CH517725A - Verfahren zur Herstellung von 7a-Methylsteroiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   7a-Methylsteroiden   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   7a-Methylsteroide    der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R eine Oxogruppe oder die Gruppe   OX(,x    Y) bedeutet, wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest und Y ein Wasserstoffatom oder ein niederer   Alkyl-,    Alkenyl- oder Alkinylrest ist.



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 worin R1 ein niederer, aliphatischer Kohlenstoffrest ist, durch Behandlung mit einer Säure unter milden Bedingungen zu der gewünschten   h5'10'-3-Keto -7cc-methylver-    bindung umwandelt.



   Auf Wunsch können vor oder nach dieser Umwandlung der 3-Enoläthergruppe die in 17-Stellung angegebenen Substituenten eingeführt werden.



   Erfolgt z.B. die 17-Alkylierung nach der Umwandlung der 3-Enoläthergruppe, so muss die 3-Ketogruppe vor übergehend geschützt werden, z.B. durch Ketalisierung in üblicher Weise, z.B. durch die Reaktion des   A5(l )-3-Ke-    tosteroides mit einem aliphatischen Alkohol und einer schwachen Säure. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das ketalisierte   A5(10)-3-Ketosteroid    durch die Reaktion der als Zwischenprodukt erhältlichen   A2,5(10)-3-Alkoxy-    verbindung mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators herzustellen.



   Die Ausgangsstoffe können bereits eine niedere Alkyloder Alkenylgruppe in 17-Stellung tragen, jedoch kann man diese Gruppe auch zu einem späteren Zeitpunkt einführen.



   Die 3-Äthergruppe ist ein niederer, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein Methylrest.



   Die verwendete Ausgangsverbindung lässt sich durch Reduktion der Verbindung
EMI1.3     
 erhalten.



   Diese Reduktion kann durch Behandlung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak und einem Alkohol durchgeführt werden. Vorzugsweise wird Lithium verwendet.



   Für die erfindungsgemässe Umwandlung lässt man gewöhnlich Oxalsäure, zusammen mit einem wässrigen Alkohol, z.B. Methanol, 20 bis 60 Minuten einwirken, jedoch können auch andere schwache Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, verwendet werden.  



   Nach der Umwandlung der 3-Enoläthergruppe kann die 17p-Hydroxygruppe verestert und/oder eine 17-Alkinylgruppe durch Oxydation der   17,ss-Hydroxyverbindung    und anschliessend durchgeführte   Alkinylierung    eingeführt und gegebenenfalls anschliessend die erhaltene   17e-Hy-      droxy-17.:-Alkinylverbindung    verestert werden. Anstatt von einer   17cc-Alkyl-    oder   175c-Alkinylverbindung    auszugehen, kann man selbstverständlich diese Gruppen auch in einer späteren Stufe einführen.

  In diesem Fall verwendet man ein   17;p-Hydroxysteroid    als Ausgangsmaterial, worauf man die erhaltene   a'l"'-3-ICeto-7sc-methyl-17-    -hydroxyverbindung oxydiert und anschliessend in üblicher Weise der 17-Alkylierungsreaktion unterwirft, worauf man die so erhaltene   17-Hydroxy-17sc-alkylverbin-    dung gegebenenfalls verestert.



   Die Oxydation der   17-Hydroxygruppe    kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. nach dem Oppenauer-Verfahren oder mit Chromtrioxyd. Die Alkylierung in 17 Stellung kann durch Addition eines Metallderivates eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17-Ketogruppe der betreffenden Verbindung erfolgen.



  Das Metallderivat kann eine Grignardverbindung, z.B.



  das Magnesiumbromid des entsprechenden Kohlenwasserstoffes oder eine Alkyllithiumverbindung sein. Ein besonderer Fall der Alkylierung ist die Herstellung der 17   -Hydroxy-17-alkinylverbindungen.    Hierzu bringt man mit Vorteil das 17-Ketosteroid mit einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung, z.B. eines Alkaliamids oder -Alkoholates zur Reaktion oder lagert eine Metallverbindung eines dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoffes, z.B. einer Alkali- oder   Erdalkaliverbindung.    an die 17-Ketogruppe des Ausgangsmaterials an.



