CH495972A

CH495972A - Verfahren zur Herstellung von ortho-Estern steroider Pyrazole

Info

Publication number: CH495972A
Application number: CH1428866A
Authority: CH
Inventors: Hannah John
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-10-08
Filing date: 1966-10-04
Publication date: 1970-09-15
Also published as: FR1508145A; DE1593094A1; NL6614160A; BR6683341D0; GB1153858A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von ortho-Estern steroider Pyrazole
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 17a,21-Stellung die Gruppe
EMI1.1     
 tragenden   20-Oxo-[3,2-c]-pyrazolo-steroiden    der Pregnanreihe, wobei Z Alkyl und Y Wasserstoff oder Alkyl bedeutet. Die Verfahrensprodukte können Substituenten in verschiedenen Stellungen des Steroid-Kerns und Substituenten in 2-Stellung des Pyrazolrings aufweisen.



   Beispiele für diese neuartigen Steroide der Pregnanreihe sind solche der folgenden Strukturformel:
EMI1.2     
 in der R1 Wasserstoff,   ss-Hydroxy    oder Keto;   R    Wasserstoff, Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Butyl oder Cyclohexyl, oder Halogen, wie z. B. Fluor, Chlor oder Brom;   Rs    Wasserstoff,   Alliyliden,    wie z. B. Methylen, Propyliden und Hexyliden, Alkyl, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, oder Halogen, zweckmässig Fluor oder Brom; R4 Alkyl, wie z. B. Methyl, Butyl oder Cyclohexyl, Alkaryl, wie z. B. Tolyl oder Mesityl, Aralkyl, wie z. B. Benzyl oder Phenäthyl, unsubstituiertes Aryl, wie z. B. Phenyl oder Naphthyl, substituiertes Aryl, wie z. B. 2,4-Dimethoxyphenyl, Halogenphenyl, z. B.



  p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, Acyl, wie z. B. Phosphoryl, Alkanoyl, z. B. Acetyl, tert.-Butylacetyl oder Valeryl; X Wasserstoff oder Halogen, wie z. B. Fluor oder Brom; Z Alkyl, wie z. B. Methyl, Propyl oder Butyl; und Y Wasserstoff oder Alkyl, zweckmässig Methyl, Butyl oder Hexyl ist, so wie auch die   34-    und   #4,6-Analoga    dieser Verbindungen.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, insbesondere solche, worin Y in der 1 7a,21-Methylendioxygruppe Butyl bedeutet, weisen eine hochgradige entzündungshemmende Wirkung auf und sind bei der Behandlung von Arthritis und verwandten Affektionen besonders wirksam, da sie infolge ihrer cortison-ähnlichen Wirkung in niedrigen Dosierungen verabreicht werden können, was unerwünschte Nebenwirkungen vermindert. Sie sind besonders nützlich zur Behandlung von Zuständen, die eine lokale Anwendung des entzündungswidrigen Mittels erfordern, da entdeckt wurde, dass sie eine beachtenswerte Trennung zwischen lokaler und allgemeiner entzündungshemmender Wirkung zeigen.



   Die bei der Herstellung dieser neuartigen chemischen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien sind, wie gesagt, die entsprechenden   1 7a,21-Dihydroxy-20-      oxo-[3,2-c]-pyrazolo-steroide    der Pregnanreihe.



   Zu den Verbindungen, die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, gehören    11fl,1    7a,2 1   -Trihydroxy-20-oxo-2'-[p-fluor-    phenyl]-4-pregnen-[3   2-el-pyrazol,       11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-20-oxo-9&alpha;-fluor-2'-     (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol,    16&alpha;-Methyl-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-20-oxo-2'  [p-fluorphenyl]-4-pregnen-[3 ,2-c] -pyrazol,       6ss, 1      6a-Dimethyl- 1 1 ss, 1      7&alpha;,21   -trihydroxy-20-oxo    9&alpha;-fluor-2'-[p-fluorphenyl]-4-pregnen-     [3,2-c]-pyrazol,    16&alpha;-Methyl-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-20-oxo-4-    pregnen-[3,2-c]-pyrazol,      6&alpha;,16&alpha;

  ;-Dimethyl-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-20-oxo
9&alpha;-fluor-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol,
6&alpha;,16&alpha;-Dimethyl-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-20-oxo
9&alpha;-fluor-2'-phenyl-5&alpha;-pregnan-[3,2-c]-pyrazol,
16ss-Methyl-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-20-oxo-9&alpha; fluor-5 a-pregnan-[3 ,2-c] -pyrazol,
6ss-Methyl-16-methylen-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy
20-oxo-5&alpha;-pregnan-[3,2-c]-pyrazol,
6&alpha;-Methyl-16&alpha;-methylen-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-   
20-oxo-2'-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-pregnen  [3,2-c]-pyrazol,    16&alpha;-Methyl-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-20-oxo-2'-     (m-chlorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol und deren 11-Oxo-Analoga,    17&alpha;,21-Dihydroxy-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-   
4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol,    16&alpha;-Methyl-17&alpha;

  ;,21-dihydroxy-20-oxo-2'-    phenyl-4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol,    16&alpha;-Methyl-17&alpha;,21-hydroxy-20-oxo-2'-(p-fluor-    phenyl)-4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol,    6&alpha;,16&alpha;-Dimethyl-17&alpha;,21-dihydroxy-20-oxo-   
2'-phenyl-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol,    6&alpha;,16&alpha;-Dimethyl-17&alpha;,21-dihydroxy-20-oxo-   
2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol,    6&alpha;-Methyl-16-methylen-17&alpha;,21-dihydroxy-20 oxo-9&alpha;-fluor-5&alpha;-pregnan-[3,2-c]-pyrazol,
6&alpha;-Fluor-16-methylen-17&alpha;,21-dihydroxy-20 oxo-5&alpha;-pregnan-[3,2-c]-pyrazol.   



