CH495960A

CH495960A - Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen

Info

Publication number: CH495960A
Application number: CH499868A
Authority: CH
Inventors: Marxer Adrian Dr Prof
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1968-04-04
Filing date: 1968-04-04
Publication date: 1970-09-15
Also published as: CH496671A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlen wasserstoffrest, X Sauerstoff oder Schwefel und Ph einen Phenylenrest bedeutet, und ihren Salzen.

Der Phenylenrest Ph ist vorzugsweise ein m-Pheny lenrest, vor allem aber ein p-Phenylenrest. Er kann unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituen ten kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluoromethylreste in Betracht.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R ist beispielsweise ein Arylrest, ein Aralkylrest oder ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest.

Ein Aralkylrest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie ein 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Benzylrest.

Ein Arylrest ist vor allem ein Phenylrest. Die genannten Aryl- und Aralkylreste können unsubstituiert sein oder im aromatischen Ring ein, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluoromethylreste in Betracht.

Ein gesättigter Kohlenwasserstoffrest R ist insbeson dere ein niederer gesättigter Kohlenwasserstoffrest, wie z. B. ein Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder Alkylrest.

Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylreste sind vor allem solche mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptykeste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl-äthyl- oder -propylreste.

Alkylreste sind vor allem niedere Alkylreste, vorzugsweise solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.

Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, Pentylreste oder Hexylreste.

Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, z. B. solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.

Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentoxygruppen oder Hexoxygruppen.

Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf den Blutkreislauf. So bewirken sie eine Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzmuskels, wie sich am isolierten Pappillarmuskel der Katze und am isolierten Meerschweinchen-Vorhof bei Konzentrationen von 1 bis 100 y/ml zeigt. Eine besonders gute positiv inotrope Wirkung zeigen diejenigen Verbindungen, in denen R einen Arylrest bedeutet, wie im Tierversuch, z. B. an der Katze bei i. v. Gabe in Dosen von 0,3 bis 10 mg/kg durch Messung der Kontraktionskraft mittels auf der linken Herzkammer befestigten Dehnungsmessstreifen gezeigt werden kann. Diejenigen Verbindungen, in denen R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkylrest bedeutet, weisen neben der genannten Wirkung vor allem eine gute antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.

B. an renal-hypertonischen Ratten bei oraler Gabe von 10 bis 200 mgjkg zeigt. Ferner besitzen sie eine entleerende Wirkung auf die Catecholaminspeicher, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe an der Ratte von 0,3 bis 100 mg/kg zeigt.

Die neuen Verbindungen besitzen eine niedere Toxizität.

Entsprechend ihren Wirkungen können die neuen Verbindungen zur Behandlung der Herzinsuffizienz bzw.

als antihypertensive Mittel Verwendung finden. Daneben besitzen sie auch eine antiphlogistische Wirkung. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin die Guanylhydrazongruppierung ortho- oder insbesondere meta- oder para-ständig ist, X für Schwefel oder vorzugsweise Sauerstoff steht und R1 einen niederen gesättigten Isohlenwasserstoffrest, z. B. einen der oben genannten, insbesondere einen niederen Alkylrest bedeutet, und vor allem die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R2 einen niederen Alkylrest bedeutet.

Ganz besonders hervorzuheben wegen ihrer antihypertensiven Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin die Guanylhydrazongruppierung ortho- oder insbesondere meta- oder paraständig ist und X für Schwefel oder vorzugsweise Sauerstoff steht und vor allem das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon der allgemeinen Formel
EMI2.4
das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an renal hypertonischen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 10-60 mg/kg eine deutliche antihypertensive Wirkung aufweist.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer positiv inotropen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.5
worin Rg einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl, einen niederen Alkoxyrest, vor allem Methoxy, ein Halogenatom, vor allem Chlor, oder ein Wasserstoffatom bedeutet und insbesondere das p-[N'-(o;Tolyl)- ureido]-benzaldehyd-guanylhydrazon sowie das p-(N'.- Phenylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon, welches beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei i. v. Gabe an der Katze in Dosen von 0,3 bis 1 mg/kg eine deutliche positiv inotrope Wirkung besitzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.6
worin R, X und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Oxoderivat davon mit Guanylhydrazin oder einem Salz davon umsetzt.

