Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Östranreihe
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung biologisch-aktiver Steroide. Besonders in den Pregnanreihen sind in 16-Stellung alkylierte Steroide bekannt, in welchen sowohl die 1 6a-, wie die 1 6ss-Alkylverbindungen bedeutende biologische Wirkungen haben. Gewisse Vertreter dieser Gruppen, wie das 1 6a-Methyl- und das 1 6fl-Methyl-9a-fiuor-prednisolon, haben sich als von grossem therapeutischem Wert erwiesen, und zwar auf Grund ihrer Eigenschaften als Glucocorticoide und Antiphlogistica. In anderen Reihen, wie beispielsweise in der Östranreihe, wurden bisher derartig wertvolle 16-alkylierte Verbindungen nicht aufgefunden.
Es ist besonders überraschend, dass die in 1 613-Stel- lung alkylierten Derivate wesentlich weniger aktiv sind als die korrespondierenden 1 6a-Alkylverbindungen, die anabolische, androgene, progestative, die Ovulation verhindernde und die Schwangerschaft schützende Wirkungen haben.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der erwähnten neuen 16a-Alkylsteroide der Östranreihe der Formel:
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worin R1 = H oder Acyl = = H oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und P und Q Wasserstoff oder die Methyl- oder Äthyl- gruppe sind.
Diese Verbindungen werden nach der Erfindung hergestellt, indem von einem Gemisch aus den 1 6u- und 1 6p-Alkylisomeren einer Verbindung der Formel
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ausgegangen wird, worin X für einen niedrigeren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und dass man einerseits aus dem Isomerengemisch das entsprechende 1 6a-Alkyhsomere abtrennt und anderseits eine Reduktion des aromatischen Ringes A mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak und anschliessend eine Säurebehandlung durchführt.
Die Erfindung bezieht sich im weiteren auch auf die Verwendung erhaltener in 1 7a-Stellung unsubstituierter 174-Hydroxy-steroide zur Herstellung von in 17a Stellung substituierten Derivaten davon, indem man die 1 7ss-Hydroxygruppe in den Verfahrensprodukten zur 17-Oxogruppe oxydiert und diese 17-Oxoverbindungen mit einer Metallverbindung eines Alkans, Alkens oder Alkins mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.
Das Gemisch aus dem 1 6a- und dem 1 6ss-Alkyl- isomeren kann auf verschiedene Weise erhalten werden.
Eine dieser Methoden besteht darin, dass man Östron selbst oder einen seiner 3-Ester oder 3-Äther in Anwesenheit einer Base mit einem Keton umsetzt, so dass man die entsprechende 1 6-Alkylidenverbindung erhält, die daraufhin in ein Gemisch aus der entsprechenden 1 6a- und 1 6ssAlkylverbindung übergeführt wird, indem man zuerst die 17-Ketogruppe und dann die 16-Alkylidengruppe reduziert.
Eine andere Methode, die sich insbesondere für die Herstellung der 16-Methylverbindungen eignet, besteht darin, dass man Östron oder eines seiner funktionellen Derivate mit Hilfe einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und einem Amin, z. B. Dimethylamin oder Morpholin umsetzt, worauf man die Aminogruppe durch Wasserdampfdestillation oder durch Behandlung mit Silikagel abspaltet und die so erhaltene 1 6-Methy- len-17-Ketoverbindung wie oben zu den 16-Alkylidenverbindungen reduziert.
Die 16-Alkylidengruppe kann reduziert werden durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators wie Platin oder Palladium.
Man kann die 1 6-Alkylverbindungen auch so herstellen, dass man auf das entsprechende 17-Ketosteroid eine Oxalylesterkondensation anwendet und das so erhaltene Produkt mit einem Alkylhalogenid behandelt.
Schliesslich kann man auch 16ssMethyl-östron oder eines seiner funktionellen Derivate einer Isomerisation unterwerfen.
Das durch eine der beschriebenen Methoden erhaltene Isomerengemisch wird nun in der Regel vor der Oxydation getrennt, um das gewünschte 1 6-Alkyl- isomere zu isolieren. Die Trennung kann durchgeführt werden mit Hilfe einer der üblichen Methoden, z. B.
