CH390910A - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor- 5-androsten-3B,17B-diolen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     19-Nor-45-androsten-3ss,17ss-diolen       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von neuen     17a-Nieder-          alkyl-    und     17a-Niederalkinyl-Derivaten    von     19-Nor-45-          androsten-3/3,17ss-diol.    Diese erfindungsgemäss her  gestellten     17a-Niederalkyl-    und     17a-Niederalkinyl-          Derivate    (inbegriffen deren Ester, wie später aus  geführt wird) von     19-Nor-45-androsten-3ss,

  17ss-diol     sind     androgene    Stoffe mit einem hohen     anabolisch-          androgenen    Verhältnis sowie einer deutlichen     anti-          östrogenen    Wirkung, insbesondere bei oraler Ver  abreichung. Sie sind deshalb von Nutzen zur Erzie  lung einer     Milchdrüsenschrumpfung,    zur Verbesse  rung von     dehibilitiertem    Gewebe sowie zur Erzielung  anderer bekannter     antiöstrogener    Wirkungen und  Stoffwechselwirkungen, indem sie auch eine minimale       androgene    Wirkung besitzen.  



  Es wurde gefunden, dass diese neuen     17a-Nieder-          alkyl-    und     17a-Niederalkinyl-Derivate    von     19-Nor-          .J5-androsten-3ss,17/3-diol    hergestellt werden können  durch Behandeln von     17a-Niederalkyl-    oder     17a-          Niederalkinyl-Derivaten    von     19-Nortestosteron    zur  Bildung der entsprechenden     17a-substituierten        3,17-          Diacetate    von     19-Nor-43,5-androstadien-3,

  17ss-diol.     Durch Behandeln dieser Verbindungen unter selekti  ver Hydrolyse der     3-Enolestergruppe    und Sättigung  der     3,4-Doppelbindung,    z. B. mit Reduktionsmitteln,  erhält man die entsprechenden     17a-substituierten        17-          Monoester    von     19-Nor-d5-androsten-3ss,17ss-diolen.     Durch     Verseifung    oder Hydrolyse erhält man das  freie     Diol,    und durch übliche     Veresterung    dieser freien  Alkohole gewinnt man die     3-Mono-    oder     3,17-Diester     davon.

   So erhält man durch Behandeln der     3,17-Di-          ester    der     17a-substituierten        19-Nor-,13.s_androstadien-          3ss,17/3-diole    mit     Natriumborhydrid    die     17-Monoester     von     17a-substituierten        19-Nor-45-androsten-3ss,17ss-          diol-Verbindungen    und weiterhin durch Reaktion mit       Lithiumaluminiumhydrid    die freien     Diole.    Es wurde    ferner gefunden, dass durch partielle Hydrierung der       17a-Alkinyl-19-nor-45-androsten-3ss,

  17ss-diol-Verbin-          dungen    oder von deren Estern die entsprechenden       Alkenyl-Derivate    und durch vollständigere Hydrie  rung die entsprechenden     17a-Alkyl-Derivate    gebildet  werden können.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen der Formel  
EMI0001.0061     
    worin R eine     Niederalkylgruppe    mit weniger als 7       C-Atomen,    wie     Methyl,    Äthyl,     Propyl    oder     Butyl,     eine     Niederalkinylgruppe    mit 2-6     C-Atomen,    wie       Äthinyl,        Propinyl-(1)    oder     Butinyl-(1),    bedeutet, ist  dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein entsprechendes       17a-Alkyl-    oder     17a-Alkinylderivat    des     19-Nor-ds-          androsten-17ss-ol-3-ons    mit     Essigsäureanhydrid    zum       3-Enolacetat-17-acetat    oder zum     17-Acetat    und letz  teres mit     Isopropenylacetat    in Anwesenheit eines sau  ren Katalysators zum     3-Enolacetat-17-acetat        umsetzt     und das erhaltene     3,17-Diacetat    des entsprechenden       19-Nor-43,

  5-androstadiens    mit     Natriumborhydrid    in       3/4-Stellung    selektiv hydriert und die     Enolacetatgruppe          hydrolysiert,    worauf man das     17-Monoacetat    des in       17a-Stellung    entsprechend substituierten     19-Nor-dS-          androsten-3ss,17ss-diols    mit     Lithiumaluminiumhydrid     verseift.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand des  folgenden Schemas näher erläutert:    
EMI0002.0001     
      Zur Durchführung des angegebenen Verfahrens  behandelt man ein     17a.-Niederalkyl-    oder     17a-Nieder-          alkinyl-Derivat    von     19-Nor-A4-androsten-3ss-ol-3-on,     beispielsweise ein     17a-Methyl-    oder     17a-Äthinyl-          Derivat,    in Gegenwart von     Pyridin    mit     Acetanhydrid.     Das Reaktionsgemisch wird während längerer Zeit   grössenordnungsmässig 16 Stunden - auf     Rückfluss    er  hitzt und dann in Wasser gegossen.

