CH494740A - Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Polypeptide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Polypeptide

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CH494740A
CH494740A CH1562867A CH1562867A CH494740A CH 494740 A CH494740 A CH 494740A CH 1562867 A CH1562867 A CH 1562867A CH 1562867 A CH1562867 A CH 1562867A CH 494740 A CH494740 A CH 494740A
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ornithyl
prolyl
valyl
nrl
ctb
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CH1562867A
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Janos Dr Pless
Stephan Dr Guttmann
Roger Dr Boissonnas
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Sandoz Ag
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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Polypeptide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pentacosapeptide der Formel
D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl
X-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl
L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl
L-valyl-glycyl-L-ornithyl-L-ornithyl    L-ornithyl-Garginyl-L-prolyl-Gvalyl-
L-lysyl--L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid,    worin X einen   L-Glutamyl-    oder L-Glutaminylrest bedeutet, ihrer therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexe.



   Die unter die allgemeine Formel fallenden Pentacosapeptide können in abgekürzter Schreibweise auch wie folgt bezeichnet werden:    D-Serl-Nle4-Ornl5-Ornt6-Ornl7-     (Val-NH3)25-ACTH-1-25 und
D-Ser1-NIc4-Gln5-Orn15-Orn10-Orn17    (Val-NH2)25-ACTH-l-25    und besitzen, ebenso wie ihre Salze und Schwermetallkomplexe, eine hohe adrenocorticotrope Wirksamkeit.



   Es war bereits bekannt, dass man ein Pentacosapeptid der Sequenz
D-Seryl-L-tyrosyl-L-scryl-L-norlcucyl    L-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-
L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl- cprolyl-cvalyl-glycy1-L-lysyl-Glysyl-   
L-arginyl-L-argmyl-L-prolyl-L-valyi
L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valinamid mit corticotroper Wirkung, im Nachstehenden mit   D-Ser1-Nle4-(Val-NH2)5-ACTH- 1-25    bezeichnet, synthetisieren kann.



     D-Serl-Nle4-(Val-NH2)25-ACTH-1-25    besitzt gegenüber dem natürlichen ACTH den Vorteil, dass es keine antigenen Eigenschaften aufweist. Ein weiterer Vorteil des   D-Ser1-Nle4-(Val-NH55-ACTH- 1-25    ist, dass es in Stellung 4 nicht wie natürliches ACTH einen Methioninrest besitzt, der leicht oxydierbar ist und dadurch das Hormon in eine inaktivierte Form umwandelt, sondern einen Norleucinrest, der dieselben sterischen Eigenschaften wie der Methioninrest aufweist, hingegen gegen Oxydation beständig ist. Überdies weist das   D-Serl-Nle4-(Val-NH2)25-ACTH-125    in Stellung
1 einen D-Serinrest und in Stellung 25 einen Valinamidrest auf, die beim natürlichen ACTH an dieser Stelle nicht vorkommen.

  Diese beiden endständigen Aminosäurereste gewährleisten eine Beständigkeit gegen die abbauende Wirkung von Exopeptidasen, wie Leucinaminopeptidasen und Carboxypeptidasen.



   Gleich dem natürlichen ACTH weist jedoch das   D-Serl-Nle4-(Val-NH2)25-ACTH-1-25    in Stellung 15 und 16 zwei Lysinreste und in Stellung 17 einen Argininrest auf, die bekanntlich gegenüber der abbauenden Wirkung von Endopeptidasen, wie Trypsin, sehr empfindlich sind.



   Es wurde aus diesem Grunde versucht, die beiden Lysinreste in Stellung 15 und 16 und den Argininrest in Stellung 17 des   D-Serl-Nle4-(Val-NH2)25-ACTH-   
1-25 durch Reste zu ersetzen, die gegenüber der abbauenden Wirkung der Endopeptidasen stabiler sind.



  Tatsächlich gelang es, durch den Ersatz der Lysinreste in Stellung 15 und 16 und der Argininrestes in Stellung 17 mit je einem Ornithinrest beim D-Serl-Nle4   (Val-NH 25-ACTH-1-25,    das gegenüber Endopeptidasen weniger empfindliche   D-Serl-Nle4-Ornl5-Ornl6-      Ornl7-(Val-NH2)25-ACTH-1-25    zu erhalten. Da aber bekanntlich Ornithinreste in den natürlichen, biologisch aktiven Peptidhormonen vom ACTH-Typus nicht vorhanden sind, war es überraschend und nicht vorauszusehen, dass eine Verbindung erhalten wird, die nicht nur qualitativ dieselben biologischen und therapeutischen Eigenschaften wie das natürliche ACTH aufweist, sondern auch noch quantitativ dem natürlichen ACTH, wie später dargelegt wird, überlegen ist.



