DE1921049A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Dr. W. Sc- oÄ Dipl.-Ing. P. Wirf Ji Dipl.-lr:-. , D-,nnenberg
Dr. V. Se1· .« ! Cowarzik
Dr.P.Wc,,,, ... r.D.Gudel Sandoz AG. 6 Fronkfurl/M., Gr. ü J.ct.iumiTς^ 3j>
Basel ' ' Case 60-6205
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg. Formel I, worin beide R, gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen stehen, beide R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe stehen und Y entweder eine Gruppe der allg. Formel II bedeutet, worin Z-, für eine Amino- oder eine Phenylgruppe steht oder eine Gruppe der allg· Formel III bedeutet, worin Z2 für eine 2-Thienyl- oder eine Phenylgruppe steht, und ihre Säureadditionssalze ·
Erfindungsgemäss kann man entweder
a) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R,, R2 und Z, obige Bedeutung besitzen, und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel IV, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel V, worin Z, obige Bedeutung besitzt, unter basischen Bedingungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel miteinander umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ia gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt oder
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b) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R_, R? und Z obige Bedeutung besitzen, und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel VI, worin R. und Rp obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel VII, worin Zp obige Bedeutung besitzt, A für eine Pyridyl- oder Chinolylgruppe und X für Chlor, Brom oder Jod stehen und Ammoniumacetat in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur miteinander umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg· Formel Ib gegebenenfalls anschliessend in ihre
" Säureadditionssalze überführt oder
c) zu Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allg· Formel VIII, worin Y obige Bedeutung besitzt und M für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der allg· Formel IX, worin R, obige Bedeutung besitzt, Hai für Chlor, Brom oder Jod steht und beide R* entweder gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe und beide R gleich sind und entweder gleieh-
> zeitig Wasserstoff oder gleichzeitig eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe bedeuten, mit der Einschränkung, dass, falls beide R gleichzeitig für Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, beide R« je für Wasserstoff stehen müssen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt oder
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d) zu Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel XIV, worin Y, R1 und Rp obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel behandelt, das die Carbonylgruppe eines Amids in eine Methylengruppe zu reduzieren in der Lage ist, und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Saureadditionssalze überführt.
Das im Abschnitt a) verwendete Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der allg. Formel IV werden zusammen mit Verbindungen der allg. Formel V, insbesondere Jedoch mit Guanidin in Form eines seiner Saureadditionssalze, beispielsweise des Carbonats oder mit Benzamidin, entweder in Form der freien Base oder in Form eines seiner Salze, umgesetzt, wobei die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder einem Alkohol, vorzugsweise einem tert. Alkohol, bei Temperaturen zwischen 4o und 130° C, vorzugsweise bei Siedetemperatur und unter basischen Bedingungen stattfinden soll. Basische Bedingungen erhält man durch Zugabe einer Base, beispielsweise eines Alkalimetall-Alkoxids, insbesondere eines Alkalimetallterte Alkoxids zum Reaktionsgemisch, wobei es günstig ist, das Alkoxid des als Lösungsmittel verwendeten Alkohols, beispielsweise tert. Butoxid, im Falle des tert. Butanols zu verwenden. Durch die basischen Bedingungen wird das Reaktionsgemisch stabilisiert und der Reaktionsablauf katalytisch beeinflusst.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ia werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Salzbildung und
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Umkristallisation. Aus so erhaltenen Salzen von Verbindungen der allg. Formel Ia' können auf an sieh bekannte Welse die Basen freigesetzt werden. Die Verbindungen der allg. Portnel Ia werden gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Das im Abschnitt b) verwendete Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der allg. Formel VI werden zusammen mit Verbindungen der allg. Formel VII und Ammoniumacetat vorzugsweise in Essigsäure bei Temperaturen zwischen 70 und 110° C, insbesondere bei Siedetemperatur, miteinander umgesetzt. Bei dieser Reaktion, die in den Chem. Berichten 2l# 690 beschrieben wird, dient als Stickstoffquelle das Ammoniumacetat/Essigsäure-Gemisch, wobei die Essigsäure ebenfalls die Funktion eines Lösungsmittels übernimmt. Die Reaktionsdauer beträgt entsprechend den gewählten Reaktionsbedingungen zwischen 30 Minuten und 5 Stunden, insbesondere zwischen 1 und 3 Stunden. Von den Verbindungen der allg. Formel VII wird erfindungsgemäss bevorzugt das Bromid des Pyridyl-Derivates verwendet.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ib werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Salzbildung und Umkristallisation. Aus so erhaltenen Salzen von Verbindungen der allg. Formel Ib können auf an sich bekannte Weise die freien Basen freigesetzt werden. Die Verbindungen der allg. Formel Ib werden gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der allg. Formel VHI werden mit Verbindungen der allg. Formel IX in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder den,
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für die nachfolgend beschriebene Herstellung der Verbindungen der allg. Formel VIII, vorzugsweise der Natrium- oder Kaliumsalze, beschriebenen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Diäthylacetamid, bei Temperaturen zwischen 30 und 150° C, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur, umgesetzt. Zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin beide R2 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe stehen, v/erden vorzugsweise als Ausgangsverbindungen Verbindungen der allg. Formel IX, worin beide R für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen-Stoffatomen mit Ausnahme der tert· Butylgruppe stehen, verwendet. Die letztgenannten Verbindungen erleiden bei der Umsetzung eine Umlagerung, die von J»F. Kerwin et al. in J.A.C.S. 69, 2961 (1947) beschrieben wird. Diese Umsetzung wird vorzugsweise nicht zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin Y für die Gruppe der allg· Formel II steht, worin Z1 eine Aminogruppe bedeutet, verwendet. Falls jedoch trotzdem diese Verbindungen nach diesem Verfahren hergestellt werden sollen, ist es vorteilhaft, hierfür Verbindungen der allg. Formel VIII zu verwenden, worin die Aminogruppe geschützt ist. Der Schutz dar Aminogruppe kann beispielsweise durch Acylierung, z.B. durch Umsetzung mit Acetylchlorid erfolgen· Falls die Aminogruppe vor der Reaktion jedoch nicht geschützt wird, so ist es vorteilhaft, die Verbindungen der allg· Formel IX nicht im Ueberschuss zuzusetzen, um die Reaktion von Verbindungen der allg. Formel IX mit der Aminogruppe von Verbindungen der allg· Formel VIII so gering als möglich zu halten.