   Durch Extrahie  ren mit Äther und Eindampfen zur Trockne erhält  man einen öligen Rückstand, bestehend aus dem  rohen     17-Acetat    des     17a-Niederalkyl-    oder     17a-Nie-          deralkinyl-Derivates    von     19-Nor-J4-androsten-17ss-ol-          3-on.    Dieses kann in üblicher Weise, z.

   B. durch       Chromatogrraphie,    gereinigt oder direkt mit     Isoprope-          nylacetat    und einer geringen Menge Säure behandelt  werden zur Bildung des entsprechenden     3,17-Diace-          tats    eines niedrigen     17a-Alkyl-    oder     17a-Alkinyl-19-          nor-.A'.5-androstadien-3,17ss-diols.    Diese letztgenannte  Verbindung wird dann unter Sättigung der     3-Doppel-          bindung    und Hydrolyse der     3-Enolacetatgruppe    wei  terbehandelt.

   Wie aus dem Schema hervorgeht, eignet  sich zu diesem Zweck     Natriumborhydrid    als Reduk  tionsmittel, und als Produkt erhält man das     17-Acetat     des     17a-Niederalkyl-    oder     Alkinyl-Derivates    von     19-          Nor-.i5-androsten-3ss,17ss-diol.    Vorzugsweise löst man  das Ausgangsmaterial für diesen letzten Schritt in  einem     inerten    organischen Lösungsmittel, wie Metha  nol, Äthanol oder     Tetrahydrofuran    oder einem Ge  misch davon,

   und behandelt mit dem     Natriumbor-          hydrid    in einer geringen Wassermenge bei Zimmer  temperatur während etwa 20 Stunden. Das nach den  üblichen     Isolierungsverfahren    erhaltene     17-Acetat     wird dann zum freien     Diol    verseift oder     hydrolysiert.     Zu diesem Zweck verwendet man vorzugsweise     Li-          thiumaluminiumhydrid    unter     Rückflussbedingungen    in  Gegenwart eines     inerten    organischen Lösungsmittels,  wie Äther.

   Wenn das so gebildete     Diol    bei Zimmer  temperatur in     Pyridinlösung    in üblicher Weise mit  dem     Anhydrid    oder Säurechlorid einer     Kohlenwasser-          stoffcarbonsäure    mit 2-12     C-Atomen    behandelt wird,  so erhält man den entsprechenden     3-Monoester.    An  derseits gewinnt man durch Behandeln mit einem       Säureanhydrid    in     Pyridin    unter     Rückflussbedingungen     während längerer Zeit, z. B. 16-20 Stunden, das ent  sprechende     3,17-Diacylat.     



  Zur Bildung der entsprechenden     17a-Alkenyl-          Derivate    von     19-Nor-45-androsten-3/i,17ss-diol    oder  dessen Estern wurden die entsprechenden     17a-Alki-          nyl-Verbindungen    partiell hydriert.

   In dieser Weise  erhielt man durch Behandlung mit etwa 1     Mol    Was  serstoff in Gegenwart von 2     %    Palladium auf     Calcium-          carbonat    als Katalysator sowie von     Pyridin    die ent  sprechenden     Alkenyl-Derivate.    Durch weitere Hydrie  rung unter Verwendung von etwa 1     Mol    Wasserstoff  und     5,Q,',    Palladium auf Kohle als Katalysator in     Di-          oxan    wurde die Doppelbindung des     17-Alkenyl-Deri-          vates    gesättigt,

   wobei man die entsprechende     17-          Alkyl-Verbindung    erhielt. Die     17-Alkyl-Verbindun-          gen    wurden auch direkt aus den entsprechenden     17-          Alkinyl-Verbindungen    erhalten unter Verwendung    von 2     Mol    Wasserstoff     mit    5     %    Palladium auf Kohle  als Katalysator und mit     Dioxan    als Reaktionsmedium.  