   Überraschenderweise wurde nun auch festgestellt, dass beim D-Ser1-Nle4-Orn15-Orn16-Orn17-(Val-NH2)25 ACTH-1-25 der Glutaminsäurerest in Stellung 5 durch  einen Glutaminrest ohne Verlust der biologischen Wirkung ersetzt werden kann. D-Ser1-Nic4-Gln5-Orn15-   Om1Orn17-(Val-NH2)-5-ACTH-1 -25    weist die oben beschriebenen Vorteile des   Der1-NleOrn15-Orn1      Ornl7-(Val-NH2325-ACTH-l-25    gegenüber dem natürlichen ACTH auf.



   Die neuen Pentacosapeptide können nach für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden hergestellt werden, wobei die Aminosäuren in der in der obigen Formel festgelegten Reihenfolge einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden.



   Beim Aufbau der neuen Pentacosapeptide haben sich für die Blockierung der Aminogruppe des Serinrestes die Triphenylmethyl-, die Carbo-tert.-butoxy- und die Carbo-tert.-amyloxygruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Carbobenzoxy-, die Trifluoracetyl-, die Acetyl-, die Chloracetyl-, die Formyl- oder die   2-Nitrophenylsulfenylgruppe    verwendet werden.



   Für die Blockierung der   a > -Aminogruppe    des Ornithinrestes und des Lysinrestes haben sich die Carbotert.-butoxy- und die   Carbo-tert.-amyloxy-Grnppe    bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Carbobenzoxy-, die Toluolsulfonyl-, die Phthalyl-, die Formyl- und die Trifluoracetyl-Gruppe, verwendet werden.



   Für die Blockierung der y-Carboxylgruppe des Glutaminsäurerestes hat sich die tert.-Butyloxy-Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Methoxy-, die   Athoxy-,    die tert.-Amyloxyoder die Benzyloxygruppe, verwendet werden, oder man führt die Carboxylgruppe in die Amidfunktion über.



   Für die Blockierung der   Imidazolgtuppe    des Histidinrestes hat sich die Triphenylmethylgruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Carbo-tert.-butoxy-, die Carbo-tert.-amyloxy-, die Carbobenzoxy- oder die Benzylgruppe, verwendet werden.



   Für die Blockierung der Guanidogruppe des Argininrestes wurde die Nitro-Gruppe verwendet, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Tosylgruppe, die p-Nitrocarbobenzoxygruppe oder die    2-(lsopropyloxycarbonyl)-3,4,5,6-tetrachloro-    benzoylgruppe, verwendet werden. Man kann auch den Schutzeffekt der
Protonisierung der Guanidogruppe bei der Synthese verwenden.



   Erfindungsgemäss können die neuen Pentacosapeptide beispielsweise hergestellt werden, indem man    L-Valyl-E-N-R-Glyyl-Gvalyl-Gtyrosyl-
L-prolyl-L-valinamid,    worin R eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.   amyloxy-,    eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Formyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem    N-Carbobenzoxy-Gvalyl-glycyl-8-N-;R-G ornithyl-@-N-R-L-ornithyl-@-N-R-L ornithyl-nitro-Darginyl-I=prolin     (Herstellung siehe z.

  B. die nachstehenden Abschnitte 1 bis 3), worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene   
N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-@-N-R-L ornithyl-#-N-R-L-ornithyl-#-N-R-L-    ornithyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl    @-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl bvalinamid,    worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Carbobenzoxygruppe und der Nitrogruppe mit dem    N-Triphenylmethyl-cglutaminyl(oder-y-8-    tert.-butyl-L-glutamyl)-Im-triphenylmethyl    L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L- tryptophanyl-glycyl-@-N-R-L-lysyl-L-prolin,    worin R obige Bedeutung hat, kondensiert,

   das erhaltene    N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl(oder-@-O-    tert.-butyl-Lglutamyl)-Im-triphenylmethyl
L-histidyl-L-phcnylalanyl-L-arginyl-L    tryptophanyl-glycyl-@-N-R-L-lysyl-L prolyl-L-valyl-glycyl-@-N-R-L-ornithyl  @-N-R-L-ornithyl-@-N-R-L-ornithyl-L arginyl-L-prolyl-L-valyl-@-N-R-L-lysyl-   
L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der N-Triphenylmethyl-Gruppe mit dem
N-R-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L norleucylazid, worin R' eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.butoxy- oder eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-, eine Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine 2-Nitrophenylsulfenyl- oder eine Formylgruppe bedeutet, kondensiert und die gesamten Schutzgruppen der erhaltenen neuen,

   geschützten Pentacosapeptide
N-R-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl    L-glutaminyl(oder-@-O-tert.-butyl-L-    glutamyl)-Im-triphenylmthyl-L-histidyl
L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl    glycyl-@-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl glycyl-o-N-R-L-ornithyl-o-N-R-L- ornithyl-@-N-R-L-ornithyl-L-arginyl-L prolyl-L-valyl-@-N-R-L-lysyl-L-valyl
L-tyrosyl-L-prolyiLvalinamid,    worin R und R' obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen in saurem Milieu abspaltet.