   Die oben genannten Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren sind bekannt oder können durch die Einführung verschiedener Substituenten, wie z. B. der   1 6a-Methyl-, 1 6ss-Methyl-,    16-Methylen-, 6-Methyl-, 6-Fluor- und 9a-Fluor-Gruppen, in ein 17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion gemäss bekannten Verfahren, die allgemein verwendet werden können, hergestellt werden. Es kann mehr als ein Substituent in beliebiger Reihenfolge in das unsubstituierte Steroid eingeführt werden, doch wird es im allgemeinen vorgezogen, einen 9a-Halogen-Substituenten zuletzt einzuführen.



   Der Nicht-Sättigungsgrad im Steroidgerüst kann in verschiedenen Stadien der Herstellung des Pyrazol-Ausgangsmaterials geändert werden. Da die am leichtesten erhältlichen Steroide 4-Pregnene sind, werden, wenn erwünscht, 4,6-Pregnadiene und   Sa-Pregnane    normalerweise aus ihnen erzeugt.



   Unter den Stadien, bei denen   Anderung    im Nicht Sättigungsgrad des   Steroide    durchgeführt werden können, seien erwähnt: vor der Beigabe der   Kernsubstituenten,    nach der Beigabe der Kernsubstituenten jedoch vor den zur Bildung des Pyrazolrings führenden Umsetzungen und nach der Bildung des Pyrazolrings. Es wird vorgezogen, die Änderungen im zweiten der oben genannten Stadien vorzunehmen, doch können diese Änderungen auch mit Erfolg an den beiden anderen Stellen im Vorverfahren durchgeführt werden.



   Wünscht man das 4,6-Pregnadien zu bilden, so wird das substituierte 4-Pregnen durch Umsetzung mit einem 6,7-Dehydrierungsmittel, z. B. mit einem   substi-    tuierten Chinon, zweckmässig   Chloranil    oder einem anderen gewöhnlich zur Einführung von Doppelbindungen verwendeten Mittel   dehydriert,    wobei man das entsprechende 4,6-Pregnadien erhält. Wünscht man das   5a-    Pregnan zu bilden, so wird das substituierte 4-Pregnen in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B.



  Palladiumoxyd oder an eine inerte Trägersubstanz, wie z. B. Holzkohle oder Calciumcarbonat, absorbiertes Palladium, mit Wasserstoff behandelt, um die Reduktion der 4,5-Doppellbindung zu   bewirken.   



   Falls die Ausgangssteroide Hydroxylgruppen bei C-17a und C-21 aufweisen, sollten diese geschützt werden; liegt ein   C90-Sauerstoffatom    vor, so sollte dieses auch geschützt werden.



   Es wird vorgezogen, zuerst die   Sauerstoff-Funkíion    bei   C17a,    C20 und C21 durch Bildung des   17a,20,20,21-      bis-(Methylendioxy)-Denvats    zu schützen. Das geschützte Steroid wird dann durch Umsetzung mit einem Niederalkylformiat, wie z.B. Äthylformiat, Butylformiat und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen in einer der Reaktion gegenüber inerten Atmosphäre, zweckmässig einer Stickstoffatmosphäre, in das entsprechende 2-Hydroxymethylen-Steroid der Pregnan-Reihe umgewandelt. Das auf diese Weise gebildete   2-HydroxymewhylLen-Steroid    wird dann durch Umsetzung mit einem Hydrazin oder substituierten Hydrazin in das unsubstituierte bzw.



  2'-substituierte-[3,2-c] geschützte Pyrazol umgewandelt.



   Die schützende Gruppe, z.B. die   17&alpha;,20,20,21-bis-    (Methylendioxy)-Gruppe, wird dann entfernt. Ist die   17&alpha;,20,20,21-bis-(Methylendioxy)-Gruppe    die schützende Gruppe, so wird sie entfernt, indem die Verbindung in einem sauren Milieu, z. B. in einer organischen Säure, wie   z.B.    einer Niederalkancarbonsäure, z. B.



  Ameisensäure, Essigsäure oder Buttersäure, erhitzt wird, wobei   60 Yo'ige    wässrige Ameisensäure besonders zweckmässig ist.



   Ist das gewünschte Ausgangsmaterial ein 2'-Acyl [3,2-c]-pyrazol der Pregnanreihe, so wird das geschützte Steroid, wie z. B. das   bis-(Methylendioxy)-unsubsti-      tuierte-[3 , 2-c] -pyrazol,    mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. einem Acetylierungsmittel, zweckmässig Essigsäureanhydrid, zur Bildung des entsprechenden geschützten 2'-Acyl-[3,2-c]-pyrazols behandelt, das dann mit einer organischen Säure, wie z. B. einer   Niederalkancarbon-    säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure oder Buttersäure, umgesetzt wird, um die die oxydierten Gruppen an der Seitenkette schützende Gruppe zu entfernen. Es wird vorgezogen, obwohl dies nicht wesentlich ist, die der Acylierungsgruppe entsprechende Säure, das heisst Ameisensäure für das 2'-Formyl-pyrazol, Essigsäure für das 2'-Acetylpyrazol, als Hydrolysemittel zu verwenden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein   17&alpha;,21-Dihydroxy-[3,2-c]-pyra-    zolo-steroid der Pregnanreihe in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Trialkyl-orthoalkanoat umgesetzt wird, wobei man das gewünschte 17a,21-Methylendioxysteroid der Pregnanreihe erhält; z. B. das Trimethylorthoformiat,   Tripropyl-orthobutyrat,    Triäthyl-orthohexanoat oder Trimethyl-orthovaleriat und dergleichen in Gegenwart von Toluolsulfonsäure, Pyridin-hydrochlorid und dergleichen zur Bildung des entsprechenden    Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoformiats,
Propyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthobutyrats,  Äthyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthohexanoats    oder   Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthovaleriats    der Pregnanreihe.