  Wie aus dem Schema hervorgeht, können die     3,17-          Diester    der     17a-Niederalkyl-    oder     17a-Niederalkinyl-          Derivate    von     19-Nor-43,5-androstadien-3,17ss-diol     auch direkt aus den Ausgangsverbindungen her  gestellt werden, indem man diese in Gegenwart eines  Säurekatalysators, vorzugsweise     p-Toluolsulfonsäure,     mit einem     überschuss    des entsprechenden     Säurean-          hydrids    erhitzt.

   Durch Behandeln dieses     3,17-Diesters     mit     Natriumborhydrid    unter den oben angegebenen  Bedingungen erhält man dann den     17-Monoester    des       17-Niederalkyl-    oder     17-Alkinyl-Derivates    von     19-          Nor-45-androsten-3ss,17ss-diol.    Durch Hydrierung des       17-Niederalkinyl-17-monoesters    unter den oben an  gegebenen Bedingungen gelangt man zum entspre  chenden     17-Niederalkenyl-    bzw.

       17-Niederalkyl-Deri-          vat,    durch     Verseifung    oder Hydrolyse zum freien     Diol     und durch passende     Veresterung    zum     3,17-Diester,     welcher verschiedene     Estergruppen    aufweisen kann.

    <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch aus 4 g     17a-Methyl-19-nor-testoste-          ron,    15     cm3        Pyridin    und 20     cm3        Acetanhydrid    wurde  16 Stunden lang auf     Rückfluss    erhitzt, in Wasser ge  gossen und mit     Äther    extrahiert. Der Auszug wurde  mit verdünnter     Salzsäure,    Wasser,     Natriumbicarbo-          natlösung    und nochmals mit Wasser gewaschen, über  wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur  Trockne eingedampft.

   Der ölige Rückstand bestand  aus dem Acetat von     17a-Methyl-19-nor-testosteron     und zeigte bei der     Infrarot-Untersuchung    die charak  teristischen Banden der     17ss-Acetoxygruppe    (1730       cm-')    und der     d4-3-Keto-Gruppierung    (1680     cm-i).     



  Dieses Acetat von     17a-Methyl-19-nor-testosteron     wurde in 40     cm3        Isopropenylacetat    gelöst und mit  einer Lösung von 0,2 cm- konzentrierter Schwefel  säure in 10 cm'     Isopropenylacetat    vermischt. Durch  langsame Destillation innert 2 Stunden wurde die  Lösung auf ein Endvolumen von 15     cm3    konzentriert.

    Darauf wurden weitere 40     cm3        Isopropenylacetat    so  wie 0,8     cm3    Schwefelsäure in 40     cm3        Isopropenyl-          acetät    zugesetzt, und das Gemisch wurde nochmals  langsam innert 2 Stunden auf ein Volumen von  20     cm3    konzentriert. Darauf goss man in Wasser, ex  trahierte mit Äther, wusch den Ätherauszug mit Was  ser bis zur Neutralität, trocknete über wasserfreiem       Natriumsulfat    und dampfte zur Trockne ein.

   Der  ölige Rückstand bestand aus dem     Diacetat    von     17a-          Methyl    -19 -     nor-d3,5-androstadien-3ss,17ss-diol,    wel  ches ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe ver  wendet wurde.  



  Eine Lösung des     Diacetats    von     17a-Methyl-19-          nor-d5-androsten-3ss,17ss-diol    in 150     cm3    Äthanol  wurde im Laufe einer Stunde langsam zu einem ge  rührten Gemisch aus 10 g     Natriumborhydrid    in  20     cm3    Wasser und 200 cm-' Äthanol eingeführt,  welches zuvor auf eine Temperatur zwischen 0 und  5  C gekühlt worden war, wobei dafür gesorgt wurde,  dass die Temperatur des Reaktionsgemisches in die-           sein    Bereiche blieb. Nachdem das Gemisch über  Nacht bei Zimmertemperatur gehalten worden war,  wurde es unter Vakuum auf ein kleines Volumen kon  zentriert, mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Chloro  form extrahiert.

   Der Auszug wurde mit Wasser neu  tralgewaschen, über wasserfreiem     Natriumsulfat    ge  trocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in  200     cm3    Äther gelöst, und die Lösung wurde einer  Suspension von 3 g     Lithiumaluminiumhydrid    in  150     cms    Äther     tropfweise    und unter ständigem Rüh  ren zugesetzt. Man erhitzte das Gemisch 30 Minuten  lang unter     Rückfluss,    zerstörte überschüssiges Reagens  durch Zugabe von     Äthylacetat,    goss das Gemisch in  Wasser und trennte die organische Schicht ab. Diese  wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na  triumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der ölige  Rückstand wurde in einem Gemisch aus gleichen Tei  len Benzol und     Hexan    gelöst, und die Lösung wurde  in einer Säule von 100 g gewaschener Tonerde     chro-          matographiert.    Durch     Eluieren    der Säule mit 750     cm3          eines        Benzol-Äther-Gemisches    (9 :1) erhielt man  17a -     Methyl    - 19 -     nor-,1        5-androsten-3ss,17ss-diol    mit  einem     Schmelzpunkt    von 177-186 C.