   Die Ausgangsprodukte zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide können, sofern sie bisher noch nicht bekannt waren, nach den für die Peptidchemie bekannten Methoden erhalten werden, wobei die Aminosäuren einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden.



   Die neuen Pentacosapeptide lassen sich auch in Form ihrer Salze gewinnen bzw. verwenden. Als Salze kommen solche mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxy- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure,   Äthylendiamintetraessigs äure    sowie polymere Säuren, wie Gerbsäure, Alginsäure, Polygalacturonsäure, Polyphloretinphosphat oder Carboxymethylcellulose und Salze mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, in Frage. 

  Als Schwermetallkomplex kommt z. B. derjenige des Zinks in Frage.



   Die neuen Pentacosapeptide, ihre Salze und Schwermetallkomplexe können beispielsweise für die Behandlung der folgenden Erkrankungen verwendet werden:
Akuter und chronischer Gelenkrheumatismus,
Colitis ulcerosa,  
Kollagenosen, wie z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie usw., allergische Erkrankungen der verschiedenen Organsysteme, wie Asthma bronchiale, Ekzem, Urticaria, Dermatitis exfoliativa, anaphylaktischer Schock usw.,
Tumoren, wie z. B. Leukämien, Lymphosarcome, Reticulosarcome usw., zur Verhinderung der Nebennierenrindenatrophie bei der Therapie mit Corticosteroiden,
Insuffizienzerscheinungen der Hypophyse.



   Ein wesentlicher Vorteil gegenüber natürlichem, aus tierischem Material extrahiertem Hormon liegt darin, dass den neuen synthetischen Pentacosapeptiden antigene Eigenschaften fehlen. Sie können somit bei den oben erwähnten Erkrankungen auch dann unbedenklich verwendet werden, wenn beim Patienten im Verlauf einer früheren Behandlung mit natürlichem ACTH allergische Erscheinungen auftraten.



   In den für die Standardisierung üblichen und anerkannten Tests besitzen die neuen Pentacosapeptide im Vergleich zum natürlichen Corticotropin folgende biologische Wirksamkeit:
920   +    180 Corticotropin IE pro mg    D-Sert-Nle4¯0rnlϯornl6¯ornl7¯  (Val-NH2)25-ACTH- 1-25   
910 + 190 Corticotropin IE pro mg
D-Scr1-Net-Gln5-Om-Om15 Orn15-Orn37    (Val-NH2)25-ACTH-1 -25.   



   So dienten zur Testung der verfahrensgemäss hergestellten Pentacosapeptide der 3. Internationale Standard für Corticotropin, welcher in Form des  International Standard for Corticotropin  zur Verfügung steht und die Einstellung von ACTH-Präparaten auf Internationale Einheiten ermöglicht. Es hat sich herausgestellt, dass die neuen Pentacosapeptide nach parenteraler Verabreichung eine längere Wirkungsdauer besitzen als die bisher bekannten natürlichen und synthetischen ACTH-Präparate, was einen bedeutenden technischen Fortschritt darstellt.



   Die unterwartete, bei der Standardisierung festgestellte hohe Wirksamkeit der neuen Pentacosapeptide hat sich bei der therapeutischen Anwendung voll bestätigt, so dass die neuen Pentacosapeptide auf Gewichtsbasis stärker und länger wirken als alle bis jetzt bekannten natürlichen und synthetischen   ACTH-Präparate.   



   Die Dosierung der verfahrensgemäss hergestellten Pentacosapeptide variiert zwischen 40 und 60 IE pro Tag, in besonderen Fällen zwischen 10 und 100   lis    pro Tag.



   Die neuen Pentacosapeptide können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.



  Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z.B.    in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere, therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können - wie natürliches ACTH - auch in Form eines Depotpräparates verabreicht werden.



   Die neuen Pentacosapeptide und ihre Salze können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden.



   Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
CBO = Carbobenzoxy
Trit = Trityl = Triphenylmethyl
CTB = Carbo-tert.-butyloxy
NPS = 2-Nitrophenylsulfenyl
NO2 = nitro
OCP = 2,4,5-Trichlorphenoxy
OTB = tert.-Butyloxy
OMe = Methoxy
OEt =   Athoxy   
Arg =   Arginyl   
Glu =   Glutamyl   
Gln = L-glutaminyl
Gly = glycyl
His = L-histidyl
Lys = L-lysyl    Nle    =   Çnorleucyl   
Orn = L-ornithyl
Phe = L-phenylalanyl
Pro = L-prolyl
Ser =   Gseryl       DSer    = D-seryl
Try = L-tryptophanyl
Tyr = L-tyrosyl
Val =   Svalyl   
Im = Imidazolyl
In den folgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.  