Das im Abschnitt d) beschriebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
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Verbindungen der allg. Formel XIV werden in einem unter den f; J: Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether wie Tetrahydrofuran,gelöst und bei einer Temperatur zwischen 20 und 150° C mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Dieses Verfahren wird nicht bevorzugt zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel I, worin Y für eine Gruppe der allg· Formel II steht und Z, eine Aminögruppe bedeutet, verwendet·
Die nach den Verfahren der Abschnitte c) und d) erhaltenen Verbindungen der allg· Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Salzbildung und Umkristallisation. Aus hierbei erhaltenen Salzen von Verbindungen der allg· Formel I können die Basen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden· Die Verbindungen der allg· Formel I können gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg· Formel V, d.i. Guanidin oder Benzamidin, sind bekannt. Die in diesem Verfahren ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg· Formel IV können erhalten werden, indem man Benzaldehyd mit Verbindungen der allg· Formel X, worin beide R1 und Rg obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der allg· Formel X mit Benzaldehyd wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktions» bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Aethanol und in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, bei Temperaturen zwischen 0 und 4o° C, vorzugsweise zwischen 15 und 25° C, durchgeführt. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg· Formel IV werden aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Welse isoliert und gerei-
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nigt, beispielsweise durch Salzbildung und Umkristallisatlon. Aus den erhaltenen Salzen der Verbindungen der allg. Formel IV können die freien Basen auf an sieh bekannte Weise erhalten werden. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel IV können gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze übergeführt werden.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel X sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel VE können erhalten werden, indem man Verbindungen der allg. Formel XI, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Acetophenon umsetzt. Die Umsetzungwn Verbindungen der allg· Formel XI mit Acetophenon wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Aethanol und in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, bei Temperaturen zwischen 0 und 4o° C, vorzugsweise zwischen 15 und 25° C, durchgeführt. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel VI können aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Salzbildung und Umkristallisation isoliert und gereinigt werden· Aus erhaltenen Salzen von Verbindungen der allg. Formel VI können die Basen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden· Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel VI können gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze übergeführt werden. Die Verbindungen der allg. Formel VI und ihre Säureadditionssalze sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
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Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel XI sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen auf an sieh bekannte Weise hergestellt werden.
Die ebenfalls im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel VII können erhalten werden, indem man Verbindungen der allg. Formel XII, worin Rp und X obige Bedeutung besitzen, mit Pyridin oder Chinolin umsetzt. Die Umsetzung wird auf an sich bekannte Weise durchgeführt und hierbei die Verbindungen der allg. Formel VII in Form ihrer quartären Ammoniumsalze erhalten.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel XII können erhalten werden, indem man Verbindungen der allg. Formel XIII,worin R_ obige Bedeutung besitzt, entsprechend halogeniert·
Die im Verfahren des Abschnittes c) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg· Formel VIII können erhalten werden, indem man ein entsprechendes Phenol mit einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten wasserfreien, organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur (20-250C) umsetzt. Statt mit einem Alkalimetallhydrid können entsprechende Phenole auch mit einem Ueberschuss eines Alkalimetallcarbonates, beispielsweise Kaliumcarbonat, bei erhöhter Temperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Die Verbindungen der allg· Formel VIII können anschliessend ohne Isolierung zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I verwendet werden«
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Die für die obige Umsetzung als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenole sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden· Beispielsweise kann man durch Pyrimidin substituierte Phenole analog dem Verfahren des Abschnittes a) herstellen.
Die im Verfahren des Abschnittes c) ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel IX sind bekannt.