   Durch Um  kristallisieren aus     Aceton-Hexan    erhielt man die  reine Verbindung, Schmelzpunkt 185-187 C,     [a]D     -18  (Chloroform). Die Verbindung zeigte im       Ultraviolett-Spektrum    kein Absorptionsmaximum.  



  Zur     Veresterung    wurde ein Gemisch aus 1 g     17a-          Methyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol,    20     cms          Pyridin    und 1 cm?-     Acetanhydrid    über Nacht bei Zim  mertemperatur stehengelassen und dann in Wasser  gegossen. Das Produkt wurde mit     Äthylacetat    extra  hiert, mit 2n     Salzsäure,    Wasser,     Natriumbicarbonat-          Lösung    und nochmals mit Wasser gewaschen, über       wasserfreiem        Natriumsulfat    getrocknet und einge  dampft.

   Durch Kristallisieren des Rückstandes aus       Aceton-Hexan    erhielt man das     3-Acetat    von     17a-          Methyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol.     



  Eine Lösung von 1 g     17a-Methyl-19-nor-d5-an-          drosten-3/:,17ss-diol    in 12,5     cms        Pyridin    wurde mit  5     cm3        Acetanhydrid    vermischt und 16 Stunden lang  auf     Rückfluss    erhitzt.

   Nach Aufarbeiten gemäss oben  angeführtem Beispiel 1 zur     Veresterung    des     17a-Me-          thyl-19-nor-testosterons    gelangt man zum     Diacetat     von     17a-Methyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol.       <I>Beispiel 2</I>  1 g des     17-Acetats    von     17a-Methyl-19-nor-45-          androsten-3ss,17ss-diol    wurde in 20     cm3        Pyridin    ge  löst, mit 1     cms        Propionsäureanhydrid    vermischt und  auf dem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt.

   Man goss  das Gemisch     in    Wasser und     extrahierte    mit     Äthyl-          acetat.    Das Reaktionsprodukt wurde dann nach dem  gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 isoliert. Man er  hielt so das     3-Propionat-17-acetat    von     17a-Methyl-          19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol.     



  <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch aus 4 g     17a-Äthinyl-19-nor-testoste-          ron,    50     cm3        Pyridin    und 20     cms        Acetanhydrid    wurde    16 Stunden lang auf     Rückfluss    erhitzt und dann in  Wasser gegossen. Man extrahierte das Produkt mit  Äther, wusch mit verdünnter     Salzsäure,    Wasser,     Na-          triumbicarbonat-Lösung    und nochmals mit Wasser,  trocknete über wasserfreiem     Natriumsulfat    und  dampfte zur Trockne ein.

   Der Rückstand bestand zur  Hauptsache aus dem     17-Acetat    von     17a-Athinyl-19-          nor-testosteron    und zeigte bei der     Infrarot-Unter-          suchung    die charakteristischen Banden der     17ss-Acet-          oxygruppe    (1730 cm-') und der     J4-3-Keto-Gruppie-          rung    (1680     cm-').    Dieses rohe     17-Acetat    von     17a-          Äthinyl-19-nor-testosteron    wurde     chromatographisch     gereinigt, und die reine Substanz wurde isoliert;

   sie  hatte folgende Eigenschaften: Schmelzpunkt 161 bis  162  C,     [a]D    -33  (Chloroform),     d",a,    240     m,u,    log  E 4,2.  



  Man löste den wie im obigen Absatz beschrieben  durch Abdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand     in     40     cm3        Isopropenylacetat,    vermischte mit einer Lö  sung von 0,2     cm3    Schwefelsäure     in    10     cm3        Isoprope-          nylacetat    und konzentrierte durch langsame Destilla  tion innert 2 Stunden auf ein     Schlussvolumen    von  15     cm3.    Man setzte 40     cm3        Isopropenylacetat    und  0,

  8     cm3    Schwefelsäure in 40     cm3        Isopropenylacetat     zu .und konzentrierte das Gemisch nochmals innert  2 Stunden auf ein Volumen von 20     cm3.    Man goss  darauf in Wasser, extrahierte mit Äther, wusch mit  Wasser neutral, trocknete über wasserfreiem Natrium  sulfat und dampfte zur Trockne ein. Der Rückstand  bestand aus dem     Diacetat    von     17a-Äthinyl-19-nor-          A3,5_androstadien-3,17ss-diol    in roher Form.