Reaktionsfähige funktionelle Oxoderivate sind z. B.

Acetale, Hydrate oder deren Ester (Acylale), Oxime, Imine oder Bisulfitadditionsverbindungen.

Vorzugsweise verwendet man dabei das Guanylhydrazin in Form seiner Salze, wie seiner Monosalze und arbeitet in Gegenwart von geringen Mengen Säuren oder man setzt das freie Guanylhydrazin ein und arbeitet in Gegenwart eines geringen Überschusses an Säure.

Die genannte Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe der Formel II brauchen nicht in reiner Form eingesetzt zu werden; sie können auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches eingesetzt werden.

So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel
EMI2.7
worin R, X und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre funktionellen Oxoderivate, mit dem Guanylhydrazin umsetzen. Dabei entsteht, z. B. unter den oben angegebenen bevorzugten Reaktionsbedingungen, intermediär die entsprechende Verbindung der Formel II, die dann erfindungsgemäss mit dem Guanylhydrazin reagiert.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthan sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Embonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die N'-R-Ureido- bzw. N'-R-Thioureido-benzaldehyde und ihre Acetale, wie Di-niederalkylacetale oder Niederalkylen-acetale, wie Athylenacetale, können z.B.

in an sich bekannter Weise erhalten werden, wenn man einen Aminobenzaldehyd oder ein reaktionsfähiges funktionelles Oxoderivat davon, mit einem R-Isocyanat oder R-Isothiocyanat umsetzt.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche das aktive Material in freier Form oder in Form seiner therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, phlanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Vaseline, oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die ph arm azeutischen Präparate können z. B. als Tabletten Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B.

als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die pharmazeutischen Präparate, vor allem diejenigen zur Blutdrucksenkung für enterale, z. B. orale, Applikation enthalten vorteilhaft ungefähr 1-60 % an aktivem Wirkstoff oder ungefähr 5-150 mg, insbesondere 20-60 mg des aktiven Wirkstoffes pro Dosierungseinheit.

Die Menge des Trägermaterials kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt hauptsächlich von der Art der Verabreichungsform ab.

Die tägliche Dosis hängt von der Applikationsform und vom individuellen Bedürfnis des Patienten ab. Sie kann leicht durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Beispielsweise beträgt sie 1-3 Einzeldosen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, suspendiert in 125ml Methanol. Nach kurzer Zeit tritt Lösung ein. Man rührt 10 Stunden bei 700 (Rückfluss), filtriert und kühlt, worauf spontane Kristallisation auftritt. Man saugt ab, suspendiert in 80 ml Wasser, saugt erneut ab, löst in Athanol und kristallisiert durch Zugabe von einem Gemisch von Athanol-Essigester 1:1. Man erhält so das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
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welches bei 118-1190 sintert, bei 1400 wieder fest wird und bei 218-2210 unter Zersetzung schmilzt.

Das bei 800 getrocknete Produkt enthält ein Kristallwasser. Durch Trocknen im Hochvakuum bei 1000 erhält man ein kristallwasserfreies, sehr hygroskopisches Produkt.

Durch Kristallisation aus 95 % igem Äthanol erhält man ein nichthygroskopisches Hydrochlorid vom F. 215 bis 217 (Zers.), das kein Kristallwasser enthält. Beide Kristallformen ergeben die gleichen Kernresonanz-, Irund UV-Spektren.

Aus der wässrigen Lösung beider Kristallformen wird mit 2-n Natronlauge die gleiche Base vom F.

208-2090 (Zers.) erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete p-(N'-Methyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 12,5 g (0,2 Mol) Methyl-isocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser-Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Schon nach 30 Minuten setzt die Kristallisation ein.

Man saugt ab und erhält so das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal (2-[p-(N'-Methylureido)-phenyl]- 1,3 -dioxolan) der Formel
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Beispiel 2
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 21,21 g (0,085 Mol) p(N'-Propyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst in 125 ml
IunE wiFb 10 SRuden bei 780 (unter Rückfluss) gerührt, in Vakuum verdampft, der kristalline Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt, abgesaugt, in 60 ml Äthanol gelöst und mit 60 ml Essiges1wr zur Kristallisation gebracht. Man er 0SsD8 ml Essigester zur Kristallisation gebracht.