Extraktion, Kristallisation oder auf chromatographischem Wege. Besonders die letzte Trennmethode hat sich als wirkungsvoll erwiesen. Als Absorbens benutzt man dabei gewöhnlich Aluminiumoxyd oder Silikagel und als Eluans und anderen einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol oder Toluol oder einen aliphatischen Äther, wie Dimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, oder auch Petroläther oder Äthylacetat oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln.
Das Mengenverhältnis zwischen dem rl- und dem 3-Isomeren in dem Gemisch hängt davon ab, auf welche Art dieses hergestellt wurde, jedoch auch von der Natur des 16-Alkylsubstituenten. In den 1 6-Methyl- verbindungen sind die beiden Isomeren in praktisch gleicher Menge anwesend, jedoch herrscht bei längeren 1 6-Alkylketten das 1 6a-Alkylisomere vor.
Es wurde gefunden, dass es bei chromatographischer Trennung des 1 6c und des 16ss-Alkylisomeren zweckmässig ist, zunächst die 1 7-Ketogruppe zu reduzieren oder die Trennung mit einem 17ss-Hydroxy-17a-alkyl- derivat durchzuführen.
Die resultierenden 16a-Alkylöstradiolderivate, die in 17a-Stellung noch eine Alkyl- oder Alkenyl- bzw.
Alkinylgruppe aufweisen können, werden nun vorzugsweise durch Birch-Reduktion? > in die entsprechenden J4 - 3 - Ke.o -1 6a - alkylöstrenverbindungen übergeführt.
Diese Verbindungen sind an sich schon wertvoll aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften, können jedoch auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung der entsprechenden 3-Desoxosteroide benutzt werden.
Man kann, wie gesagt, eine 1 7a-Alkylgruppe, falls eine solche noch nicht vorhanden ist, in die Endprodukte einführen, und zwar durch Oxydation der erhaltenen 1 7ss-Hydroxyverbindung und nachfolgende Alkylle- rung.
Im Falle einer 17a-Alkylierung einer J4-3,17-Di- keto-16ct-alkylverbindung ist es zweckmässig, die 3-Ketogruppe zunächst vorübergehend zu schützen, beispielsweise durch einen Enoläther oder einen Enolester.
Die in 17a-Stellung einzuführende Alkylgruppe ist ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien die folgenden Gruppen erwähnt: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Vinyl, Propenyl, Allyl, Methallyl, Äthinyl, Propinyl, Propargyl oder Butinyl.
Die Alkylierungsreaktion kann so durchgeführt werden, dass man an die 17-Ketogruppe der betreffenden 1 6a-Alkylöstrenverbindung ein Metallderivat eines ge sättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffes addiert. Das Metallderivat kann ein Magnesiumhalogenid, z. B. das Magnesiumbromid, des betreffenden Kohlenwasserstoffes sein.
Die 1 7fl-Hydroxy-17a-alkinylverbindungen können auch dargestellt werden durch eine Additionsreaktion zwischen dem entsprechenden 17-Ketosteroid und einem 3fach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Anwesenheit eines Alkalimetalles oder eine Alkaliverbindung, wie eines Alkalimetallalkoholates, oder durch Addition einer Metallverbindung eines 3fach ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 1 7-Ketogruppe des Ausgangsproduktes; diese Metallverbindung kann eine Alkalioder Erdalkalimetallverbindung sein.
Zur Herstellung einer gesättigten 17a-Alkylverbindung kann man auch ein Metallderivat eines gesättigten Kohlenwasserstoffs, insbesondere ein Alkaliderivat, wie Methyllithium oder Äthyllithium verwenden.
Die so erhaltenen L-14-3-0xo-16a-alkyl-17P-hydroxy- östren-verbindungen, die in 17a-Stellung alkyliert sein können, können gegebenenfalls an der 17ss-Hydroxyl- gruppe verestert werden. Zur Esterbildung wird vorzugsweise eine gesättigte oder ungesättigte organische Carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen benutzt.
Als Beispiele für geeignete Säuren seien die folgenden erwähnt:
Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Decylensäure, Cyclohexylbuttersäure, Phenylpropionsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Malonsäure und Bernsteinsäure.