   Durch       Umkristallisieren    aus Methanol erhielt man die reine  Substanz mit einem     Schmelzpunkt    von     166-169     C,       [a]D    -203  (Chloroform),     a",a,    234-236     m,u.,    log  E 4,27.  



  Man löste 4 g des     Diacetats    von     17a-Äthinyl-19-          nor-43.5-androstadien-3,17ss-diol    in 250     cm3    Metha  nol und 120     cm3        Tetrahydrofuran,    kühlte auf 0  C  und vermischte mit einer Lösung von 5 g     Natrium-          borhydrid    in 10     cm3    Wasser. Das Gemisch wurde 20  Stunden lang bei 0-5  C gehalten, mit Eisessig an  gesäuert, unter vermindertem Druck auf ein kleines  Volumen konzentriert, gekühlt und mit Wasser ver  dünnt.

   Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Was  ser gewaschen, getrocknet und aus Äther umkristalli  siert, wobei man das     17-Acetat    von     17a-Äthinyl-19-          nor-45-androsten-3ss,17ss-diol    erhielt,     Schmelzpunkt     105 C,     [a]D    -62  (Chloroform). Die Verbindung  zeigte keine selektive Absorption im     Ultraviolett-          Spektrum.     



  Ein Gemisch aus 1 g des obigen Acetats, 100     cm3     wasserfreiem     Tetrahydroxyfuran    und 1 g     Lithium-          aluminiumhydrid    wurde während 1 Stunde auf Rück  fluss erhitzt und dann gekühlt. Man zerstörte über  schüssiges Hydrid durch Zugabe von     Äthylacetat    und  setzte dann gesättigte     Natriumsulfat-Lösung    und was  serfreies     Natriumsulfat    zu. Man filtrierte den Nieder  schlag von anorganischen     Salzen    ab und wusch mit       Tetrahydrofuran.    Filtrat und Waschflüssigkeit wurden           vereinigt    und unter vermindertem Druck zur Trockne  eingedampft.

   Durch Kristallisieren des Rückstandes  aus Methanol erhielt man freies     17a-Äthinyl-19-nor-          _15-androsten-3ss,17ss-diol,        Schmelzpunkt    215-217  C,       [a]@    -52  (Chloroform), keine selektive Absorption  im     Ultraviolett-Spektrum.     



  <I>Beispiel 4</I>  100 mg eines 2%igen     Palladium-auf-Calcium-          Katalysators,    suspendiert in 20     cm3    reinem     Pyridin,     wurden bei Atmosphärendruck und Zimmertempera  tur     vorhydriert,    worauf man eine Lösung von 1 g     17a-          Äthinyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol    in 20     cm3     reinem     Pyridin    zusetzte und die Hydrierung fortsetzte,  bis etwa 1     molares    Äquivalent Wasserstoff absorbiert  war und die Wasserstoffaufnahme praktisch     aufhörte,

       was ungefähr 30 Minuten     erforderte.    Der Katalysator  wurde     abfiltriert    und mit     Äthylacetat    gewaschen. Das  mit den     Waschflüssigkeiten    vereinigte Filtrat wurde  mit weiterem     Athylacetat    verdünnt und mit verdünn  ter Salzsäure gerührt.

   Die     Äthylacetat-Lösung    wurde  abgetrennt, mit wässeriger     Natriumbicarbonat-Lösung     und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium  sulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem  Druck zur Trockne     eingedampft.    Durch Kristallisie  ren des Rückstandes aus     Aceton-Hexan    erhielt man       17a-Vinyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol.     



  <I>Beispiel 5</I>  Man gab 100 mg     17a-Vinyl-19-nor-45-androsten-          3ss,17ss-diol    zu einem     vorreduzierten        Gemisch    aus  20     cm3        Dioxan    und 40 mg 5 %     igem        Palladium-auf-          Kohle-Katalysator    und hydrierte das Gemisch bei At  mosphärendruck und     Zimmertemperatur,    bis ein     mo-          lares    Äquivalent Wasserstoff absorbiert war.

   Man fil  trierte dann durch     Celite    und wusch den Rückstand  mit ein wenig     Dioxan.    Das Filtrat wurde mit der  Waschflüssigkeit vereinigt und unter reduziertem  Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand  wurde aus     Aceton-Hexan    kristallisiert, wobei man       17a-Äthyl        -19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol    erhielt.