Man er- p-(N'-Propylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon- hydrochlorid der Formel
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vom F. 201-2030
Das als Ausgangsstoff verwendete p-(N'-Propylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt erhalten werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 21,27 g (0,25 Mol) Propylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugetropft.

Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Nach beendeter Kristallisation wird abgenutscht, in heissem Tetrahydrofuran, in welchem das als Nebenprodukt gebildete Polymerisat unlöslich ist, gelöst und heiss filtriert. Beim Erkalten erhält man das p-(N'-Propylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal (2-[p-(N'-Propylureido)-phenyl]-1,3-dioxolan) vomF. 139-1420
Beispiel 3
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 28,43 g (0,1 Mol) p-(N'-Phenyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal gelöst in 200 ml Methanol. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, filtriert und zur Trockne verdampft.

Man suspendiert den Rückstand in 150 ml Wasser, filtriert, kristallisiert aus 100 ml Äthanol um. Man erhält so das p-(N'-Phenyiureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon hydrochlorid der Formel
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in Form von gelblichen Kristallen von F. 230-2330.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Phenyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 26,2 g (0,22 Mol) Phenylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei 500. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

Das zurückbleibende Harz wird in Äthanol gelöst, eingeengt und durch Zugabe von Essigester zur Kristallisation gebracht. Man erhält so das p-(N'-Phenylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal (2-[p-(N'-Phenylureido)-phenyl] -1,3-dioxolan) vom F. 141-1460
Beispiel 4
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) m-(N'-Methyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal gelöst in 125 ml Methanol. Die Lösung wird 10 Stunden im Bad von 700 gerührt, filtriert und gekühlt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und suspendiert den kristallinen Rückstand in 75 ml Wasser. Der unlösliche Anteil wird abgesaugt, und mit wenig Wasser gewaschen.

Man erhält so das m-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon hydrochlorid der Formel
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das mit Kristallwasser kristallisiert. Es schmilzt bei 100 bis 1040, wird bei weiterem Erhitzen wieder fest und zersetzt sich zwischen 150 und 1700. Nach dem Trocknen bei 1000 im Hochvakuum liegt der Schmelzpunkt bei ungefähr 1350.

Wird aus diesem Hydrochlorid in Base wässriger Lösung mit verdünnter Natronlauge die Base abgeschieden, so erhält man das m-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-gu- anylhydrazon vom F. 1980 (Zers.) in analysenreiner Form.

Das als Ausgangsmaterial verwendete m-(N'-Me thylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt erhalten werden:
39,02 (0,2 Mol) m-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige m-Aminobenzaldehydäthylenacetal wird sofort zu einer Lösung von 13,12 g Methylisocyanat (0,23 Mol) in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugetropft und 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert, engt im Vakuum auf 100 ml ein und erhält so das m-(N'-Methylureido)-benzaldehyd- äthylenacetal vom F. 121-1230.

Beispiel 5
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure m das Hydrochlorid übergeführt. Zur klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) o-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst in 125 ml Methanol. Man erwärmt 10 Stunden auf 700 unter Rühren, filtriert, verdampft im Vakuum zur Trockne, worauf langsam Kristallisation einsetzt. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält so das o-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon hydrochlorid der Formel
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vom F. 2122160
Die Kristalle nehmen an der Luft 1-2 Mol Wasser auf.

Das als Ausgangsmaterial verwendete o-(N'-Methyl ureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt erhalten werden: o-Nitrobenzaldehyd wird mit Äthylenglykol in Toluol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zum o-Nitrobenzaldehydäthylenacetal umgesetzt. Dieses wird in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert.

Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Hydrierung vom Katalysator abfiltriert und es wird die so erhaltene Lösung mit Methylisocyanat versetzt. Man erhält so das o-(N'-Methylureido)-benzaldehydäthylenacetal, das aus der Tetrahydrofuran-Lösung auskristallisiert, F. 151-1530.