Die im Verfahren des Abschnittes d) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel XIV können erhalten werden, indem man
a) Verbindungen der allg. Formel VIII mit Verbindungen der allg· Formel XV, worin JU und Hai obige Bedeutung besitzen und Ru für Wasserstoff oder eine gut abspaltbare Gruppe, die nicht sterisch gehindert ist, z.B. eine niedrige Alkylgruppe, eine p-Nitrophenylgruppe oder eine Cyanomethylgruppe, steht, zu Verbindungen der allg. Formel XVI, worin Y, Rg und R^ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und
b) die so erhaltenen Ester oder ßäuren der Verbindungen der allg· Formel XVI durch Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, beispielsweise einem Ueberschuss von Thionylchlorid oder einer Lösung von Thionylchlorid, In einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 20 und 150° C
to in die entsprechenden Säurehalogenide überführt und
co diese anschliessend, zweckraässigerueise ohne Isolierung
^ alt Verbindungen der allg· Formel XVII, worin R1 obige
^ Bedeutung besitzt. In einen unter den Reaktionsbedingungen
^ inerten organischen Lösungsmittel oder in einem Ueber-
° schuss von Verbindungen der allg· Formel XVII, bei
Temperaturen zwischen 0 und 100° C zu Verbindungen der allg· Formel XIV umsetzt·
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Andererseits können Ester der Verbindungen der allg. For-
mel XVI durch Umsetzung mit Verbindungen der allg. Formel XVII in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise eines Alkalimetallalkoxids wie Natriumntethoxid und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie z.B. Aethanol oder in einem üeberschuss von Verbindungen der allg· Formel XVII bei Temperaturen zwischen 100° und l8o° C unter Druck in Verbindungen der allg. Formel XIV übergeführt werden·
Falls Verbindungen der allg. Formel XIV, worin Y für eine Gruppe der allg· Formel II steht, worin Z-. eine Aminogruppe bedeutet, hergestellt werden sollen, ist es günstig, die Aminogruppe während des Herstellungsverfahrens zu schützen. Vor der Verwendung von Verbindungen der allg. Formel XXV im Verfahren des Abschnittes d) soll diese Schutzgruppe wieder abgespalten werden·
* insbesondere Die Verbindungen der allg. Formel I zeichnen sich/durch ausserordentlich günstige pnarmakodynamische Eigenschaften, insbesondere durch eine cholesterinblutspiegelseakeside oder eise triglyzeridblutspiegelsenkende Wirkung ans, die mit Hilfe des nachfolgend beschriebenen Tests festgestellt werden kanxis
An eine Gruppe von weissen Hatten wird während 6 Tagen die jeweilige Testsubstanz verabreicht· Danach werden die Tiere ■it Hilfe von Hexobarbital (Natriumsalz der 3,5-Dimethyi-5-cyclohexenyl-barbitursäure) anästhesiert und das Blutserina oder Blutplasma mit Isopropanol extrahiert. Die erhaltenen Cholesterol* und Triglyzeridwerte werden Bit denen von Kontrollieren verglichen· Die Cholesterol- und Triglyseridwerte werden unter Verwendung von Methoden, die von H»B. Lof land in Anal-Blechern. % 393 (196%) bzw« von 0* Kessler vx*A H. Lederer In
* Bind wertvolle Arsaeiaittel und
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Technicon Symposium, Hediad Inc., New York, Seiten 3^5-347 (1965) beschrieben werden, erhalten.
Bevorzugte Verbindungen der allg. Formel I sind diejenigen, worin Z, oder Zp für Phenyl stehen, sowie diejenigen, worin Rp eine AlkylgrUppe, beispielsweise Methyl, bedeutet.
Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der allg· Formel I eine cholesterinblutspiegelsenkende und/oder eine triglyzeridblutspiegelsenkende Wirkung, deren Wirkungsstärke von der jeweiligen Dosis und der jeweils verwendeten Verbindung abhängt. Beide Wirkungen können mit bevorzugten Verbindungen erhalten werden, wozu insbesondere das 4-{4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylarainoäthoxy)-phenyl3-2,6-diphenylpyridin gehört.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg. Formel I soll zwischen 0,05 und 0,4-0,5 ß betragen, die vorzugsweise in kleineren Dosen von 12,5 bis 200-250 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden soll.
Verbindungen der allg. Formel I, worin Y eine Gruppe der allg. Formel II bedeutet, worin Z, für eine Aminogruppe steht, besitzen überdies ant!convulsive Eigenschaften, die mit Hilfe der nachfolgend beschriebenen Tests nachgewiesen werden können*
Chemisch hervorgerufene Krämpfe werden unter Verwendung eines Testverfahrens, das gegenüber dem von OrIoff et al. in Proe. Soc. Exp. Biol. JJ> » 254 (1949) beschriebenen leichte Abwandlungen enthält, inhibiert, wobei die Verabreichung an Mäuse interperitoneal und an Ratten subcutan erfolgt.
Durch maximalen Elektroschock hervorgerufene Krämpfe werden bei Mäusen entsprechend dem von Toman et al. in J. Neurophysiol, 2, 231 (1946) beschriebenen Testverfahren inhibiert, wobei
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die Verabreichung interperitoneal erfolgt.
Durch elektrische Stimulierung von Katzengehirnen hervorgerufene Krämpfe v/erden vermindert.
Die täglich zu verabreichende Menge solcher Anticonvulsiva soll zwischen 75 und 1000 mg betragen, die vorzugsweise 2-k mal täglich in kleineren Dosen von 18-500 mg verabreicht werden.