 

   In einer bevorzugten Modifikation des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Pyrazolsteroid, z. B.



      11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-   
4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol und ein Überschuss an einem Trialkyl-orthoalkanoat, wie z. B. Trimethyl-orthovaleriat, in einem der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel,   zweclunässig    einem   Lösungsmittel, das den im Verlauf der Umsetzung gebildeten Alkohol durch azeotrope Destillation entfernt, gelöst, wobei Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie   z.B.   



  Benzol oder Toluol, bevorzugt werden. Gewisse Steroide, die beim Verfahren verwendet werden können, lösen sich nicht ohne weiteres in Kohlenwasserstofflösungsmitteln. Bei Verwendung solcher Verbindungen kann ein der Reaktion gegenüber inertes polares Lösungsmittel, vorzugsweise ein cyclischer Äther, wie   z.B.   



  Tetrahydrofuran oder Dihydropyran, beigefügt werden, um der Auflösung des Steroids beizutragen. Die Lösung wird auf etwa 60 bis etwa 1200 C erhitzt, wobei der Siedepunkt des Lösungsmittels vorgezogen wird, und eine heisse Lösung von Säurekatalysator im selben Lösungsmittel beigefügt. Es wird vorgezogen, eine organische Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator zu verwenden. Die verwendete Menge Katalysator ist nicht wesentlich, doch sollte das Gewicht des verwendeten Katalysators vorzugsweise etwa 5 bis   10Gew.%    des Steroids ausmachen.



   Das Gemisch wird dann auf Rückflusstemperatur erhitzt und langsam bei Atmosphärendruck destilliert.



  Die Destillation sollte fortgesetzt werden, bis das Destillat keinen Alkohol im azeotropen Gemisch mitführt, was gewöhnlich der Fall ist, wenn ungefähr   /3    des ursprüng- lichen Volumens überdestilliert ist. Das Produkt wird dann nach irgend einer passenden Verfahrensweise isoliert. Zweckmässig wird die verbleibende Lösung abgekühlt und mit einer überschüssigen wässrigen Lösung einer Base gewaschen, wobei eine gesättigte Lösung eines Alkalimetallbicarbonats, wie   z.B.    Natrium- oder Kaliumbicarbonat, besonders bevorzugt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über einem Trocknungsmittel,   zweckmässig    einem wasserfreien Alkalimetallcarbonat, z. B.

  Kaliumcarbonat, getrocknet, worauf sie filtriert und das Lösungsmittel durch Verdampfen, vorzugsweise unter vermindertem Druck, aus dem Filtrat entfernt wird, wobei man das gewünschte   Alkyl      17&alpha;,21-[3,2-c]-pyrazol      - 17a,2l    - diyl - orthoalkanoat, wie z.B. Methyl-11ss-hydroxy-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-4   pregnen-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthovaleriat    erhält.



   Zu den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuartigen Verbindungen, die durch die obige Umsetzung erzeugt werden, gehören z. B.



   Methyl-11ss-hydroxy-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)    4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-    orthovaleriat,    Methyl ss-hydroxy-20-oxo-9 a-fluor-2'-     (p-fluorphenyl)-4-pregnen-   [3, 2-cj-pyrazol-       17&alpha;,21-diyl-erthovaleriat,       Methyl-16a-methyl-1    lss-hydroxy-20-oxo-2'  (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol    17&alpha;,21-diyl-orthovaleriat,
Methyl-6ss,16&alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-20-oxo
9&alpha;-fluor-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen  [3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthovaleriat,   
Methyl- 1 6-methylen- 11 ss-hydroxy-20-oxo-2'  (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol    17&alpha;

  ;,21-diyl-orthovaleriat,   
Methyl-6ss,16a-dimethyl- 11 ss-hydroxy-20-oxo    9 a-fluor-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen-  [3,2-c]-pyrazol-l 7a,21-diyl-orthovaleriat,       Methyl- 1 6a-methyl- 1    lss-hydroxy-20-oxo-4    pregnen-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-    orthovaleriat,   Methyl-6&alpha;,16&alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-20-oxo
9a-fluor-4-pregnen-[3 ,2-c]-pyrazol-   
17a,21 -diyl-orthovaleriat,   Methyl-6&alpha;,16&alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-20-oxo
9&alpha;-fluor-5&alpha;-pregnan-[3,2-c]-pyrazol
17&alpha;,21-diyl-orthovaleriat, Methyl 16a-methyl- lss-hydroxy-20-oxo-5a- pregnan-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-    orthovaleriat,   Methyl- 1 6ss-methyl- 11    ss-hydroxy-20-oxo
9a-fluor-5a-pregnan-[3,2-c]-pyrazol   
17&alpha;