Beispiel 6
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 17,3 g Methansulfonsäure in 70 ml Wasser versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 22,22 g (0,1 Mol) p-(N'-Methylureido)-henzaldehyd-äthylenacetal, suspendiert in 125 ml Methanol. Nach kurzer Zeit tritt Lösung ein. Man rührt 10 Stunden bei 700 (Rückfluss) und filtriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 50-75 ml Wasser gelöst. Durch Kühlen dieser Lösung kristallisiert das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon- methansulfonat der Formel
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in kristallwasserfreiem Zustand aus, F. 206-2080. Der Schmelzpunkt bleibt beim Umkristallisieren aus Alkohol unverändert.

Aus dem Methansulfonat kann in wässriger Lösung mit 2-n Natronlauge die Base gefällt werden, die mit der in Beispiel 1 erhaltenen Base identisch ist.

Wird die Lösung der Base in Dimethylformamid mit der berechneten Menge D-Weinsäure in Äthanol versetzt, so kristallisiert das entsprechende saure Tartrat vom F. 198-2000 aus.

Beispiel 7
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 17,8 g p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd, suspendiert in 125 ml Methanol. Man rührt 10 Stunden bei 700 (Rückfluss), filtriert und kühlt, worauf spontane Kristalisation auftritt. Durch Umkristallisation wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon hydrochlorid, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt iden tisch ist.

Der als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Methyl- ureido)-benzaldehyd kann wie folgt erhalten werden:
36 g p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal werden in 720 ml Methanol mit 200 ml 2-n Salz säure 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, bis zur
Kristallisation eingeengt und mit 700 ml Wasser ver setzt. Man erhält so den p-(N'-Methylureido)-benzalde hyd. F. 195-1970 (Zers.).

Beispiel 8
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat wer den in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n
Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren
Lösung gibt man 19,43 g (0,1 Mol) p-(N'-Methylthio ureido)-benzaldehyd, gelöst in 125 ml Dimethylform amid. Man erhitzt 14 Stunden bei einer Innentempera tur von 700. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den
Rückstand in 125 ml Wasser auf und lässt kristalli sieren. Man erhält so das p-(N'-Methylthioureido) -benzaldehyd guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
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vom F. 215-2170 (Zers.).

Der als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Methylthioureido)-benzaldehyd kann wie folgt erhalten werden:
In eine Lösung von 32,6 g p-Formyl-phenyl-isothiocyanat in 200 ml Tetrahydrofuran wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Stunden unter Rückfluss Methylamin eingeleitet. Man dampft im Va kuum ein. Der harzige Rückstand wird zur Verseifung der Schiff'schen Base in 40 ml Dimethylformamid gelöst und in ein kochendes Gemisch von 400 ml 2-n Salzsäure und 200 ml Wasser eingegossen. Man filtriert heiss vom vorhandenen Harz ab, kühlt das Filtrat und erhält den p-(N'-Methylthioureido)-benzaldehyd als Ö1, das in Form von gelben Nadeln kristallisiert, F. 136 bis 1390.

Beispiel 9
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat, suspendiert in 30 ml Wasser, werden mit 31 ml 6,15-n Salzsäure versetzt. Zur klaren Lösung gibt man 29,04 g p-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst in 125 ml Methanol. Man rührt 10 Stunden bei 700, filtriert, dampft im Vakuum ein, suspendiert den kristallinen Rückstand in 100 ml Wasser, nutscht ab und kristallisiert den Nutschenrückstand aus Athanol um. Man erhält so das p-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
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vomF. 179-1820.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Cyclo hexylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal kann wie folgt erhalten werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 27,53 g (0,22 Mol) Cyclohexyl-isocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Mit der Zeit setzt die Kristallisation ein.

Man saugt ab und erhält so das p-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal (2-[p-(N'-Cyclohexylureido)-phenyl]-1,3 dioxolan3 vomF. 195-1970
Beispiel 10
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat, suspendiert in 30 ml Wasser, werden mit 30,75 ml 6,15-n Salzsäure in das Hydochlorid übergeführt. Zur so erhaltenen Lösung gibt man 29,04 g o-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd-äthylenacetal, gelöst in 125 ml Methanol, und hält unter Rühren 10 Stunden bei 700.