     Herstellung von H-Val-Gly-(R)Orn-(R)Orn-(R)Orn-Arg-Pro-Val-(R)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2   
EMI4.1     

  <SEP> #
<tb> # <SEP> #
<tb> # <SEP> # <SEP> #
<tb> # <SEP> # <SEP> #
<tb> # <SEP> # <SEP> #
<tb>       Fig B Herstellung von V-D-Ser-Tyr-Ser-NIe-Glu-His-Phe-Arg-TryGly-Lys-Pro-Val-Gly-Orn-Orn-Orn-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH3   
EMI5.1     

  <SEP> # <SEP> R1 <SEP> = <SEP> NH2 <SEP> oder <SEP> OTB
<tb>  <SEP> # <SEP> R2 <SEP> = <SEP> NH3 <SEP> oder <SEP> OH
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Darstellung der Zwischenprodukte:

   a)   &alpha;-N-2-Nitrophcnylsulfenyl-@-N-carbo-tert-       butoxy-Gornithin-dicyclohexylamins    alz    (NPS-(CTB) Orn-OH    dicyclohexylamin)
Man löst 232 g H-(CTB)Orn-OH in 500 ml 2n Natronlauge und gibt unter heftigem Rühren bei   0     eine Lösung von 188 g 2-Nitrophenylsulfenylchlorid in 250 ml Dioxan zu, während das pH bei 8,5 unter Zugabe von 2n Natronlauge konstant gehalten wird.



  Man konzentriert die erhaltene Mischung auf 1000 ml, filtriert und stellt das pH des Filtrates auf 3 ein. Man extrahiert mit 1000 ml Essigester, trocknet die organische Phase, gibt 1000 ml Diäthyläther und 190 g Dicyclohexylamin zu, filtriert die   ausgeschiedene    kristalline Masse ab und trocknet. Man erhält 450 g NPS-(CTB) Orn-OH.dicyclohexylamin vom Smp.   1350,    [a]   rg =      -380    in Essigsäure 95 %.



  b)Carbo-benzyloxy-L-valyl-glycyl-carbo-tert. butyloxy-L-ornithyl-carbo-tert.-butyloxy-I ornithyl-hydrazid    (CBO-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB) Om-NHNH2)   
Man löst 470 g CBO-(CTB)Orn-OH in 2 Liter Diäthyläther, tropft bei 150 eine ätherische Lösung von 60 g Diazomethan zu und dampft zur Trockne ein. Man löst den öligen Rückstand in 5 Liter Methanol und hydriert bei normalem Druck in Anwesenheit von 40 g Palladium/Kohle (10 %). Nach Abschluss der Hydrierung dampft man die vom Katalysator abfiltrierte Lösung zur Trockne ab, löst den Rückstand in 6001 ml Dimethylformamid, versetzt mit 550 g CBO-(CTB)Orn-ONP und lässt 16 Stunden bei 250 stehen.

  Dann gibt man 8 Liter Diäthyläther zu, wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser, in Schwefelsäure und in Ammoniumhydroxid, trocknet über Natriumsulfat, konzentriert auf 4 Liter Volumen und lässt bei   0     kristallisieren. Man erhält 610 g CBO-(CTB)Orn-(CTB)Orn-OMe. Smp.



  1400, [a]   20    =   -130    in Methanol.



   Man löst den erhaltenen Dipeptidester in 5 Liter Methanol, gibt 50 g Pd/C 10% und 100 ml Eisessig zu und hydriert bei normalem Druck. Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man den Katalysator ab, dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in 500 ml Dimethylformamid und versetzt mit 505 g CBO-Val-Gly ONP. Nach 16stüudigcm Schütteln bei 250 gibt man 5 Liter Essigester zu, wäscht die erhaltene Lösung mit   1n    Schwefelsäure,   1n    Ammoniumhydroxid und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 5 Liter Methanol, dampft ab und wiederholt noch zweimal diese Behandlung, um die Spuren von Essigester zu entfernen. Man löst den kristallinen Rückstand in 4 Liter Methanol, versetzt mit 300 ml Hydrazinhydrat und kocht das Gemisch 5 Stunden auf Rückfluss.

  Nach einer Stunde erfolgt eine vollständige Auflösung, und die Kristallisation tritt bald ein. Man kühlt auf 00, filtriert die kristalline Masse ab, wäscht sie mit Methanol und trocknet bei 400   im    Hochvakuum. Man erhält 760 g CBO-Val   Gly-(CTB)Orn-(CTB)Orn-NHNH2    vom Smp. 2150.



  c) L-Valyl-glycyl-carbo-tert-butoxy-L-ornithyl    carbo-tert.-butoxy-L-ornithyl-carbo-tert.-    butoxy-L-ornithyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl carbo-tert-butoxy-L-lysyl-L-valyl-L-tyroayl    L-prolyl- > valinamid (H-Val-Oly- (CTB) Orn-     (CTB) Orn-(CTB) Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys    Val-Tyr-Pro-Val-NH2)   
Man löst 120 g   NPS-(CTB)Orn-OH    dicyclohexylamin und 102 g   H-Arg(NOi)-Pro-OMe.      HBr    in 500 ml Dimethylformamid, kühlt auf 00, gibt 50 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 16 Stunden bei 250.