  ;,21-diyl-orthovaleriat, Methyl-6,16&alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-20-oxo-   
2'-phenyl-4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol    17&alpha;,21-diyl-orthovaleriat,    Methyl-6ss-methyl- 1 6-methylen- 11 ss-hydroxy    20-OxO-5a-pregnan-[3,2-c]-pyrazol-
17a,21 -diyl-orthovaleriat    und deren   ll-Oxo-Analoga,    Methyl-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen    [3,2-c]-pyrazol- 17a,21-diyl-orthovaleriat, Methyl-16&alpha;-methyl-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)
4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol-
1 7a,21 -diyl-orthovaleriat, Methyl-l 6a-methyl-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-   
4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol
17a,21-diyl-orthovaleriat,   Methyl-6&alpha;,16&alpha;-dimethyl-20-oxo-2'-acetyl
4pregnen-[3 ,2-cj-pyrazol-
17a,21-diyl-orthovaleriat, Methyl-6&alpha;,16&alpha;

  ;-dimethyl-20-oxo-2'-phenyl-   
4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol    1 7a,2 1 diyl-orthovaleriat, Methyl-6&alpha;,16&alpha;-dimethyl-20-oxo-2'-(p-fluor-    phenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol    1 7u,2 1    -diyl-orthovaleriat,   Methyl-6&alpha;-methyl-16-methylen-20-oxo-9&alpha;

   fluor-5&alpha;-pregnan-[3,2-c]-pyrazol
17a,21-diyl-orthovaleriat, Methyl-6-fluor- 1 6-methylen-20-oxo-5 a-pregnan-  [3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthovaleriat, Methyl-16&alpha;-methyl-20-oxo-2'-(m-chlorphenyl)-   
4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol    17&alpha;,21-diyl-orthoformiat, Äthyl-16&alpha;-methyl-11,20-dioxo-4,6-pregnadien  [3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoformiat,      Methyl- 1 6-methylen-20-oxo-    11 ss-hydroxy    9&alpha;-fluor-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol
17&alpha;,21-diyl-orthoformiat, Methyl-1 6-methylen-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-
4-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoacetat, Äthyl-16-methylen-11ss-hydroxy-20-oxo-5&alpha; 

  ;-    pregnan-[3 ,2-c]-pyrazol    1 7a,21 diyl-orthoacetat,    Propyl- 1 6a-methyl- 11 ss-hydroxy-20-oxo    2'-phenyl-5 a-pregnan- [3,2c]-pyrazol-
17&alpha;,21-diyl-orthoacetat, Butyl-6&alpha;,16&alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-20-oxo-   
2'-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-pregnen    [3,2-c]-pyrazol-17a,21 -diyl-orthoacetat, Methyl- 6a-methyl- 11 ss-hydroxy- 20-oxo-   
2'-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]    pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthopropionat, Athyl-16a-methyl- ss-hydroxy-20-oxo-2'-acetyl-   
4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol    17&alpha;

  ;,21-diyl-orthobutyrat,         Propyl-16a-methyl- 1 lss-hydroxy-20-oxo-2'-     (2,4-dimethoxyphenyl)-4,6-pregnadien    [3 ,2-c] -pyrazol- 1 7a, 21 -diyl-orthovaleriat,
Methyl-16a-methyl-1 lss-hydroxy-20-oxo-2'-  (p-fluorphenyl)-4,6-pregnadien-[3,2-c]- pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthohexanoat.   



   Beispiel I a) 50   g llss,17a,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion,    F.   =      214-2170C,    werden auf einem Dampfbad in 350 ml Methanol und 2-5 Liter Benzol gelöst. Das Steroid wird etwa 21 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 2,1   kg/cm2    in Gegenwart von 45,0 g   5  O    Palladium auf Bariumsulfat mit Wasserstoff reduziert. Das Produkt wird filtriert und dreimal mit einem heissen Gemisch von Benzol und Methanol gewaschen.



  Die Filtrate und das zum Waschen verwendete Benzol und Methanol werden auf einem Dampfbad im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zweimal mit Aceton gespült. Der Rückstand wird in 2,1 Liter Aceton gelöst und dann auf 250 ml konzentriert, worauf er über Nacht bei 50   C    stehengelassen wird. Man erhält auf diese Weise   1      7a,21-Trihydroxy-5 a-pregnan-3 ,20-dion.   



   b) Ein Gemisch von 1 g   llss,17a,21-Trihydroxy-4-    pregnen-3,20-dion-21-acetat, 2 g Chloranil, 25 ml Äthylacetat und 25 ml Essigsäure wird unter Stickstoff bis zum Rückfluss erhitzt; das Erhitzen wird 10 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, und die kombinierten   Extrakte    werden mit kalter wässriger 10%iger Natriumhydroxydlösung gewaschen, bis die alkalische Lauge farblos ist.



  Die Extrakte werden dann bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Die   Äthylacetatlösung    wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei man   llss,17a,21-    Trihydroxy-4,6-pregnadien-3,20 - dion - 21 - acetat erhält, das aus einem Gemisch von Aceton und   Äther    umkristallisiert werden kann.



   c) In eine in einem Eisbad auf etwa 50 C abgekühlte Suspension von 25,0 g   llss,17a,21-Trihydroxy-4-pre-    gnen-3,20-dion in 1,5 Liter alkoholfreiem Chloroform werden unter ständigem Rühren 750 ml kalte konzentrierte Salzsäure und dann 750 ml Formalin mit einem niedrigen Methanolgehalt gegeben. Das Gemisch wird aus dem Eisbad entfernt und 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten werden isoliert und die wässrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden zweimal mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen.



  Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit Methanol gerieben, wobei man einen kristallinen Feststoff erhält. Dieses Material enthält keine durch Papierstreifenchromatographie nachweisbare Menge Ausgangsmaterial und wird aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan umkristallisiert; man erhält   17&alpha;,20,20,21-bis-(Methylendioxy)-11ss-hydroxy-    4-pregnen-3-on.



   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung von   1 1 B, 17a,21-Trihydroxy-5 a-pregnan-3,20-    dion und   11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-4,6-pregnadien-3,20-    dion anstelle von 1 lss,17a,21-Trihydroxy-4-pregnen3,20-dion, so erhält man   1 7a,20,20,21-bis-(Methylen-      dioxy)-11ss-hydroxy-5&alpha;-pregnan-3-on    und   17&alpha;,20,20,21-    bis-(Methylendioxy)-11ss-hydroxy-4,6-pregnadien-3-on.



   d) 0,9 g Lithiumdraht wird in etwa 100 ml Am   monialr    gelöst. Eine Aufschlämmung von 19,8 g   17a,20,20,21-bis-(Methylendioxy)-    1 lss -hydroxy - 4 -pregnen-3-on in Tetrahydrofuran wird beigefügt. Das Gemisch wird   21/,    Stunden unter einem Trockeneiskühler gerührt, worauf man Methanol beifügt und das Ammoniak verdunsten lässt. Das Produkt wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zu einem kristallinen Rückstand konzentriert und über alkalischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch von   30 cd    Chloroform in Äther erhält man   17&alpha;,20,20,21-bis-(Methylendioxy)-    1   lss-hydroxy-5 a-pregnan-3-on.   



   e) Ein Gemisch von 1 g   17a,20,20,21-bis-(Methylen-      dioxy)-1    lss-hydroxy-4-pregnen-3-on, 2 g   Chioranil,    25 ml Äthylacetat und 5 ml Essigsäure wird unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Erhitzen wird 10 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt und in Wasser gegossen wird. Das wässrige Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, und die kombinierten Extrakte werden mit kalter wässriger   10 %iger    Natriumhydroxydlösung gewaschen, bis die alkalische Lauge farblos ist, worauf der Extrakt bis. zur   Neutralität    mit Wasser gewaschen wird.

  Die Äthylacetatlösung wird   getrocknet    und das Lösungsmittel entfernt, wobei man   17 a, 20,20,21 -bis-(Methylendioxy)-      1 1ss-hydroxy-4,6-pregnadien-3-on    erhält, das aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert werden kann.



     f)    Ein Gemisch von 1,2 g Natriumhydrid als 53 %ige Dispersion in Mineralöl, 40 ml absolutem Benzol und 1,2 ml absolutem t-Butanol wird 20 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird dann in eine Lösung von 3,800 g   17&alpha;,20,20,21-bis-    (Methylendioxy)-l   lss-hydroxy-5a-pregnan-3-on    in einem Gemisch von 150 ml absolutem Benzol und 7 ml frisch destilliertem   Äthylfocmiat    gegeben.   Das    Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann in Wasser gegossen. Die basische wässrige Lösung wird einmal mit einem 1:1-Gemisch von Benzol und Äther und dann einmal mit Äther extrahiert. Die organischen Schichten werden einmal mit 2n   Kallumhydroxydlösung    gewaschen.

  Die kombinierten basischen Extrakte werden eisgekühlt und mit   18%iger    Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 3,75 g halbkristallines Material erhält. Durch einmaliges Kristallisieren aus   Äther    erhält man kristallines 17a,20,20,21-bis-(Methy   lendioxy)-11ss-hydroxy-2-hydroxymethylen-5&alpha;-pregnan-    3-on.



   850 mg dieses   17a,20,20,21-bis-(Methylendioxy)-      11,6 hydroxy-2-hydroxymethylen-5a-pregnan-3-ons wer-    den in 9,2 ml absolutem   Äthanol    gelöst und mit einer Lösung von 0,16 ml in 0,16 ml absolutem Äthanol gelöstem Hydrazinhydrat behandelt. Das Gemisch wird etwa 45 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt und dann bei vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird dreimal mit kaltem Wasser gewaschen und der erzielte amorphe Feststoff 1 Stunde in einem hohen Vakuum bei   800    C getrocknet, wobei man 17a,20,20,21-bis-(Methylendi   oxy)-l Ig-hydroxy-5r-pregnano-[3,2-c]-pyrazol    erhält.