Die klare Lösung wird filtriert, eingeengt, von wenig ausgefallenem Produkt befreit, und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und klar filtriert. Man versetzt mit 75 ml 2-n Natronlauge, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Man erhält so das o-(N'-Cyclohexylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon der Formel
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vomF. 155-1700
Das als Ausgangsmaterial verwendete o-(N'-Cyclohexylureido)-b enzaldlehyd-äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet.

Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und' diese Lösung zu einer Lösung von 27,53 g (0,22 Mol) Cyclohexyl-isocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Man verdampft am Vakuum zur Trockne, kristallisiert den Rückstand aus 250 ml Essigester um und erhält so das o-(N'-Cyclohexylureido-benzaldehyd- äthylenacetal (2-[o-(N'-Cyclohexylureido) -phenyl]-
1,3-dioxolan) vomF. 135-1360.

Beispiel 11
19,6 g (10,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 31 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) versetzt. Zur entstehenden klaren Lösung gibt man 31,80 g (0,1 Mol) p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido]- benzaldehyd-äthylenacetal, suspendiert in 200 ml Methanol. Man erhitzt 16 Stunden bei 700, wobei nach einiger Zeit das p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzaldehyd guanylhydrazon-hydro chlorid der Formel
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vom F. 260-262 (Zers.) als sandiges gelbliches Produkt auskristallisiert. Dieses wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Dieses schwer lösliche Salz wird in 200 ml Dimethylformamid warm gelöst, die Lösung mit 200 ml 2-n Natronlauge und dann mit 200 ml Wasser versetzt. Das entstehende Kristallisat wird abgesaugt und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Man erhält so die freie Base vom F. 212-2130
Die erhaltene Base wird in 125 ml Dimethylformamid warm gelöst (800), gekühlt und mit 8 ml Methansulfonsäure in wenig Wasser, gefolgt von 300 ml Wasser versetzt. Das Methansulfonat des p- [N'- (p-Chlorphenyl)-ureidoj -benzaldehyd- guanylhydrazons schmilzt bei 237-2390.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p- [N'-(p-Chlorphenyl)-ureido] -benzaldehyd- äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 33,78 g (0,22 Mol) p-Chlorphenylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei 500. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht.

Man erhält so das p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzaldehyd- äthylenacetal, F. 223-2240
Durch Hydrolyse des Acetals mit verdünnter Säure kann man den p-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido] -benzaldehyd in Form von gelben Kristallen erhalten, die bei 203 bis 2060 schmelzen, wieder erstarren und sich bei 2250 zersetzen.

Das oben beschriebene Guanylhydrazon-hydrochlorid kann auch durch Umsetzen dieses Aldehyds mit Aminoguanidin-hydrochlorid erhalten werden.

Beispiel 12
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 17,3 g (0,18 Mol) Methansulfonsäure in 40 ml Wasser versetzt. Zur klaren Lösung werden 29,83 g p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd äthylenacetal in 200 ml Methanol zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei 700, filtriert und kühlt, worauf sofortige Kristallisation eintritt. Man isoliert und wäscht mit Methanol, kristallisiert aus 200 ml Methanol und 70 ml Wasser um und erhält so das p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd-guanylhydr- azon-methansulfonat der Formel
EMI7.1
Die Substanz kann in 2 Kristallformen auftreten.

Aus Methanol-Wasser erhält man einen F. von 173-1760, beim Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Substanz bei 176-1800 und gibt eine Gasentwicklung zwischen 190-2050.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd- äthylenacetal kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lösung zu einer Lösung von 29,29 g (0,22 Mol) o-Tolylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei 150. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Niederschlag mit Äthanol gewaschen.

Man erhält so das p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd- äthylenacetal vom F. 172-1740C.

Beispiel 13
Setzt man an Stelle des im vorherigen Beispiel beschriebenen p-[N'-(o-Tolyl)-ureido]-benzaldehyd-äthylen acetals das p-[bis-(o-Tolylcarbamyl)-amino]-benzaldehyd- äthylenacetal mit Aminoguanidin-methansulfonat in analoger Weise um, so erhält man ebenfalls das p-N'-(o-Tolyl) -ureido] -benzaldehyd- guanylhydrazon-methansulfonat.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-[bis-(o-Tolylcarbamyl)-amino}- benzaldehyd-äthylenacetal der Formel
EMI7.2
vom F. 135-138U erhält man, wenn man die im vorhergehenden Beispiel beschriebene Zugabe des pAmino- benzaldehyd-äthylenacetals zum o-Tolylisocyanat ohne Kühlung vornimmt und anschliessend bei 500 weiterrührt.