    <I>Beispiel 6</I>  Unter den gleichen     Hydrierungsbedingungen,    wie  sie in den Beispielen 6 und 7 beschrieben wurden, hy  drierte man 1 g des     17-Acetats    von     17a-Äthinyl-19-          nor-45-androsten-3ss,17ss-diol    zum     17-Acetat    von       17a-Vinyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol    und re  duzierte diese Verbindung weiter zum     17-Acetat    von       17a-Äthyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol.     



  <I>Beispiel 7</I>  Nach dem Verfahren von Beispiel 5     hydrierte    man  die     Athinylgruppe    des     17-Acetats    von     17a-Äthinyl-          19-nor-A5-androsten-3ss,17ss-diol    oder des     freien          Diols,    unter Absorption von 2 Äquivalenten Wasser  stoff, zum     17-Acetat    von     17a-Athyl-19-nor-45-andro-          sten-3ss,17ss-diol    bzw.

   dem freien     Diol.       <I>Beispiel 8</I>  Ein Gemisch aus 5 g     17a-Äthinyl-19-nor-testoste-          ron,    50     cm3        Acetanhydrid    und 500 mg     p-Toluolsul-          fonsäure    wurde 1 Stunde lang auf dem     Dampfbad    er  hitzt; hierauf goss man in Eiswasser und erhitzte auf  dem Dampfbad 1/2 Stunde lang bis zur völligen Hy  drolyse des     Anhydridüberschusses.    Nach dem Abküh  len extrahierte man das Produkt mit Äther, wusch  mit Wasser,     Natriumbicarbonat-Lösung    und noch  mals mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Na  triumsulfat und dampfte zur Trockne ein.

   Durch Um  kristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhielt  man das     Diacetat    von     17a-Äthinyl-19-nor-d3,5-an-          drostadien-3,17ss-diol,    welches mit der in Beispiel 5  beschriebenen Verbindung identisch war.    <I>Beispiel 9</I>  Ersetzt man im Verfahren des vorangehenden  Beispiels das     Acetanhydrid    durch     Propionsäurean-          hydrid,    so erhielt man das     Dipropionat    von     17a-          Äthinyl-19-nor-43,5-androstadien-3,17ss-diol.     



  Auf dem in Beispiel 5 beschriebenen Wege wurde  diese Verbindung in das     17-Propionat    von     17a-          Äthinyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol    übergeführt,  welches, wie das     17-Acetat,    weiter in das freie     Diol     umgewandelt wurde.

      <I>Beispiel 10</I>  Durch Anwendung der     Verfahren    der Beispiele 6  und 7 auf das     17-Propionat    von     17a-Äthinyl-19-nor-          45-androsten-3ss,17ss-diol    erhielt man die     17-Propio-          nate    von     17a-Vinyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol     und von     17a-Äthyl    -19 -     nor    - 45 -     androsten-3ss,17ss-          diol.     



  Diese     17-Propionate    und     17-Acetate    der     17a-          Vinyl-    und     17a-Athyl-Derivate    von     19-Nor-45-an-          drosten-3ss,17ss-diol    wurden durch Reaktion mit     Li-          thiumaluminiumhydrid    wie in Beispiel 5 beschrieben  in die entsprechenden freien     Diole    übergeführt.

      <I>Beispiel 11</I>  Nach dem Verfahren der vorausgehenden Bei  spiele, jedoch ausgehend von andern     19-Nor-testoste-          ron-Derivaten,    welche in     17a-Stellung    durch andere  niedrige     Alkinylgruppen    substituiert     waren,        enthielt     man die     17-Ester    der entsprechenden     17a-Alkinyl-19-          nor-45-androsten-3ss,17ss-diole,    deren     Dreifachbin-          dung    dann partiell oder vollständig hydriert wurde.

    Beispielsweise wurden folgende Reaktionen durch  geführt: Gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 wurde       17a-Propinyl-(1)-19-nor-testosteron        in    das     17-Acetat     von     17a-Propinyl-(1)-19-nor-45-androsten-3,17ss-diol     übergeführt; nach dem Verfahren von Beispiel 11  wurde     17a-Butinyl-(1)-19-nor-testosteron    in das     17-          Propionat    von     17a-Butinyl-(1)-19-nor-45-androsten-          3ss,17ss-diol    übergeführt;