   Der gegebenenfalls in den Endprodukten in 17-Stellung anwesende Kohlenwasserstoffrest kann z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,   Isopropyl-,      Vinyl-.    Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propynyl-, Propargyloder Butinylrest sein.



   Die nach obigen Verfahren erhältlichen sekundären oder tertiären   1 7-Hydroxysteroide    können gegebenenfalls verestert sein. Zur Veresterung können anorganische Säuren, z.B. Phosphorsäuren oder gesättigte oder ungesättigte organische Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen verwendet werden.



   Die Herstellung dieser Ester kann in an sich bekannter Weise durch Reaktion des 17-Hydroxysteroids mit der betreffenden Säure oder dem Anhydrid oder Halogenid derselben erfolgen.



   Als Beispiele für zur Veresterung verwendbare organische Carbonsäuren sind zu erwähnen: Ameisensäure, Essigsäure. Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Carotinsäure, Mentansäure, Myricinsäure, Trimethylessigsäure. Diäthylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Cyclohe   xvlpropionsäure.    Citronellsäure, Undecylensäure, Erucasäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure.



     Die    erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen sehr wertvolle biologische Eigenschaften. Sie üben androgene,   anabolische.    östrogene gonadeninhibierende und ovulationshemmende Wirkungen aus.



   Die Verbindungen können parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Pillen oder beschichteten Tabletten, gewöhnlich nach dem Vermengen mit Hilfsstoffen oder gegebenenfalls anderen Wirkstoffen, verabreicht werden.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 2 g   7sc-Methyl-oestradiol-3-methyl-    äther in 60 ml Äther wurde 60   ml flüssigem    Ammoniak hinzugefügt. Anschliessend wurden bei   - 600C    0,66 g Lithium zugegeben.



   Nach 30 Minuten Rühren wurden 20 ml   absolutes    Äthanol tropfenweise vorsichtig hinzugefügt. Der Ammoniak wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Methylendichlorid, Ncutralwaschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wurde der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft. Nach dem Kristallisieren aus   sther-    Hexan erhielt man das   77Methyl-3-metlioxy- 17p-hy-      droXy-42,5'10'¯oestradien      Ec;lD    = + 72,7   (CHC13).   



   1 g   7α-Methyl-3-methoxy-17ss-hydroxy-#2,5(10)-oestra-    dien in 100 ml Methanol wurden 1,17 g Oxalsäure in 200 ml destilliertem Wasser zugegeben.



   Nach 2,5stündigem Rühren bei 160C wurden 250 ml destilliertes Wasser hinzugefügt. Die Kristallmasse wurde abgesaugt und neutral gewaschen, wobei man das   A5(10)      -3-Keto-7x-methyl-    17p-hydroxy-oestren erhielt.



   Durch Veresterung dieser Verbindung erhielt man das 17-Aceatat, 17-Caproat, 17-Caprinat bzw. das 17p Phenylpropionat.



   Beispiel 2
Aus einer Lösung von 10 g 7    -Methyl-17p-hydroxy-      -3-methoxy-A2 s(l )-oestradien    in 450 ml Toluol wurden 20 ml Toluol abdestilliert. Anschliessend wurden 85 ml Cyclohexanon und 5 g Aluminiumisopropylat hinzugefügt. Nach 2,5stündiger Destillation, wobei 50 ml Lösungsmittel abdestilliert wurden, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und eine Lösung von 90 g Seignette in 90 ml Wasser hinzugefügt. Es wurde mit Wasserdampf destilliert, anschliessend die Kristallmasse abgesaugt, neutral gewaschen getrocknet und über Silikagel chromatographiert, wobei man das   7q-Methyl- 17-keto-3 -methoxy-       0(10) -oestradien    erhielt.



   Durch eine Lösung von 6 g Kalium in 50 ml Isopropanol und 90 ml Benzol wurde während 3 h Acetylen hindurchgeleitet. Anschliessend wurde eine Lösung von 12 g   7Isc-Methyl-17-keto-3-methoxy-A25(l )-oestradien    in 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Benzol hinzugefügt und Acetylen weitere 3 h bei   OOC    eingeleitet.



   Man hielt das Reaktionsgemisch während einer Nacht bei Raumtemperatur und setzte anschliessend bei   0 C    unter Stickstoff 60 ml Eiswasser hinzu. Die Lösungsmittel wurden durch Wasserdampfdestillation abgetrieben, die rohe Kristallmasse abgesaugt, mit Wasser gewaschen und   getrocknet.    Anschliessend wurde der Rückstand in 60 ml Methanol gelöst und 7 g Oxalsäure in 120 ml destilliertem Wasser hinzugefügt. Nach 2,5 h Rühren bei 160C wurden 300 ml Wasser zugegeben. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen wurde die Kristallmasse über Silikagel chromatographiert, wobei man   7-Methyl-17,K-      -äthenyl-17ss-hydroxy-3-keto-#K5(10)-oestren    erhielt.

 

   Ersetzte man das Kaliumacetylid durch Methylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumchlorid bzw. Allylmagnesiumbromid, so erhielt man die entsprechenden   17 -    -Methyl-,   1 7oc-Propyl,    bzw.   17a-Allylverbindungen.     



   Beispiel 3
Einer Lösung von 2 g   7α-Methyl-17α-äthinyl-17ss-hy-      droxy-3-keto-a'l0, -oestren    in 50 ml Äthylacetat wurden 0,4 g vorhydriertes, 5%iges Palladium auf Bariumsulfat in 10 ml Äthylacetat zugegeben.



   Nach Aufnahme der erforderlichen Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wurde über Silikagel chromatographiert, wobei man das   7"x-Methyl-      17 -äthyl-      17P-hydroxy-3-keto-n5'10'     -oestren erhielt.



   Durch Veresterung dieser Verbindung erhielt man das
17-Acetat, 17-Oenantat, 17-Laurat, 17p-Phenylpropionat bzw. 17-Succinat.



   Wurde die Hydrierung nach Aufnahme von 1/2 der erforderlichen Menge Wasserstoff abgebrochen, so erhielt man das   Asel )-3-Keto-7,c-methyl-17p-hydroxy-17ls:-vinyl-    -oestren.



   Beispiel 4   
5 g (10) -3-Keto-75G-mefhyl-17e-hydroxy-oestren, her-    gestellt nach Beispiel 1, wurden in 165 ml Aceton gelöst.



  Diese Lösung wurde auf   5 C    abgekühlt und 6,5 ml einer Lösung von 8 n-Chromsäure nach Jones unter Rühren hinzugefügt. Nach 10 Minuten Rühren wurde das Aceton abdestilliert, Wasser hinzugefügt u. der entstandene Niederschlag abfiltriert, getrocknet u. aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser kristallisiert, wobei man   -3,17-Diketo-7α-methyl-oestren    erhielt.

 

   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung neuer   7Is:-Methylsteroide    der allgemeinen Formel
EMI3.1     
 worin R eine Oxogruppe oder die Gruppe OX   (a    Y) bedeutet, wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest und Y ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2     
 worin R1 ein niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, durch Behandlung mit einer Säure unter milden Bedingungen zu der gewünschten   #5(10)-3-Keto-7α-me-    thylverbindung umwandelt. 

Claims (1)

1. UNTERANSPRUCH

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt, das in Stellung 17ss eine Hydroxygruppe trägt, an der 17-Stellung verestert.

   PATENTANSPRUCH II Verbindung der Formel 1 hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I.