Beispiel 14
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit 17,3 g (0,18 Mol) Methansulfonsäure in 40 ml Wasser versetzt. Die klare Lösung wird mit einer Suspension von 27,03 g p-[N'-(p-Methoxyphenyl)-ureido]-benzald'ehzyd in 200 ml Methanol versetzt. Man rührt 10 Stunden bei 700, filtriert, kühlt und isoliert die gebildeten Kristalle. Man suspendiert diese in 120 ml Wasser und isoliert erneut. Beim Umkristallisieren ist Vorsicht geboten, da das Produkt gerne als Gallerte anfällt. Man erhält so das p-[N'-(p-methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd- guanylhydrazon-methansulfonat der Formel
EMI8.1
vomF. 183-1860
Die Base kann durch Lösen des Salzes in Wasser und Versetzen mit 2-n Natronlauge freigesetzt werden.

Sie schmilzt bei 195-1990.

Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N'-(p-Methoxyphenyl)-ureido]-benzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:
39,04 g (0,2 Mol p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet. Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die aus der Hydrierung etwa 0,4 Mol Wasser enthaltende Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin fil- triert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und diese Lö sung zu einer Lösung von 32,81 g p-Methoxyphenylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei 200.

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält so als Hauptprodukt den p-[N'-(p-Methoxyphenyl-ureidoj-benzaldehyd, F. 207-2090.

In absoluten Lösungsmitteln erhält man das entsprechende Athylenacetal vom F. 1650, das mit Amino guanidin-methansulfon at das oben beschriebene Guanylhydrazon ergibt.

Beispiel 15
19,6 g (0,144 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat, suspendiert in 30 ml Wasser, werden mit 30,75 ml 6,15-n Salzsäure (0,19 Mol) in Hydrochlorid übergeführt. Die klare Lösung wird mit 25,42 g (0,1 Mol) p-(N'-Benzyl ureido)-benzaldehyd in 125 ml Methanol versetzt und 10 Stunden im Bad von 700 gerührt. Man filtriert, verdampft im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus 100 ml Äthanol. Man erhält so das p-(N'-Benzylureido)-benzaldehyd- guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
EMI8.2

Der als Ausgangsmaterial verwendete p-(N'-Benzylureido)-benzaldehyd kann wie folgt erhalten werden:
39,04 g (0,2 Mol) p-Nitrobenzaldehyd-äthylenacetal werden in Tetrahydrofuran mit Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach ungefähr 40 Minuten beendet.

Das so entstandene, relativ unbeständige p-Aminobenzaldehyd-äthylenacetal wird nicht isoliert, sondern wie folgt weiterverarbeitet:
Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Platin filtriert, auf ungefähr 150 ml eingeengt und tropfenweise mit einer Lösung von 29,29 g Benzylisocyanat in 150 ml Tetrahydrofuran unter Eis-Wasser-Kühlung versetzt.

Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Acetalgruppe wird dabei durch das anwesende Wasser hydrolysiert. Beim Einengen im Vakuum tritt Kristallisation ein. Man saugt ab und erhält so den p-(N' Benzylureido)-benzaldehyd vom F. 163-1680.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen der allgemeinen Formel EMI8.3 worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, X Sauerstoff oder Schwefel und Ph einen Phenylenrest bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.4 worin R, X und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Oxoderivat davon, mit Guanylhydrazin oder einem Salz davon umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelle Oxoderivate Acetale, Hydrate, Acylale, Oxime, Imine oder Bisulfitadditionsverbindungen verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Aldehyd in Form eines cyclischen Acetals verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Aldehyd in freier Form verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer geringen Menge Säure arbeitet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.1 worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht und R1 einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht und R1 einen niederen Alkylrest bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 worin R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man das p-(N'-Methylureido)-benzaldehyd-guanylhydrazon der Formel EMI9.4 oder ein Salz davon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.5 worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht, oder ein Salz davon herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.6 worin Rs einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in die freien Salze umwandelt.