   durch Anwendung der Re  aktion     mit        Lithiumaluminiumhydrid    von Beispiel 5  erhielt-man die entsprechenden freien     Diole    der letz  teren     -Verbindungen;    durch Hydrieren derselben ge  mäss Beispiel 6 erhielt man 17a-Propenyl-(1)-19-nor-           i5-androsten-3ss,17ss-diol    bzw.     17a-Butenyl-(1)-19-          nor-45-androsten-3ss,17ss-diol;

      durch vollständige Sät  tigung der     Dreifachbindung    gemäss Beispiel 7 entstan  den 17a -     Propyl    - 19 -     nor    -     95-androsten-3ss,17ss-diol     bzw.     17ra   <I>-</I>     Butyl    - 19 -     nor    - d     5-androsten-3ss,17ss-diol.     Durch     Hydrierung    der     17-Ester    der entsprechenden       Diole    erhielt man die hydrierten Verbindungen in  Form der entsprechenden Ester.

      <I>Beispiel 12</I>  Ersetzte man in den     Verfahren    der Beispiele 3 und  8     17a-Äthinyl-19-nor-testosteron    durch ein     19-Nor-          testosteron    mit einer     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-    oder       Butylgruppe    in     17a-Stellung,    so erhielt man die     17a-          Methyl-,    -Äthyl-,     -Propyl-    und     -Butyl-Homologen     der     Diester    von     19-Nor-43,5-androstadien-3,17ss-diol,

       der entsprechenden     17-Ester    von     19-Nor-d5-andro-          sten-3ss,17ss-diolen    bzw. der entsprechenden freien       Diole.     



  <I>Beispiel 13</I>  Ersetzte man in den Beispielen 8 und 11 das       Acetanhydrid    bzw.     Propionsäureanhydrid    durch ein  anderes     Anhydrid    einer gesättigten oder ungesättig  ten, geraden oder     verzweigten,        cyclischen    oder ge  mischt     cyclisch-aliphatischen,        unsubstituierten    oder  durch     Methoxy-,    Halogen- oder andere     Gruppen        sub-          stituierten        Carbonsäure    mit bis zu 12     C-Atomen,

      so  erhielt man alle die in den früheren Beispielen be  schriebenen Verbindungen in     Form    der betreffen  den Ester. Insbesondere wurden die     Butyrate,        Hämi-          succinate,        Caproate,        Benzoate,        Trimethylacetate,          Phenoxyacetate,        Phenoxypropionate,        Phenylpropio-          nate,        Cyclopentylpropionate,        Dichlorphenoxyacetate     und     ss-Chlorpropionate    hergestellt.

      <I>Beispiel 14</I>  Man löste 1 g     17a-Äthinyl-19-nor-45-androsten-          3ss,17ss-diol,    das nach dem in Beispiel 5 beschriebe  nen Verfahren erhalten worden war, in 20     cm3        Pyri-          din,    vermischte mit 1     cm3        Acetanhydrid    und liess über  Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Gemisch  wurde in Wasser gegossen und mit     Äthylacetat    extra  hiert.

   Der Auszug wurde mit 2n     Salzsäure,    Wasser,       Natriumbicarbonat-Lösung    und nochmals mit Wasser  gewaschen, über wasserfreiem     Natriumsulfat    getrock  net und zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisa  tion des Rückstandes aus     Aceton-Hexan    erhielt man  das     3-Acetat    von     17a-Äthinyl-19-nor-45-androsten-          3ss,17ss-diol.     



  <I>Beispiel<B>15</B></I>  Ein Gemisch aus 1 g     17a-Äthinyl-19-nor-Q5-an-          drosten-3ss,17ss-diol    und 10     cm3        Acetanhydrid    wurde  16 Stunden lang auf     Rückfluss    erhitzt und dann wie  im vorhergehenden Beispiel beschrieben aufgearbeitet.  Man erhielt so das     Diacetat    von     17a-Äthinyl-19-nor-          45-androsten-3ss,17ss-diol.     



  <I>Beispiel 16</I>  Ein Gemisch aus 1 g des     17-Acetats    von     17a-          Äthinyl-19-nor-45-androsten-3ss,17ss-diol,    20     cm3    Py-         ridin    und 1 cm?,     Propionsäureanhydrid    wurde 1 Stunde  lang auf dem Dampfbad erhitzt und dann in Wasser  gegossen. Das Produkt wurde mit     Äthylacetat    extra  hiert und dann in gleicher Weise isoliert, wie es in  Beispiel 16 beschrieben ist. Man erhielt so das     3-Pro-          pionat-17-acetat    von     17a-Äthinyl-19-nor-.15-andro-          sten-3ss,17ss-diol.     