Die Veresterung kann in üblicher Weise durchgeführt werden durch Umsetzung der 17ss-Hydroxyver- bindung mit der entsprechenden Säure oder einem ihrer Derivate, wie dem Anhydrid oder einem Halogenid, z. B. dem Säurechlorid.
Bei der oben beschriebenen Methode wurde aus praktischen Gründen zunächst eine Trennung durchgeführt zwischen dem 16p-Alkylisomeren und dem gewünschten 16a-Alkylisomeren, worauf das resultierende 16a-Alkylisomere den obgenannten Umsetzungen unterworfen wurde. Man kann natürlich die Trennung auch in einer anderen Phase der Synthese durchführen, jedoch ist dies umständlicher.
Beispiel 1
Zu einer siedenden Suspension von 10 g LiAlH4 in 1 Liter Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 10 g 3 -Methoxy- 17 -keto-16-methylen-A18510)-östratn.en in 800 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden im Sieden gehalten. Nach Abkühlen wurden 100 ml Wasser zugeführt und das Gemisch über Hyflo abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 8,20 g
3-Methoxy-1 7fi-hydroxy-1 o-methylen-
A1'8,5(10)-östratrien.
(F. 13P1360 C; kiD = -14 [CHCli\.)
5 g dieser Verbindung wurden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst und 1,2 g Platinoxyd zugefügt. Nun wurde das Reaktionsgemisch hydriert, wobei die Reaktion abgebrochen wurde, nachdem 0,6 Liter H2 aufgenommen worden waren. Beim Aufarbeiten wurde eine Mischung aus 3-Methoxy-1 6a- und 3-Methoxy-16,ll'- methyl-17ss-hydroxyw 335't0)-östratrien erhalten.
5 g dieser Mischung wurden über 150 g Silikagel in Petroläther/Benzol (1:1) chromatographiert und ergaben nach dem Eluieren drei Fraktionen. Die dritte Fraktion (1,5) enthielt das reine 3-Methoxy-17,8- hydroxy-16a-methyl-zlt,35(t )-östratrien.
Zu 300 ml flüssigem Ammoniak wurde eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Bei -40 C wurden dem Gemisch 3 g Lithium zugefügt und diese dann bei dieser Temperatur noch 3 Stunden weitergerührt, worauf tropfenweise 30 ml absolutes Äthanol zugegeben wurden. Nach Abdampfen des Ammoniak wurde das Gemisch in Wasser ausgegossen und einer Extraktionsbehandlung in 60 ml Methanol unterworfen, worauf 35 ml 3n HC1 zugefügt werden. Das Gemisch wurde nun 20 Minuten unter Rückfluss gehalten, in Wasser ausgegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Umkristallisieren wurde das 43 -Keto-1 6a-methyl- 1 7P-hydroxy-östren erhalten.
Zu einer Lösung von 2,25 g dieser Verbindung in 16 ml Pyridin wurden 3,8 Essigsäureanhydrid zugefügt.
Die Lösung wurde 7 Stunden bei 350 C gerührt, worauf 30 ml Wasser zugegeben wurden. Nun wurde das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt und dann nach Zugabe von 100 ml Wasser mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 2n HC1 und ln Natriumhydroxyd gewaschen, über Natriumsulfat vorgetrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Das Produkt erwies sich nach Umkristallisieren aus Methanol als das 17-Acetat des #4-3-Keto-16α-methyl-17ss-hydroxy-östrens.
Auf die gleiche Weise wurden die 17-Ester der Trimethylessigsäure, der Capronsäure und der ss-Phenyl- propionsäure hergestellt.
Zu einer Lösung von 1,16 g d4-3-Keto-16a-methyl- 174-hydroxy-östren in 10 ml Pyridin wurden unter Rühren 2 ml Caprinsäurechlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, worauf 20 ml Wasser zugegeben wurden. Nun wurde die Lösung noch 2 Stunden gerührt und wiederum 100 ml Wasser zugefügt, worauf das Gemisch mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde wie oben, bei der Herstellung des 17-Acetats, weiterbehandelt und ergab das 17-Decanoat des J4-3-Keto-16a- methyl- 1 7fl-hydroxy-östrens.