  Nach Filtration gibt man 1000 ml Essigester zu, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methanol und fällt mit Diäthyläther. Man erhält 195 g NPS-(CTB)Orn   (NO2)-Ar,-Pro-OMe    vom Smp. 1350 (mit Zers.).



   Man löst 74 g   NPS-(CTB)Orn-(NG2)Arg-Pro-OMe    in einem 90%igem Dioxan-Wasser-Gemisch und versetzt mit 220 ml 2n Natronlauge. Nach 2 Stunden wird mit 1 Liter Wasser verdünnt und wiederholt mit Essigester ausgewaschen. Anschliessend säuert man die wässrige Lösung mit 4n Weinsäure an, löst das ausgefallene Produkt in einem Gemisch von Methanol-Aceton   (1:1)    auf und fällt durch Zugabe von   Äthyl äther.    Man erhält 66,6 g   NPS-(CTB)Orn-(NO2)Arg-Pro-OH    vom Smp.



   1150 (mit Zersetzung), [a]D =   -290    in Dimethylformamid. Man löst das oben erhaltene Tripeptid in 400   ml    einer in Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan, lässt
1 Stunde bei 200 stehen, filtriert, konzentriert auf 200 ml, fällt mit Äthyläther aus, filtriert, wäscht mit Äthylacetat und trocknet. Man erhält 54 g H-(CTB) Orn-(NO3)Arg-Pro-OH. HC1 vom Smp. 1040 (mit Zers.), [a] 21D =   190    in   95Siger    Essigsäure. In eine Lösung von 54 g H-(CIB-Orn-(NO3)Arg-Pro-   OH. hydrochlorid    in 600 ml Dimethylformamid und
18 ml Triäthylamin werden bei   0     C 60 g CBO-Val   Gly-(CTB)Orn-(CTB)Orn-Ns    (aus 60 g des entsprechenden Hydrazids hergestellt) eingetragen. Man lässt die Lösung 16 Stunden stehen und dampft das Lösungsmittel ein.

  Der Rückstand wird in einem Gemisch von n-Butanol-Essigester (2: 8) gelöst und wiederholt mit verdünnter Schwefelsäure nachgewaschen. Man konzentriert die Lösung im Vakuum ein und fällt mit Äther aus. Man erhält 88 g CBO-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB) Om-(CTB) Orn-NO2)Arg-Pro-OH vom Smp. 1460 (mit Zers.), [a]D =   -270    in Methanol.



   Man löst 56 g   CBO-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB)-      Orn-(CTB)Orn-(NO2)Arg-Pro-OH    in 900 ml Dimethylformamid und 900 ml Tetrahydrofuran. Nach Zugabe von 6,2 ml Triäthylamin wird die Lösung auf   -10     C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 4,2 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 10 Minuten werden 36 g H-Val-(CTB)Orn-(NO2)Arg-Pro-Val-(CTB)Lys in 160 ml Dimethylformamid zugegeben und über 16 Stunden bei 200 weitergerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Man löst das Peptid in heissem Äthanol und fällt mit Essigester aus.

  Nach Abnutschen und Trocknen erhält man 72 g CBO-Val-Gly-(CTB)Orn (CTB)Orn-(CTB)Orn-(NO2)Arg-Pro-Val-(CTB)Lys   Val-Tyr-Pro-Val-NH2    vom Smp. 1900 (mit Zersetzung), [a]D =   -310    in Dimethylformamid.

 

   Man löst 72 g   CBO-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB)-      Orn-(CTB)Orn-(NOs)Arg-Pro      -Val- (CTB)    Lys   HVal-    Tyr-Pro-Val-NH2 in 1,5 Liter 80 %iger Essigsäure, versetzt mit Palladium-Katalysator, hydriert bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme und filtriert vom Katalysator ab. Nach Einengen löst man den Rückstand in 500 ml Methanol auf, kühlt auf   -5 ,    versetzt mit 2,8 g p-Toluolsulfonsäure und fällt anschliessend mit Äther. Man erhält 68 g   H-Val-Gly-(CTB)Om-(CTB)-    Orn-(CTB)Orn-Arg- Pro -Val- (CTB) Lys -Val -Tyr   Pro-Val-NHO    als Di-toluolsulfonat vom Smp. 1950 (mit Zers.), [a]   D    = 470 in Dimethylformamid.  



  d) O-tert.-Butyl-L-glutamyl-Im-trityl-L-histidyl
L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl glycyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-prolyl
L-valyl-glycyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-Omithyl    N-carbo-tert.-butoxy-Gornithyl-N-carbo-    tert.-butoxy-L-ornithyl-L-arginyl-L-prolyl
L-valyl-N-carbo-tert.-butoxyl-L-lysyl-Lvalyl    L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid    (H-(OTB)Glu  (Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro
Val-Gly-(CTB) Orn-(CTB)Orn-(CTB)Orn
Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2)
Man löst 64 g
H-Val-Gly-(CIB)Orn-(CTB)Orn-(CTB) Orn    Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro   
Val-NH2.2 Tos-OH in 300 ml Pyridin und 300 ml Acetonitril auf.