 

   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden gemäss d) hergestellten 4-Pregnene oder aller gemäss b) und e) hergestellten 4,6-Pregnadiene und deren 11-Oxo-Analoga als Aus  gangsstoffe, so erhält man die entsprechenden 17a,21 Dihydroxy-[3,2-c]-pyrazole der Pregnanreihe.



   g) Befolgt man die Verfahrensweisen von a) bis f) unter Verwendung der entsprechenden 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-Steroide der Pregnenreihe, die   1 6a-    Methyl,   1 6ss-Methyl,      1 6a-Äthyl, 1 6ss-Äthyl,      16&alpha;-Butyl,       1 6ss-Butyl,    16a-Cyclohexyl,   1 6ss-Cyclohexyl,    16-Methylen,   1 6-Propyliden,      1 6-Butyliden,      16-Hexylidin,    6-Methyl, 6-Äthyl, 6-Butyl, 6-Cyclohexyl, 6-Fluor, 6-Chlor, 6-Brom, 9a-Fluor,   9a-Brom    oder   l l-Desoxy    als Substituenten aufweisen, als Ausgangsverbindungen, so erhält man die entsprechenden 17a,21-Dihydroxy   20-oxo-[3,2-c]-steroide    der Pregnanreihe.



   h) In eine Lösung von 100 mg    17a,20,20,21-bis-(Methylendioxy)- 1ss- hydroxy-Sa-pregnan-[3,2-c]-pyrazol    in 2 ml Pyridin werden zwei Milliäquivalente Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf ein Gemisch von Eis und Wasser beigefügt wird. Nach etwa 30minutigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Athylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser,   1n    Schwefelsäure, bis der pH der wässrigen Schicht 1-3 beträgt, gesättigtem Natriumbicarbonat, bis der pH der wässrigen Schicht 8 beträgt, und wiederum Wasser, bis die wässrige Schicht neutral ist, gewaschen.



  Die   Äthylacetatlösung    wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt.



  Das auf diese Weise gebildete   
1 7a,20,20,21-bis-(Methylendioxy)-2'-acetyl-
11ss-hydroxy-5&alpha;-pregnano-[3,2-c]-pyrazol    wird dann in eine 60 %ige wässrige Lösung von Essigsäure aufgenommen und etwa 12 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Reagens wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein auf etwa 500 C erhitztes Wasserbad als Wärmequelle verwendet wird. Der Rückstand wird mit n-Hexan gespült und im Vakuum bei etwa 600 C getrocknet, wobei man   1 1ss,17a,21-Trihydroxy-20-oxo-2'-      acetyl-5a-pregnano-[3 ,2-c]-pyrazol    erhält, das gegebenenfalls durch Chromatographie gereinigt werden kann.



   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung eines der gemäss der Verfahrensweise g) hergestellten Steroide der Pregnanreihe als Ausgangs stoff, so erhält man das entsprechende   2'-Acetyl-[3,2-c]-    pyrazol.



   Befolgt man die obige Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung irgendeines der oben erwähnten Steroide als Ausgangsstoff und von Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid,   Toluyls äureanhydrid,    Benzoesäureanhydrid, oder Phenylessigsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid, so erhält man das entsprechende 2'-Propionyl- bzw. 2'-Butyryl-, 2'-Toluoyl-, 2'-Benzoyl- und 2'-Phenylacetat-[3,2-c]-pyrazol der Pregnanreihe.



   i) 300 mg   11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-20-oxo-2'-(p-      fluorphenyl) - - pregnan - [3,2 - c] - pyrazol    werden in 150 ml 390 mg Trimethyl-orthovaleriat enthaltendem Benzol suspendiert. Das Gemisch wird getrocknet, indem es bei Rückfluss erhitzt und das aus Wasser und Benzol bestehende azeotrope Gemisch abdestilliert wird.



  Das Steroid wird dann durch Beigabe einer kleinen Menge mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. 20 mg   p-Toluolsulfonatmonohydrat    in Benzol werden bei Rückfluss erhitzt, und das aus Wasser und Benzol bestehende azeotrope Gemisch abdestilliert.



  Diese heisse p-Toluolsulfonsäurelösung wird dann in die heisse Steroidlösung gegeben. Das erzielte Gemisch wird dann langsam bei atmosphärischem Druck destilliert, wobei das Destillat in weniger als 1 Minute klar wird. Die Destillation wird 30 Minuten fortgesetzt, bis etwa 25 ml Benzol überdestilliert sind. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit überschüssiger gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird isoliert und über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck verdampft, wobei man
Methyl-11ss-hydroxy-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)    5&alpha;-pregnano-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-    diyl-orthovaleriat erhält.



   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung der Analoga eines der gemäss g) hergestellten Steroide der Pregnanreihe anstelle von    llss,1 7a,21-Trihydroxy-20-oxo-2'-(p-fluor- phenyl)-5&alpha;-pregnano-[3,2-c]-pyrazol    als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende    Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthovaleriat    der Pregnanreihe.



   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung eines der oben erwähnten Steroide der Pre   man reihe    und von Trimethyl-orthoformiat, Triäthylorthoformiat, Tripropyl-orthoformiat, Tributyl-orthoformiat, Triamyl-orthoformiat, Trimethyl-orthoacetat, Triäthyl-orthoacetat, Tripropyl-orthoacetat, Tributylorthoacetat, Trimethyl-orthopropionat, Triäthyl-orthobutyrat, Tripropyl-orthovaleriat oder Trimethyl-orthohexanoat anstelle von Trimethyl-orthovaleriat, so erhält man das entsprechende    Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17a,21 -diyl-orthoformiat    bzw.



     Sithyl-[3,2-c]-pyrazol-17a,21    -diyl-orthoformiat,    Propyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoformiat,
Butyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoformiat,   
Amyl-[3   2-ci -pyrazol-l      7n,21    -diyl-orthoformiat,    Methyl-[3,2-c]-pyrazol- 17a,21 -diyl-orthoacetat,       Äthyt-[3 ,2-c]-pyrazol- 17(1,21    -diyl-orthoacetat,    Propyl-[3 2-c]-pyrazol- 17a,21 -diyl-orthoacetat,       Butyl-[3,2-c]-pyrazol- 17a,21    -diyl-orthoacetat,    Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17a,21    -diyl-orthopropionat,    Äthyl-[3,2-c]-pyrazol-17a,21    -diyl-orthobutyrat,    Propyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;

  ;,21-diyl-orthovaleriat,    und    Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthohexanoat.   