Auf die gleiche Weise wurden das 17-Onanthat und das 17-Palmitat hergestellt.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10,3 g zl4-3-Keto-16a-methyl- 17ss-hydroxy-östren in 1 Liter Aceton wurden tropfenweise bei 100 C 10 ml einer 8n CrO3-Lösung zugegeben.
Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der anfallende Rückstand wurde über 50 g Silikagel in Benzol filtriert. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther erhielt man das #4-3,17-Diketo-16α-methyl-östren.
5 g dieser Verbindung wurden gelöst in 30 ml Dioxan und 6 ml Äthylorthoformiat und eine Lösung von 60 mg p-Toluolsulfonsäure in 6 ml Dioxan und 2 ml absolutem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, worauf noch 2 ml Pyridin zugefügt wurden. Nun wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt den 3-Enoläthyläther des #4-3,17-Diketo-16α-methyl-östrens.
In Stickstoffatmosphäre bei 0 wurden 5,5 g 3-Enol äther von J4-3,17-Diketo-16a-methyl-östren zu einer Lösung von Allylmagnesiumbromid hinzugefügt, welch letztere hergestellt worden war durch Zugabe von 16 g Magnesium und 300 ml Äther zu einer Lösung von 24 ml Allylbromid in 24 ml Äther. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 0 gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Am nächsten Morgen wurde dem Gemisch 10 %ige Schwefelsäure bei 0 zugefügt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde einer chromatographischen Behandlung über 300 g Silikagel in Benzol/Äther (4:1) unterworfen und ergab das d4-3-Keto- 16a-methyl- 1 7fl-hydroxy- 1 7o-allyl-östren.
Die Veresterung dieser Verbindung gemäss Beispiel 1 ergab das 17-Butyrat bzw. 17-Caprylat bzw.
17p-Phenylpropionat.
Auf die oben beschriebene Weise wurde der 3-Enol äther des A4-3,17-Diketo-16a-methyl-östrens überführt in die entsprechenden n4-3-Keto- 1 6a - methyl - 17ss - hydroxy-17a-methyl- bzw. -17a-äthyl- oder -17a-butylverbindungen.
Beispiel 3
10 g östron-3-äthyläther wurden gelöst in 200 ml Benzol, worauf bei 300 C 10 ml Diäthyloxalat und 6 g einer 50 siegen Suspension von NaH in Ö1 zugefügt wurden. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 450 gerührt und auf 0 abgekühlt, worauf ihm 15 ml Methanol und 500 ml Wasser zugefügt wurden. Die entstehenden zwei Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht mit Petroläther ausgewaschen, mit 2n HC1 angesäuert und weiter extrahiert. Der Rückstand aus dem Extrakt wurde in 300 ml Aceton gelöst, worauf 40 ml Äthyljodid und 12 g Kaliumcarbonat zugefügt wurden. Dann wurde das Gemisch 24 Stunden unter Rühren im Sieden gehalten, abgekühlt und über Hyflos abgesaugt.
Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, in Wasser ausgegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand aus dem Extrakt wurde gelöst in einer Lösung aus 2 g Natrium und 200 ml Äthanol, 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, in Wasser ausgegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Eine Lösung des Extraktrückstandes in einem Gemisch aus Petroläther und Benzol (2:1) wurde über 110 g Aluminiumoxyd filtriert, worauf aus dem Eluat eine Mischung aus 1 6a-Äthyl- und 16ss-Äthyl-östren-3-äthylenäther erhalten wurde.
Diese Mischung wurde mit Hilfe der in den vorigen Beispielen beschriebenen Methoden über "4-3-Keto-16α- äthyl-17ss-hydroxy-östren in -1 A4-16a-Äthyl-17ss-hydroxy- östren überführt.
(F. 132-1340 C; [a]D = 0 CHCl51.)
Die Veresterung dieser Verbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode führte zu den 1 7-Estern der Essigsäure, der Önanthsäure, der Palmitinsäure und der ss-Phenylpropionsäure.
Durch Oxydation der 1 7ss-Hydroxygruppe mit Chromsäure und nachfolgende Alkylierung wurde die obige Verbindung übergeführt in die entsprechenden 17ss-Hydroxy-17a-äthyl-, 17ss-Hydroxy-17a-allyl- und 17ss-Hydroxy- 7a-äthinyl-verbindungen.