  Anschliessend gibt man 57 g Trit-(OTB)Glu-(Trit)His Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-OH zu und, wenn alles in Lösung ist, kühlt man auf   0     ab, versetzt mit 28,6 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 24stündigem Schütteln bei 200 wird der Harnstoff abfiltriert und die Lösung mit Äther gefällt. Das Produkt wird wiederholt in Methanol gelöst und mit Essigester gefällt. Man erhält 91 g   
Trit-(OTB)Glu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly  (CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB)-   
Orn-(CTB) Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys    Val-Tyr-Pro-Val-NH2.    Di-toluolsulfonat vom Smp. 1910 (mit Zers.), [a]   2D    =   -470    in Methanol.



   Man löst 48 g
Trit-(OTB)Glu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly    (CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB)-   
Orn-(CTB) Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys    Val-Tyr-Pro-Val-NHe      2    Tos-OH in 500 ml   80Siger    Essigsäure und lässt 2 Stunden bei 300 stehen. Man gibt 50 ml Amberlit IRA-410 in Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst den Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit   Ather    erhält man 40 g    H-(OTB)Glu-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-  (CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB) Orn-(CTB)-   
Orn-(CTB) Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys
Val-Tyr-Pro-Val-NH2 . Acetat.



  Zersetzung bei 1720, [a]   2r > 0    =   -50     in Methanol.



  c) N-Trityl-L-glutaminyl-Im-trityl-L-histidyl-L phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl    N-carbo-tert.-butoxy-Glysyl-Gprolin    (Trit
Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys
Pro-OH)
Man löst 45 g H-His-Phe-OMe    2    HBr und 26 ml Triäthylamin in 100 ml Dimethylformamid, rührt 10 Minuten bei 00, filtriert, gibt dem Filtrat 45 g CBO-Gln OCP zu und lässt 16 Stunden bei 200 stehen. Man dampft das Dimethylformamid ab, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit verdünntem Essigsäure-Wasser und in Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester. Man erhält 38 g CBO-Gln-His-Phe OMe. Smp. 1870.



   Man löst das oben erhaltene Tripeptid in 300 ml Methanol und 33 ml 2n Salzsäure, hydriert in Gegenwart von 5 g   10 S    Palladium-Kohle, filtriert, dampft ab, löst den Rückstand in 150 ml Methylenchlorid, kühlt auf 00, gibt 21 ml Triäthylamin und anschliessend 27 g Triphenylchlormethan zu, lässt 16 Stunden bei 200 stehen, wäscht mit verdünnter Essigsäure, Wasser und   1n    Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ab.



  Man löst den Rückstand in Diäthyläther und fällt mit Petroläther. Man erhält 49 g Trit-Gln-(Trit)His-Phe OMe, das man in 100 ml Methanol löst. Man gibt 5 ml Hydrazin zu, lässt 24 Stunden bei 200 stehen, konzentriert auf 50 ml, gibt 500 ml Diäthyläther zu, wäscht mit   0, ln    Kochsalzlösung, trocknet, konzentriert auf 50 ml und fällt mit Petroläther. Man erhält 40 g Trit Gln-(Trit)His-Phe-NHNH2. Smp. 850 mit Zers., [a]   Do    =   -15     in Dimethylformamid.



   Man löst 40 g Trit-Gln-(Trit)His-Phe-NHNH2 in 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Isopropanol, kühlt auf   -100    und gibt 40 ml 4n Salzsäure und anschliessend unter Rühren 9 ml 5n Natriumnitritlösung zu. Nach 5 Minuten fügt man 28 ml Triäthylamin und 1000 ml Eiswasser zu,   nutscht    ab, löst den Niederschlag in Essigester, wäscht mit einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknet, dampft bei   0     ab, löst den Rückstand in 100 ml Dimethylformamid, gibt 26 g H-Arg Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-OH, 3 AcOH und 4,5   ml    Tri äthylamin zu, lässt 16 Stunden bei   0     stehen, gibt   ]000    ml Essigester zu, wäscht mit 0,5n Essigsäure, Wasser und 0,5n Pyridin, dampft ab, löst den Rückstand in 100 ml Essigester und fällt mit Diäthyläther.



  Man erhält 55 g
Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly    (CTB)Lys-Pro-OH.   