 

   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung von Pyridinhydrochlorid, wasserfreier Schwefelsäure, wasserfreier Perchlorsäure, Bortrifluorid, wasserfreiem   Zinkchlorid    oder wasserfreiem Aluminiumtrichlorid anstelle von p-Toluolsulfonsäure, so erhält man die gleichen   Alkyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-ortho-    alkanoate der Pregnanreihe.



   Beispiel 2
300 mg   11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-20-oxo-2'-acetyl-5&alpha;-    pregnano-[3,2-c]-pyrazol werden in 150 ml 390 mg Trimethyl-orthovaleriat enthaltendem Benzol suspendiert. Das Gemisch wird getrocknet, indem es bei Rückfluss erhitzt und das aus Wasser und Benzol bestehende azeotrope Gemisch abdestilliert wird. Das Steroid wird dann durch Beigabe einer geringen Menge mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. 20 mg pToluol  sulfonatmonohydrat in Benzol werden bei Rückfluss erhitzt und das aus Wasser und Benzol bestehende azeotrope Gemisch abdestilliert. Diese heisse p-Toluolsulfonsäurelösung wird dann in die heisse Steroidlösung gegeben. Das Gemisch wird dann langsam bei Atmosphärendruck destilliert, wobei das Destillat in weniger als 1 Minute klar wird.

  Die Destillation wird 30 Minuten fortgesetzt, bis etwa 25   ml    Benzol überdestilliert sind. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit überschüssiger gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird isoliert und über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck verdampft, wobei man
Methyl-l   1 ss-hydroxy-20-oxo-2'-acetyl-5 a-       pregnano-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-    orthovaleriat erhält.



   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung der Analoga irgendeines der gemäss Beispiel   lg)    hergestellten Steroide der Pregnanreihe an   stelle von 1 11ss,17 c',2 1 -Trihydroxy-20-oxo-2'-acetyl-5 a-      pregnano-[3 ,2-c]-pyrazol    als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende   Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17a,21-    diyl-orthovaleriat der Pregnanreihe.



   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung eines gemäss Beispiel   lh)    hergestellten 2'-Propionyl-, 2'-Butyryl-, 2'-Toluoyl-, 2'-Benzoyl- oder   2'-Acetyl-[3 ,2-cJ-pyrazols    der Pregnanreihe, so erhält man das entsprechende Methyl-2'-propionyl- bzw. Methyl-2'-butyryl-, Methyl-2'-toluoyl-, Methyl-2'-benzoylund   Methyl-2'-acetyl-[3,2-c]-pyrazol-17a,21-diyl-ortho-    valeriat der Pregnanreihe.



   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung irgendeines der oben genannten Steroide der Pregnanreihe und von Trimethyl-orthoformiat, Triäthylorthoformiat, Tripropyl-orthoformiat, Tributyl-orthoformiat, Triamyl-orthoformiat, Trimethyl-orthoacetat, Triäthyl-orthoacetat, Tripropyl-orthoacetat, Tributylorthoacetat, Trimethyl-orthopropionat, Triäthyl-orthobutyrat,   Tripropyl-orthovaleriat    oder Trimethyl-orthohexanoat anstelle von Trimethyl-orthovaleriat, so erhält man das entsprechende    Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoformiat    bzw.



      Äthyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoformiat,
Propyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoformiat,       Butyl-[3,2-c]-pyrazol-17a,21    -diyl-orthoformiat,
Amyl-[3,2-c]-pyrazol-17a,21 -diyl-orthoformiat,    Methyl-[3,2-cl -pyrazol-17 a,21    -diyl-orthoacetat,    Äthyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoacetat,
Propyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoacetat,
Butyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthoacetat,
Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthopropionat,  Äthyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthobutyrat,
Propyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthovaleriat    und    Methyl-[3,2-c]-pyrazol-17&alpha;,21-diyl-orthohexanoat.   



   Befolgt man die obige Verfahrensweise unter Verwendung von Pyridinhydrochlorid, wasserfreier Schwefelsäure, wasserfreier Perchlorsäure, Bortrifluorid, wasserfreiem Zinkchlorid oder wasserfreiem Aluminiumtrichlorid anstelle von p-Toluolsulfonsäure, so erhält man die gleichen   Alkyl-[3,2-c]-pyrazo1-17a,21-diyl-ortho-    alkanoate der Pregnanreihe.



   Beispiel 3
300 mg
1   lss,17ce,21-Trihydroxy-6,16a-dimethyl-20-oxo-       2'-phenyl-4, 6-pregnadieno-[3 , 2-c] -pyrazol    werden in 150 ml 390 mg Trimethyl-orthovaleriat enthaltendem Benzol suspendiert. Das Gemisch wird getrocknet, indem es bei Rückfluss erhitzt und das aus Wasser und Benzol bestehende azeotrope Gemisch abdestilliert wird. Das Steroid wird dann durch Beigabe einer geringen Menge mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. 20 mg p-Toluolsulfonatmonohydrat in Benzol werden bei Rückfluss erhitzt und das aus Wasser und Benzol bestehende azeotrope Gemisch abdestilliert. Diese heisse p-Toluolsulfonsäurelösung wird dann in die heisse Steroidlösung gegeben. Das Gemisch wird dann langsam bei Atmosphärendruck destilliert, wobei das Destillat in weniger als 1 Minute klar wird.