Auf analoge Weise wurden das 24-3-Keto-16a-(l- methyl-propyl)-l 7/S-hydroxy-östren, das z14-3-Keto-16a- (1-äthyl-propyl)- 1 7ss-hydroxy-östren und die entspre chenden 3-Desoxo-Verbindungen hergestellt.
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 1 wurde das 3-Methoxy-17-keto 16-isopropyliden-#1,3,5(10)-östratrien mit LiAlH4 zu der entsprechenden 17ss - Hydroxy - Verbindung reduziert.
(F. 183-1850 C; [a]D = +340 [CHC13]), worauf diese Verbindung übergeführt wurde in das d33s5(l0)-3-Meth- oxy- 16a-isopropyl- 17ss - hydroxy - östratrien, und zwar durch Reduktion mit Sauerstoff in Anwesenheit von PtO2. Das erhaltene Produkt war noch verunreinigt mit einer kleinen Menge der entsprechenden 1 6ss-Isopropyl- verbindungen.
Dieses Gemisch aus der 16a- und der 1 6ss-Isopro- pylverbindung wurde auch erhalten durch Behandeln von 3-Methoxy- 1 6ss-Isopropyl- 1 7-keto-A 5,5(10)-östratrien mit KOH in Methanol (oder mit HC1 in Essigsäure) und nachfolgende Reduktion mit LiAlH4 und chromatographische Trennung.
10 g des oben erwähnten Gemisches wurden gelöst in 800 ml Tetrahydrofuran und auf -400 gekühlt, worauf 3 Liter flüssiges Ammoniak und dann langsam 20 Lithium zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde nun 2 Stunden bei M00 gerührt, worauf das überschüssige Lithium mit 200 ml Äthanol entfernt wurde. Nach Abdampfen des Ammoniaks wurde das Gemisch behandelt wie in Beispiel 1, worauf der erhaltene Rückstand in 1 Liter Methanol, dem 350 ml 3n HCl zugefügt worden waren, gelöst wurde. Die Lösung wurde 20 Minuten unter Rückfluss gehalten, in Wasser ausgegossen und das wässrige Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Umkristallisieren wurde das #4-3-Keto-16a-isopropyl-17ss-hydroxy-östren (F. 89 bis 910 C; [ajr = +40 [CHCl3]) erhalten.
Die Veresterung dieser Verbindung ergab die 17-Ester der Essigsäure, der Trimethylessigsäure, der ssPhenylpropionsäure bzw. der Caprinsäure.
Beispiel 5
Gemäss Beispiel 2 wurde das A4-3-Keto-16a-iso propyl-17ssöstren in die entsprechenden 1 7Hydroxy- 17a-äthinyl- bzw. 1 7fl-Hydroxy- 1 7a-allylverbindungen übergeführt.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkylsteroiden der Östranreihe der allgemeinen Formel worin
EMI4.1
R1 = H oder Acyl R2 = H oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und P und Q Wasserstoff oder die Methyl- oder Äthyl gruppe sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ausgeht von einem Gemisch aus dem 16a- und 16A-Alkylisomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in wercher X für einen niedrigeren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, einerseits aus dem Isomerengemisch das entsprechende 1 6a-Alkylisomere abtrennt und anderseits eine Reduktion des aromatischen Rings A mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak und anschliessend eine Säurebehandlung durchgeführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gemisch durch Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie trennt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung der gewünschten 16a-Alkyl-17ss-Hydroxyverbindung durch chromatographische Trennung über Aluminiumoxyd oder Silikagel erfolgt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 17-Hydroxyverbindung zur entsprechenden 17-Acyloxyverbindung verestert.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 1 7-Hydroxy-Steroidverbin- dung zur Herstellung der entsprechenden 1 7fl-Hydroxy- 17a-alkyl- bzw. -alkenyl- bzw. -alkinyl-verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene 17 Hydroxyverbindung durch Oxydation in die 17-Ketoverbindung umwandelt und diese mit einer Metallverbindung eines Alkans oder Alkens bzw. Alkins mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.
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