Die Verbindungen der allg. Formel I können für die oben beschriebene Verwendung vorzugsweise in Form von Salzen mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren eingesetzt werden. Als geeignete organische Säuren kommen die Fumarsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure etc· und als anorganische Säuren z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc. in Betracht. Einige der erfindungsgemäss'hergestellten Säureadditionssalze können ebenfalls Kristallalkohol enthalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel Γ bzw. deren Salze können als Arzneimittel allein oder vorzugsweise in entsprechender pharmazeutischer Zusammensetzung für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung soll neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der allg. Formel I bzw. deren Salze pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische Hilfsstoffe, Granulierungsstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel und ferner auch Netzmittel und Konservierungsmittel, enthalten. Diese Zusatzstoffe sollen es ermöglichen, den Wirkstoff in die jeweils gewünschte Anwendungsform zu bringen·
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Dementsprechend können die Verbindungen der allg. Formel I bzw. deren Salze in eine für orale Anwendung geeignete feste Form, z.B. als Pulver, Tabletten, Granulate, Kapseln bzw. in eine flüssige Form als Elixiere, Sirup oder Suspension, gebracht werden. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von festen Formen können hierbei Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk, als Granulierungsmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittel Stärke, Gelatine und Akazie und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylzellulose, Tragacanth, Natriumalglnat, als Netzmittel Lecitin, Polyoxymethylenstearat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und als Konservierungsmittel Aethyl-p-hydroxy-benzoesäure in Betracht. Ueberdies können die erfindungsgemässen, pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süss-Stoffe usw., enthalten.
Die Verbindungen der allg. Formel I können z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3 # Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 # Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose«
Die erfindungsgemäss erhaltenen Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kaliumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin enthalten. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Ueberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie die Adsorption im Gastroindestinaltrakt zu verzögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben.
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Die Verbindungen der allg. Formel VI sind wertvolle Zwisehenverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel I. Die Verbindungen der allg. Formel VI können in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden. Als geeignete organische oder anorganische Säuren kommen diejenigen in Betracht, die auch zur Salzbildung der Verbindungen der allg. Formel I benützt werden können.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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R,
R-
-0-C-CH2-N
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909845/1706
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60-6205
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Λ Q 9 i Π L Q Beispiel 1; 4l-(Diäthylaminoäthoxy)-chalkon ' Ό* ' υ ' Ό
Zu einer Lösung von 47 g P-[ß-(Diäthylamino)-äthoxy!-acetophenon und 20 g Benzaldehyd in 100 ml Aethanol werden 8o ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung unter starkem Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und das erhaltene basische Gemisch mit Aethylacetat extrahiert. Das Aethylacetat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4'-(2-Diäthylarninoäthoxy)-chalkon schmilzt in Form seines Hydrochlorids bei 167-168,5°.
Beispiel 2; 2-Amino-4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl3-6-phenylpyrimidin
Zu einem Gemisch von 6,4 g 4t-(2-Diäthylaminoäthoxy)-chalkon (Beispiel 1) und 3*6" g fein gepulvertem Guanidincarbonat werden-50 ml einer 15 %igen Lösung von Kalium-tert.-butoxid in tert· Butanol gegeben· Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt, anschliessend im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und mit Diäthylather extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum verdampft, wobei ca. 6,5 g einer rohen Base erhalten werden, die mit Hilfe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff neutralisiert wird. Das Gemisch wird anschliessend abfiltriert und der Pilterrückstand zweimal aus Isopropanol/Methanol (1:1) umkristallisiert· Das so erhaltene 2-Amino-4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl3-6-phenylpyrimidin· hydrochlorid schmutz bei 200-203°·
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192104 Beispiel ?: 4-[4-(2-Diäthylarninoäthoxy)-phenyl3-2,g- u r J
diphenylpyrimidin
Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und bei Ersatz des dort verwendeten Guanidincarbonats durch äquivalente Mengen Benzamidin gelangt man nach Umkristallisation aus Isopropanol/Methanol zum 4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl3-2,6-diphenyl-pyrimidin-hydrochlorid (Kristalle), das bei 204-205,5° schmilzt·
Beispiel 4: p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd
Eine Lösung von 178 g p-Hydroxybenzaldehyd in 2000 ml Toluol wird mit 450 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren versetzt und das Gemisoh während einer halben Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt· Hierzu wird während einer weiteren Stunde unter Sieden am Rückflusskühler eine Lösung von 240 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 500 ml Toluol zugefügt. Das Sieden am Rückflusskühler wird noch während l6 Stunden fortgesetzt. Danach wird das Gemisch auf 25° abgekühlt und mit 1000 ml Wasser versetzt· Nach gründlicher Durchmischung der Phasen während 15 Minuten wird die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 1000 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung, dann einmal mit 1000 ml einer 5 #igen Natriumbiearbonatlösung und schliesslich mit 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen· Anschliessend wird das Lösungsmittel verdampft und das im Rückstand befindliche OeI destilliert· Hierbei gelangt man zum öligen p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd.