 

  Die Destillation wird 30 Minuten fortgesetzt, bis etwa 25 ml Benzol überdestilliert sind. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit überschüssiger gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird isoliert und über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck verdampft, wobei man    Methyl-6,16a-dimethyl-1 lss-hydroxy-20-oxo-
2'-phenyl-4,6-pregnadien-[3 ,2-c]-pyrazol-
17a,21-diyl-orthovaleriat    erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von in 17a,21-Stellung die Methylendioxygruppe EMI6.1 tragenden 20-Oxo-[3,2-c]-pyrazolo-steroiden der Pregnanreihe, wobei Z Alkyl und Y Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-[3,2-c]-pyrazolo-steriod der Pregnanreihe mit einem Trialkyl-orthoalkanoat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI6.2 in der R1 Wasserstoff, ss-Hydroxy oder Keto; R2 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen; R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkyliden oder Halogen; R4 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Acyl; und X Wasserstoff oder Halogen; Z Alkyl und Y Wasserstoff oder Alkyl ist, sowie deren A4- und 346-Analoga, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI7.1 oder deren #4 oder 346-Analoga, mit einem Trialkylorthoalkanoat in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI7.2 in der R1 Wasserstoff, ss-Hydroxy oder Keto; R2 Wasserstoff, Methyl, ss-Methyl oder Methyl; R3 Wasserstoff, Methyl, Methyl oder Methylen; R4 Wasserstoff, Acetyl, Phenyl oder p-Fluorphenyl und X Wasserstoff oder Fluor ist, sowie deren A4- und J496-Analoga, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI7.3 oder deren A4- oder A4'6-Analoga mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und Benzol umgesetzt werden.

3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-11ss-hydroxy-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl) 4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol-17a,21- diyl-orthovalcriat, dadurch gekennzeichnet, dass 11ss,17α,21-Trihydroxy- 20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen [3,2-c]-pyrazol-17α,21-diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 1 7a,21 -Dihydroxy-20-oxo- 2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-20-oxo-2'- (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol 17a,21 diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 1 lss, l 7a,21-Trihydroxy-9a-fluor-20-oxo-2'- (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer organischen Säure umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-16α-methyl-11ss-hydroxy-20-oxo 4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol-17α,21-diyl- orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 16a-Methyl-1 11ss,17α,21- trihydroxy-20-oxo-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-16a-methyl-1 lss-hydroxy-20-oxo-2'- (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol 17α,21-diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 16a-Methyl-1 lss, 7a,2 1 -trihydroxy-20-oxo-2'- (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-16α-methyl-11ss-hydroxy-20-oxo-9α- fluor-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen [3,2-c]-pyrazol-17α,21-diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 16α-Methyl-11ss,17α,21-trihydroxy-9α-fluor- 20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen [3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

9. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-16-methylen-11ss-hydroxy-20-oxo-2' (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol 17a,21 -diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 16-Methylen-11ss,17α,21-trihydroxy-20-oxo-2'- (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

10. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-6α,16α-dimethyl-11ss-hydroxy-20-oxo 9α-fluor-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol 17α,21-diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 6α,16α-Dimethyl-11ss,17α,21-trihydroxy-9α- fluor-20-oxo-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

11. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-6α,16α-dimethyl-11ss-hydroxy-20-oxo 9α-fluor-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen [3,2-c]-pyrazol-17α,21-diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 6α,16α-Dimethyl-11ss,17α,21-trihydroxy-20-oxo 9α-fluor-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen- [3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

12. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-6α,16α-dimethyl-11ss-hydroxy-9α-fluor 20-oxo-2'-phenyl-5α-pregnan-[3,2-c]-pyrazol 1 7a,21 -diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 6α,16α-Dimethyl-11ss,17α,21-trihydroxy-20-oxo 2'-phenyl-5α-pregnan-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

13. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-16α-methyl-20-oxo-2'-phenyl-4,6- pregnadien-[3,2-c]-pyrazol 17a,21 -diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 16a-Methyl-17a,21 -dihydroxy-20-oxo-2'-phenyl 4, 6-pregnadien-[3 ,2-cj-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

14. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-1 6a-methyl-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl) 4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol 17α,21-trimethyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 16a-Methyl- 17a,21 -dihydroxy-20- oxo-2'- (p-fluorphenyl)-4,6-pregnadien-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

15. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-6a, 1 6a-dimethyl-20-oxo-2'-acetyl- 4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol-17a,21- diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 6α,16α-Dimethyl-17α,21-dihydroxy-20-oxo-2'- acetyl-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

16. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-6a, 1 6a-dimethyl-20-oxo-2'-phenyl- 4-pregnen-[3,2-c]-pyrazo1-17a,21 - diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 6α,16α-Dimethyl-17α,21-dihydroxy-20-oxo 2'-phenyl-4-pregnen-[3 ,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.

17. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Methyl-6α,16α-dimethyl-20-oxo-2'-(p-fluor- phenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol 17a,21-diyl-orthovaleriat, dadurch gekennzeichnet, dass 6α,16α-Dimethyl-17α,21-dihydroxy-20-oxo-2'- (p-fluorphenyl)-4-pregnen-[3,2-c]-pyrazol mit Trimethyl-orthovaleriat in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird.