese Schutzgruppe in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
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