Beispiel 5» 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-ohalkon
Zu einer Lösung von 221 g p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd und 120 g Acetophenon in 630 ml Aethanol werden 100 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung unter starken* Rühren
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bei Raumtemperatur gegeben· Anschliessend werden 70 ml Wasser hin zugefügt und das erhaltene Gemisch während 3 Tagen bei -5° stehen gelassen· Die über dem abgeschiedenen OeI stehende wässrige Lösung wird abgetrennt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt und das vorher abgeschiedene OeI "werden kombiniert und mit 1000 ml einer 29 #igen Essigsäure gewaschen. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 1500 ml Aceton gelöst· In diese Lösung werden unter Rühren bei 15-20° JfO g Chlorwasserstoff eingeleitet. Anschliessend wird auf 5° abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert· Das so erhaltene 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-chalkon-hydrochlorid schmilzt bei 145-148°.
Beispiel 6; 4- [4-(2-Diäth.ylaminoäthoxy)-phenyl]-»2s6-diphenylpyridin
Ein Gemisch von 36 g 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-chalkon (Beispiel 5) 27*8 g l-Phenacylpyridinlurabromid und 100 g Amraoniusnaeetat wird in 133 ml Eisessig während 2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt· Die hierbei erhaltene klare rote Lösung wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand in 1000 ml Wasser aufgenommen und durch Zugabe einer 50 #igen wässrigen Mafcriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 21 10). Anschliessend wird dreimal mit je 300 ml Diäthyläther extrahiert· Die vereiisigten Aetherextrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchioridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und das Filtrat nit eines! Ueberschuss von ätherischer* Chlorwasserstoffsäure behandelt« wobei ein amorphes Salz gebildet wird« das noch mit absolutem Aether verrieben wird« Anschliessend wird das Salz in übt kleinstmöglichen Menge siedenden Aethancls gelöst^ die Lösung mit Tierkohle behandelt und hierbei ein weisses» flaumiges» kristallines Material erhalten» das aus der kleinsfeEÜglletosn Menge Aethanol umkristallisiert w lrd. Hierbei erhält sau <äas
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4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)--phenyl ]~2,6~dipheny lpyridindihydrochlorid, das noch kleine Mengen Aethanol enthält und das bei 110° eine klare Schmelze ergibt.
Beispiel 7; 4- [4-(2-DiStJIylaminoäthoxy)-phenyl3-2-phenyl-6-(2-thienyl)-pyridin
a) l-£2-Thenoylmethyl^-pyridiniumbromid
Zu einer gerührten Lösung von l6,3gcz-Broinmethyl-2-thienylketon in 300 ml absolutem Diäthyläther werden rasch 16,3 g absolutes Pyridin zugefügt und hierbei eine braun-weisse, mikrokristalline Suspension erhalten, die während 1.4 Stunden gerührt wird· Der gebildete Niederschlag wird anschliessend abfiltriert und mit 200 ml absolutem Diäthyläther gewaschen* wobei man das 1-(2-Thenoylmethyl)-pyridiniumbromid erhält.
gjridin
Ein Gemisch von 19,4 g 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-chalkon, 17 g l-(2-Thenoylmethyl)-pyridiniumbromid und 60 g Ammoniumacetat wird In 80 ml Essigsäure während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 1000 ml destilliertem Wasser versetzt. Die gebildete Lösung wird mit einer 50 #igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH ^. 10)· Die alkalische Lösung wird dreimal mit jeweils 200 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit einer gesättigen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen", über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Hilfe der Kolonnenchroraatographie [500 g Silicagelj Eluiermittel: Chloroform/Methanol (90:10)3 gereinigt, wobei ein braunes OeI erhalten wird. Das braune OeI wird in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen und die erhaltene Lösung mit einer ätherischen Chlorwasserstoff lösung versetzt, wobei ein brauner Niederschlag ent-
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steht. Die Aetherschieht wird abdekantiert und der Niederschlag fünfmal mit je 150 ml frischem wasserfreien Diäthyläther ' verrieben. Danach wird filtriert und der Rückstand in der kleinstmöglichen Menge siedenden Isopropanols gelöst, die , Lösung mit Tierkohle behandelt und abfiltriert. Dem Piltrat werden einige Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugefügt, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht. Nach 2 zusätzlichen Umkristallisationen aus der kleinstmöglichen Menge siedendem Isopropanol findet noch eine weitere Umkristallisation aus Aethanol, das kleine Anteile Diäthyläther enthält, statt. Der erhaltene Niederschlag enthält noch eine kleine,nicht stöchiometrische,Menge Aethanol (wie der Elementaranalyse entnommen werden kann). Der Aethanol wird durch Trocknen im Vakuum bei 650 während 4 Tagen entfernt. Das so erhaltene 4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2~phenyl-6-(2-thienyl)~pyridin-hydrochlorid schmilzt zwischen 19I0 und 193°.