  Smp.   1850,    [a] 2D0 =   -15     in Dimethylformamid.



  f)   GGlutaminyl-Im-trityl-Ghistidyl-   
L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl giycyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-prolyl
L-valyl-glycyl-N carbo tert. butoxy-L ornithyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-ornithyl-N carbo-tert.-butoxy-L-ornithyl-L-arginyl-L prolyl-L-valyl-N-cabo-tert.-butoxy-L-lysyl
L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid    (H-Gln-(Trit) His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-   
Pro-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB)Orn-(CTB)Orn    Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH   
Man löst 64 g
H-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB)Orn-(CTB)Orn
Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr    Pro-Val-NH2    . 2 Tos-OH in 300 ml Pyridin und 300 ml Acetonitril auf.

  Anschliessend gibt man 57 g
Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly  (CTB)Lys-Pro-OH zu und, wenn alles in Lösung ist, kühlt man auf   0     ab, versetzt mit 28,6 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 24stündigem Schütteln bei 200 wird der Harnstoff abfiltriert und die Lösung mit Äther gefällt. Das Produkt wird wiederholt in Methanol gelöst und mit Essigester gefällt. Man erhält 91 g
Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys
Pro-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB)Orn    (CTB)Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-       Tyr-Pro-Val-NH2    Di-toluolsulfonat vom Smp. 1910 (mit Zers.),   [a]      20    =   -470    in Methanol.

 

   Man löst 48 g
Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys
Pro-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB) Orn    (CTB)Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-   
Tyr-Pro-Val-NH2 2 Tos-OH in 500 ml   80%iger    Essigsäure und lässt 2 Stunden bei 300 stehen. Man gibt 50   ml    Amberlit IRA-410 in Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und  löst den Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit Äther erhält man 40 g
H-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys
Pro-Val-Gly-(CTB) Orn-(CTB) Orn  (CTB)Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val
Tyr-Pro-Val-NH2. Acetat.



  Zersetzung bei   1720,    [a] 2D =   -50     in Methanol.



   Beispiel I    DSeryl-Gtyrosyl-Gseryl-Gnorleucyl-G    glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl
L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L vatyl-glycyl-L-ornithyl-L-ornithyl-L-ornithyl
L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl    L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid     (D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Try
Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Orn-Orn-Orn-Arg
Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2)
Man löst 2,0 g   CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNH2    in 12 ml Dimethylformamid, gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf   -100,    gibt 2   ml    6n Salzsäure zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Minuten bei-5 , gibt 300 ml 0,2n Kaliumbicarbonatlösung hinzu und zentrifugiert.



  Man löst das erhaltene   CTB-D-Ser-Tyr-Ser-N1e-N3    in 50 ml Dimethylformamid, versetzt mit 11 g    H-Glu-(OTB)-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-  (CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Orn-     (CTB)Om-(CTB)Orn-Arg-Pro-Val    (CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2-    Acetat, lässt 12 Stunden bei   0     stehen, gibt noch eine weitere, aus 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNH2 hergestellte Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei   0    stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht mit heissem Aceton und Essigester und trocknet im Vakuum. Man löst das erhaltene Produkt in 100 ml   90 obiger    Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde bei 200 unter Stickstoff stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, filtriert und trocknet.

  Man löst das erhaltene Produkt in 500 ml 0,2n Essigsäure, behandelt die Lösung mit Amberlit   IRA410    in Acetatform, filtriert und lyophilisiert. Nach Trocknen über Natriumhydroxid erhält man 6,9 g
H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNH2
Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Orn-Orn-Orn
Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro
Val-NH2   Dodecaacetat    Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese homogen verhält (Totalhydrolyse gibt die folgende Aminosäurezus ammensetzung:
Ser1.9Tyr1.0Nle1.1Glu1.0His1.0Phe1.1Orn2.2Arg2.0
Cly2.0Lys2.1Pro3.0Vals3.0
Mikroanalyse:
Berechnet: C 51,0 H 7,5 N 14,6 0   27,0%   
Gefunden: C 51,1 H 7,5 N 14,9 O   26,8%    Smp. 2190 mit Zers., [a] 2D0 =   -850    in in Essigsäure.



   Beispiel 2    D-Seryl-Gtyrosyl-Gseryl-Gnorleucyl-   
L-glutaminyl-L-histidyl-L-phcnylalanyl-L arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl    L-valyl-glycyl-cornithyl-Gornithyl-G    ornithyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl
L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid  (D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Gln¯His-Phe-Arg-Try
Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Orn-Orn-Orn-Arg
Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2)
Man löst 2,0 g   CTB-D4er-TyrEer-Nle-NHNH2    in 12 ml Dimethylformamid, gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf   -100,    gibt 2   ml    6n Salzsäure zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Minuten bei   -5 ,    gibt 300 ml 0,2n Kaliumbicarbonatlösung hinzu und zentrifugiert.



  Man löst das erhaltene   CTB-DSer-Tyr-Ser-Nle-N    in 50 ml Dimethylformamid, versetzt mit 11
H-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys
Pro-Val-Gly-(CTB)Orn-(CTB)Orn    (CTB)Orn-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-   
Tyr-Pro-Val-NH2. Acetat, lässt 12 Stunden bei   0     stehen, gibt noch eine weitere, aus 2,0 g   CTB-DSer-Tyr-Ser-Nle-NHNH2    hergestellte Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei   0     stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht mit heissem Aceton und Essigester und trocknet im Vakuum. Man löst das erhaltene Produkt in 100 ml 90 %iger Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde bei 200 unter Stickstoff stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, filtriert und trocknet. 