  <I>Beispiel 17</I>  Nach den in den Beispielen 14 bis 16 beschriebe  nen     Veresterungsverfahren    veresterte man die freien       17a-substituierten        19-Nor-45-androsten-3ss,17/3-diole     zu     3-Monoestern    bzw.     3,17-Diestern,    und die     3-          Monoester    und     17-Monoester    dieser     Diole    wurden in  die     3,17-Diester    mit gleichen oder verschiedenen Ra  dikalen übergeführt.  



  Die verwendeten     Anhydride    leiteten sich von den  in Beispiel 12 beschriebenen Säuren her.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 17a-Alkyl- und 17a-Alkinylderivaten des 19-Nor-45-androsten-3ss, 17ss-diols der Formel EMI0006.0109 worin R eine Niederalkylgruppe mit weniger als 7 C- Atomen, eine Niederalkinylgruppe mit 2-6 C-Ato- men bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 17a-Alkyl- oder 17a-Alkinylderivat des 19-Nor-d,

   1-androsten-17ss-ol-3-ons mit Essig säureanhydrid zum 3-Enolacetat-17-acetat oder zum 17-Acetat und letzteres mit Isopropenylacetat in An wesenheit eines sauren Katalysators zum 3-Enolacetat- 17-acetatumsetzt und das erhaltene 3,17-Diacetat des entsprechenden 19-Nor-43.5-Androstadiens mit Na- triumborhydrid in 3,4-Stellung selektiv hydriert und die Enolacetatgruppe hydrolysiert,

   worauf man das 17-Monoacetat des in 17a-Stellung entsprechend sub stituierten 19 - Nor - 45 - androsten - 3ss,17ss-diols mit Lithiumaluminiumhydrid verseift. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man den erhaltenen 17-Acetatester mit Lithiumaluminiumhydrid hydrolysiert. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 17a-Alkyl-19-nor-d-1-an- drosten-17ss-ol-3-on mit Acetanhydrid behandelt zur Bildung des 17-Acetats des 17a-Alky1,19-nor-d4-an- drosten-17ss-ol-3-ons, das 17-Acetat in Gegenwart eines sauren Katalysators mit Isopropenylacetat um- setzt zur Bildung des 3,17-Diacetats des 17a-Alkyl- 19-nor-,

   93.5-androstadien-17ss-3ss-diols und das Di- acetat mit Natriumborhydrid behandelt zur Bildung des 17-Monoacetats des 17a-Alkyl-19-nor-45-andro- sten-3/3,17J3-diols. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2 zur Herstel lung des freien 17a-Alkyl-19-nor-J5-androsten-3ss, 17/3-diols, dadurch gekennzeichnet, dass man das er haltene 17-Monoacetat von 19-Nor-45-androsten-17ss, 3ss-diol mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt. 4.

   Verfahren nach Unteranspruch 2 zur Herstel lung eines gemischten 3,17-Diesters, dadurch gekenn zeichnet, dass man das erhaltene 17-Monoacetat mit einem Säureanhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbon- säure mit 2-12 C-Atomen umsetzt. 5.

   Verfahren nach Unteranspruch 2 zur Herstel lung eines 3-Monoesters eines 17a-Alkyl-19-nor-d5- androsten-3ss,l7ss-diols, dadurch gekennzeichnet, dass man- das erhaltene 17-Monoacetat mit Lithiumalu- miniumhydrid umsetzt zur Bildung des freien Diols, welches man dann mit einem von einer Kohlenwas- serstoffcarbonsäure mit 2-12 C-Atomen abgeleiteten Acylierungsmittel behandelt. 6.

   Verfahren nach Unteranspruch 2 zur Herstel lung eines 3,17-Diesters eines 17a-Alkyl-19-nor-45- androsten-3ss,17ss-diols, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 17-Monoacetat mit Lithiumalumi- niumhydrid behandelt zur Bildung des freien Diols, welches man mit einem überschuss an einem Säure anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 C-Atomen auf Rückfluss erhitzt.

   PATENTANSPRUCH 1I Verwendung der nach Patentanspruch I erhalte nen 17a-Alkinylverbindung des 19-Nor-d5-androsten- 3ss,17ss-diols zur Herstellung einer entsprechenden 17a-Alkenylverbindung oder einer 17a-Alkylverbin- dung, dadurch gekennzeichnet,

   dass man die 17a- Alkinylverbindung in Gegenwart eines Hydrierungs- katalysators mit ungefähr 1 Mol Wasserstoff oder mit ungefähr 2 Mol Wasserstoff hydriert.