Beispiel 8: 4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd
Eine Lösung von 22,4 g p-Hydroxybenzaldehyd in 250 ml Toluol, der 55 g wasserfreies Kaliumcarbonat unter Rühren zugesetzt wurde, wird während einer halben Stunde am Rückflussküher zum Sieden erhitzt. Dem siedenden Reaktionsgemisch werden während einer Stunde 18,9 g 2-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid zugesetzt und das Sieden während 14 Stunden fortgesetzt· Das erhaltene Gemisch wird danach auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Toluol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 200 ml Diäthyläther aufgenommen und die erhaltene Lösung zweimal mit je 50 ml einer 2 N v/ässrigen Natriumhydroxidlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die Aetherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck abgedampft. Hierbei wird ein OeI erhalten, das nach Destillation eine wässrige Flüssigkeit, das 4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd ergibt.
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Beispiel 9; 4-(I3l-Dimethyl-2-dlmethylaminoäthoxy)-chalkon
Zu einer Lösung von 12,3 g 4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd und 6,74 g Acetophenon in 100 ml 95 #igem Aethanol werden 30 ml einer 25 #igen wässrigen Natriumhydroxidlösung während einer Stunde unter starkem Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen· Die erhaltene Emulsion wird dreimal mit je 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die Aetherlösung zweimal mit je ml einer 10 #igen wässrigen Weinsäurelösung extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden mit einer 50 #igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch.gemacht (pH ^l 10). Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 150 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Aetherextrakte mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die ätherische Lösung unter vermindertem Druck zu einem OeI eingedampft· Nach Reinigung durch Kolonnenchromatographie erhält man das ölige 4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-chalkon.
Beispiel IQs 4-([4-(1,1-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-phenyl3-2> 6-diphenyl-pyridin
Ein Gemisch von 11,2 g 4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-chalkon, 9*7 g Phenacylpyridiniumbromid und 34,7 g Ammoniumacetat werden in 46 ml Eisessig während 2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Die erhaltene klare rote Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser aufgenommen und die wässrige Lösung durch Zugabe einer 50 #igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH Z 10). Das alkalische Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumohloridlösung gewaschen
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und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI (12 g) wird mit Hilfe der Kolonnenchromatographie gereinigt (400 g Silicagelj Eluiermittel: Chloroform). Das chromatographisch reine Produkt (10,7 g) wird in 250 ml absolutem Diäthylather aufgenommen· Die erhaltene Lösung wird mit einem Ueberschuss ätherischen Chlorwasserstoffs behandelt, wobei ein amorphes Salz gebildet wird. Dieses Salz wird zunächst mit absolutem Diäthyläther verrührt und anschliessend in der KLeinstmöglichen Menge siedenden Isopropanols gelöst· Nach Behandlung mit Tierkohle wird filtriert und das Filtrat mit einigen Tropfen konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das in Form von weissen Nadeln erhaltene 4-[4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-2,6-diphenylpyridin-hydrochlorid schmilzt bei 216-217°.
Beispiel 11 χ 4-[4-»(2«.Piperidyräthoxy)-phenyl3-2J6-diphenylpyridin
Eine Suspension von 4-(2f,6l-Diphenyl-pyrldyl-4l)-phenol in 100 ml Toluol, die einen doppelten Ueberschuss wasserfreien Kaliumcarbonats enthält, wird während 1,5 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt· Anschliessend werden 9*2 g 1,(1*- Piperidyl)-2-ehloräthan-hydrochlorid zugefügt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 14 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt· Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 150 ml Diäthyläther aufgenommen und die Aetherlösung zuerst mit 200 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und anschliessend mit einer gesättigten Matriumchloridlösung gewaschen und danach über
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wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, wobei ein rohes OeI erhalten wird. Dieses wird mit Hilfe der Kolonnenchromatographie (2IOO g Silicagel; Elüiermittel: ein Gemisch von 90 % Chloroform und 10 % Methanol) gereinigt. Das gereinigte OeI wird anschliessend in 150 ml absolutem Diäthyläther aufgenommen und mit einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Der gebildete Niederschlag wird mit Diäthyläther gerührt, anschliessend in der kleinstmöglichen Menge siedenden Isopropanols gelöst und die Lösung über Tierkohle filtrierte Das Filtrat wird mit wenigen Tropfen konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt und abgekühlt, wobei das 4-[4-(2-Piperidyläthoxy)-phenyl3-2,6- ■ diphenyl-pyridin-dihydrochlorid ausfällt.
Beispiel 12; 4-[4-(2-Diäthylamino^l,l-dimethyläthoxy)~phenyl- _
2,6-diphenyl-pyridin
4,8 g Natriumhydrid werden in 200 ml trockenem Dimethylacetatamid suspendiert und hierzu 32,2 g 4-(2t,6t-Diphenyl-pyridyl-41)-phenol portionsweise hinzugefügt. Das Gemischwird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis das gesamte Natriumhydrid reagiert hatο Anschliessend werden 20 g 2-Bromisobuttersäureäthylester zugefügt und das Gemisch während 24 Stunden auf einem Wasserbad auf 100° erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Aetherlösung wird anschliessend zunächst mit 200 ml Wasser, dann mit 200 ml einer 1 N Chlorwasserstoffsäure, dann neuerdings mit 200 ml Wasser und schliesslich mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Danach wird über Magnesiumsulfat getrocknet und der Diäthy1- ■ äther verdampft, wobei man zum 2-Methyl-2-[4-(2f,6'-diphenylpyridyl-4'-J-phenyloxyJ-propionsäureäthylester gelangt.