  Man löst das erhaltene Produkt in 500 ml 0,2n Essigsäure, behandelt die Lösung mit Amberlit IRA-410 in Acetatform, filtriert und lyophilisiert. Nach Trocknen über Natriumhydroxid erhält man 6,9 g
H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Gln-His-Phe-Arg    Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Orn-Orn-Orn-
Art;-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-   
Val-NH2.Dodecaacetat.Dekahydrat das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese homogen verhält (Totalhydrolyse gibt die folgende   Aminosäurezus ammensetzung:   
Ser1,9Tyr1,9Nic1,1Glu1,0His1,0Phc1,1Orn2,9Arg2,0
Gly2,0Ly2,1Pro8,0Val3,9)
Mikroanalyse:
Berechnet: C 51,0 H 7,5 N 14,9 0   26,6%   
Gefunden: C 51,0 H 7,6 N 14,7 0   26,4%    Smp. 2240 mit Zers.,   [aJ    2D0 =   -870    in In Essigsäure.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung neuer Pentacosapeptide der allgemeinen Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl X-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L valyl-glycyl-L-ornithyl-L-ornithyl-L ornithyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl Lvalinamid, worin X einen bGlutamyl- oder L-Glutaminylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende, zu ihrem Aufbau notwendige Aminosäuren unter Bildung von CONH-Bindungen in beliebiger zeitlicher Reihenfolge miteinander kondensiert, wobei man nicht an der Reaktion teilnehmende Amino- und Carboxylgruppen durch Einführung geeigneter Schutzgruppen schützt, die nach erfolgter Kondensation wieder abgespalten werden,
    die Carboxylgruppe des endständigen Valinrestes zu Beginn oder zu einem beliebigen Zeitpunkt der Synthese in die Amidgruppe überführt und gegebenenfalls die Säureadditionssalze herstellt, indem man das Pentacosapeptid durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren oder Polysäuren in die entsprechenden Salze überführt.
    II. Verwendung der gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch I erhaltenen neuen Pentacosapeptide der allgemeinen Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-n0orleucyl X-chistidyl-cphenylalanyl-Garginyl- L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl L-vayl-glycyl-L-ornithyl-L-ornithyl L-ornithyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl clysyl-cvalyl-ctyrosyl-cprolyl- L-valinamid, worin X einen L-Glutamyl- oder bGlutaminylrest bedeutet, zur Herstellung von Schwermetallkomplexen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Pentacosapeptid der obigen Formel durch Umsetzung mit Schwermetallsalzen in die entsprechenden Schwermetallkomplexe überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem geschützten Pentacosapeptid N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl @-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenyl- methyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl L-tryptophanyl-glycyl-@-N-R-L-lysyl-L prolyl-L-valyl-glycyl-@-N-R-L-ornithyl @-N-R-L-ornithyl-@-N-R-L-ornithyl L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-@-N-R-L lysyl-cvalyl-ctyrosy1-rprolyl- Çvalinamid, worin R und R' in der Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
    2. Verfahren zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem geschützten Pentacosapeptid N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L histidyl-cphenylalanyl-carginyl-G tryptophanyl-glycyl-@-N-R-L-lysyl-L prolyl-L-valyl-glycyl-@-N-R-L-ornithyl @-N-R-L-ornithyl-@-N-R-L-ornithyl- L-arginyl-L-Lprolyl-L-valyl-@-N-R-L-lysyl L-valyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid, worin R und R' in der Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
    3. Verfahren zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem geschützten Pentacosapeptid N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl L-glutamyl-(@-O-R")-Im-R'"-L-histidyl- L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl glycyl-@-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl glycyl-@-N-R-L-ornithyl-@-N-R-L ornithyl-s-N-R-cornithyl-Garginyl- L-prolyl-L-valyl-@-N-R-L-lysyl-Lvalyl L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid, worin R und R' eine in der Peptidchemie zum Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R" und R"' entweder Carboxy- bzw. Imidazol-Schutzgruppen oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
    4. Verfahren zur Herstellung der neuen Pentacosapeptide nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem geschützten Pentacosapeptid N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl L-glutaminyl-Im-R'"-L-histidyl-L phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl glycyr-N-R-L-lysyl-cprolyl-Gvalyl- glycyl-@-N-R-L-ornithyl-@-N-R-L ornithyl-@-N-R-L-ornithyl-L-arginyl L-prolyl-L-valyl-@-N-R-L-lysyl-L-valyl- L-tyrosyl-L-prolyl-L-valinamid, worin R und R' eine in der Peptidchemie zum Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R"' entweder eine Imidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeutet, diese Schutzgruppe in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.
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