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9 g 2-Methyl-2-[4-(2%6l-diphenyl-pyridyl-4l)-phenyloxy3-propionsäureäthylester werden in einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxid in 40 ml Methanol gelöst und die Lösung während 3 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das . Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung zweimal mit je 50 ml Diäthyläther gewaschen. Dann wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 20 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Anschliessend wird dreimal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert Die Aetherextrakte werden vereinigt und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gev/aschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Diäthyläther verdampft und der Rückstand in Aethanol gelöst. Nach Zugabe von Wasser kristallisiert die 2-Methyl-2-[4-(2 *,6'-diphenyl-pyridyl^ t )-phenyloxy!-propionsäure aus·
c) ^i
ghenjrloxy ] -grogionamid
24,3 g 2-Methyl-2-[4-(2l,6t-diphenyl-pyridyl-4')-phenyloxy3-propionsäure werden in 100 ml Thionylchlorid gelöst und die Lösung während 3 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Benzol gelöst. Durch die nachfolgende Destillation werden die verbleibenden Reste an Thionylchlorid entfernt. Der Rückstand (13,6 g) wird in 40 ml Aceton gelöst und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 8o ml Diäthylamin in 20 ml Aceton versetzt. Anschliessend wird während 14 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das N,N-Diäthyl-2-methyl-2- [4-(2 · ,6 '-diphenyl- pyrldy 1-4 · )-phenyloxy3-proplonamid.
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Zu einem Brei, bestehend aus 2,28 g Lithiumaluminiumhydrid und 125 ml trockenem Diäthyläther, wird eine Lösung von 17,8 g N,N-Diäthyl-2-methyl-2-[4-(2l,6f-diphenyl-pyridin-4')-phenyloxy]-propionamid in 75 ml trockenen. Diäthyläther gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 14 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird der Ueberschuss an Reduktionsmittel durch Zvgabe von Aethylacetat und Wasser zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird getrocknet, filtriert und mit frischem, trockenem Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Hierbei erhält man ein OeI, das in 150 ml trockenem Diäthyläther gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der gebildete Niederschlag wird mit trockenem Diäthyläther verrührt und danach in siedendem Isopropanol gelöst. Nach Abkühlung auf Rauntemperatur kristallisiert das 4-[4-(2-Diäthylamino-l,l-dimethyläthoxy)-phenyl]-2,6-diphenyl~pyridin-dihydrochlorid aus·
Durch Behandlung dieses Salzes mit 'einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelangt man zum 4-[4-(2-Diäthylamino-l,l-dimethyläthoxy)-phenyl3«2,6-diphenyl-pyridin.
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Beispiel 13: Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung
4-[4-(1,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthöxy)-phenyl]-2,6-diphenyl-pyridin-
hydrochlorid
Tragacanth Lactose Maisstärke Talk
Magnesiumstearat
Alkohol SD-3o"1
Dest. Wasser J in n°twendißen Mengen
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
50 5 mg
10 mg
197, mg
25 5 mg
15 mg
2, mg
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Claims (1)

  1. - 31 - 60-6205
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der alIg. Formel I> worin beide R, gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Buty!gruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen stehen, beide Rp gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe stehen und Y entweder eine Gruppe der allg. Formel II bedeutet, worin Z, für eine Amino- oder eine Phenylgruppe steht oder eine Gruppe der allg. Formel III bedeutet, worin Z2 für eine 2-Thienyl- oder eine Phenylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) ' zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R-, R und Z1
    obige Bedeutung besitzen, und ihren Saureadditionssalzen gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel IV, worin R. und Rp obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg«, Formel V, worin Z, obige Bedeutung besitzt, unter basischen Bedingungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel miteinander umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ia gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt oder
    b) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R,, Rp und Z obige Bedeutung besitzen, und ihren Saureadditionssalzen gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel VI, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel VII, worin Zp obige Bedeutung besitzt,
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    A für eine Pyridyl- oder Chinolylgruppe und X für Chlor, Brom oder Jod stehen und Ammoniumacetat in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur miteinander umsetzt und die so "erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ib gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt oder
    c) zu Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel VIII, worin Y obige Bedeutung besitzt und M für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der allg. Formel IX, worin R, obige Bedeutung besitzt, Hai für Chlor, Brom oder Jod steht und beide Rp entweder gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe und beide R gleich sind und entweder gleichzeitig Wasserstoff oder gleichzeitig eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe bedeuten, mit der Einschränkung, dass, falls beide R gleichzeitig für Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, beide R^ je für Wasserstoff stehen müssen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt oder
    d) zu Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel XIV, worin Y, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, in
    einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel behandelt, . das die Carbonylgruppe eines Amids in eine Methylengruppe zu reduzieren in der Lage ist, und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt. 909845/1706
    2· Verfahren nach Abschnitt a) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der" allg· Formel IV mit Verbindungen der allg. Formel V bei Temperaturen zwischen 40 und 130° C durchführt und die basischen Bedingungen durch Zugabe eines Alkalimetallalkoxids erhält.
    3· Verfahren nach Abschnitt a) des Patentanspruches 1 oder nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die basischen Bedingungen durch Zusatz eines Alkalimetallalkoxj.ds erhält, zu dem der übereinstimmende Alkohol als Lösungsmittel benützt wird.
    4. Verfahren nach Abschnitt b)des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel VI mit Verbindungen der allg. Formel VII und Ammoniumacetat bei Temperaturen zwischen 70 und 110° C in Essigsäure durchführt.
    5· Verfahren nach Abschnitt b) des Patentanspruches 1 oder nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der allg. Formel VII bevorzugt das Bromid des Pyridyl-Derivates verwendet.
    6. Verfahren nach Abschnitt c) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel VIII mit Verbindungen der allg. Formel IX bei Temperaturen zwischen 30 und 150° C durchführt.
    7. Verfahren nach Abschnitt d) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion von Verbindungen der allg. Formel XIV bei einer Temperatur zwischen 20 und 150° C mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durchführt.
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    8. Verfahren nach den Patentansprüchen 1,2 und 3> dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-(2-Diäthylaminoäthoxy)-chalkon mit Guanidincarbonat umsetzt und das so erhaltene 2-Amino-4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-6-phenyl-pyrimidin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    9· Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-(2-Diäthylaminoäthoxy)-chalkon mit Benzamidin umsetzt und das so erhaltene 4-[4-(2-Diäthy1-aminoäthoxy)-phenyl]-2,6-diphenyl-pyrimidin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    10. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 4 und 5> dadurch gekennzeichnet, dass man-4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-chalkon mit 1-Phenacyl-pyridiniumbromid und Ammoniumacetat in Eisessig umsetzt und das so erhaltene 4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]■ 2,6-diphenyl-pyridin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    11. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-chalkon mit l-(2-Thenoylmethyl)-pyridiniumbroraid und Ammoniumacetat in Essigsäure umsetzt und das so erhaltene 4-[4-(2-Diäthy1-arainoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-(2-thienyl)-pyridin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    12. Verfahren nach den Patentansprüchen 1, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-chalkon mit Phenacyl-pyridlniumbroraid und Ammoniumacetat in Eisessig umsetzt und das so erhaltene 4-[4-(l,l-Dlmethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-2,6-diphenyl-pyridin gegebenenfalls anschliessend in sein Säureadditionssalze überführt.
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    13. Verfahren nach den Patentansprüchen l,und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2l,6'-Dlphenyl-pyridyl-41)-phenol mit l-(lf-Piperidyl)-2-chloräthan-hydrochlorid umsetzt und das so erhaltene 4-[4-(2-Piperidyl-äthoxy)-phenyl]-2,6-diphenyl-pyridin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditlonssalze überführt.
    I2U Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 7* dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Diäthyl-2-methyl-2-[4-(2l,6ldiphenyl-pyridyl-^'J-phenyloxyl-propionamid mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das so erhaltene 4-[4-(2-Diäthylamino~l,l-dimethyl-äthoxy)-phenyl]-2,6-diphenyl-pyridin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    15· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel VI, worin beide R. gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 oder Kohlenstoffatomen stehen und beide Rp gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe stehen,und ihrerSalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel XI, worin R1 und Rp obige Bedeutung besitzen, mit Acetophenon umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel VI in ihre Salze überführt.
    16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man p-(2-Diäthylarainoäthoxy)-benzaldehyd mit Acetophenon umsetzt und das so erhaltene 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-chalkon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
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    17· Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd mit Acetophenon umsetzt und das so erhaltene 4~(1,1-Dirnethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-chalkon gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    909845/1706
    - 37 - 60-6205
    18. Verbindungen der allg. Formel I, worin beide R, gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 oder 5 Kohlenstoff- . atomen stehen, beide R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe stehen und Y entweder eine Gruppe der allg. Formel II bedeutet, worin Z-, für eine Amino- oder eine Phenylgruppe steht oder eine Gruppe der allg. Formel III bedeutet, worin Z2 für eine 2-Thienyl- oder eine Phenylgruppe steht,und ihre Säureadditionssalze. .
    19. 2-Amino-4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-6-phenylpyrimidin.
    20. 4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2,6-diphenyl-pyrimidin,
    21. 4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2,6~diphenyl-pyridin.
    22. 4-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-(2-thienyl)-pyridin.
    23. 4-[4-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-2,6-diphenyl-pyridin.
    24· 4-[4-(2-Piperidyl-äthoxy)-phenyl]-2,6-diphenyl-pyridin.
    25. 4-[4-(2-Dläthylamino-l,l-dimethyl-äthoxy)-phenyl]-2,6-diphenyl-pyridin.
    26. Verbindungen der allg. Formel VI, worin beide R1 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert. Butylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen stehen und beide R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert· Butylgruppe stehen, und ihre Salze.
    809845/1706
    - 38 - 60-6205
    27. 4-(2-Di äthylaminoäthoxy)-chalkon„
    28. 4-(l,l-Dlmethyl-2~dimethylaminoäthoxy)-Ghalkon.
    29. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allg. Formel I oder ihrer Salze»
    37OO/ST/EB
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