CH495976A - Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Phthalanen und Isochromanen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Phthalanen und Isochromanen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
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 worin A eine der Gruppen
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 darstellt, R1 und   R2    Wasserstoff oder eine   Arylgruppe    mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, R3 und R4 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen sind, mit der Massgabe, dass die Symbole R3 und R4 nicht gleichzeitig beide Wasserstoff bedeuten, und worin R3 und R4 zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring darstellen können, R5 Wasserstoff, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom,

   eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe substituiert ist,  Alkylen  eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen darstellt und wenigstens 2 C-Atome in der Kette direkt das Ring-Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbinden, und worin X Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe bedeutet, und deren Additionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren.



   Die Verbindungen der Formel I und die Additionssalze derselben mit Säuren sind wertvolle therapeutische Mittel und weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. In   Tierversuchen    zeigen die Verbindungen eine ausgesprochen potenzierende Wirkung auf Adrenalin und Nor-adrenalin und auch eine sehr starke Anti Reserpin-Wirkung. Sie besitzen darüber hinaus eine verhältnismässig schwache sedative und anticholinergische Wirkung. Diese Wirkungen in Verbindung mit einer verhältnismässig geringen Toxizität machen die Verbindungen der Formel I und ebenso ihre Additionssalze mit Säuren sehr geeignet zur Verwendung in der Psychotherapie, und insbesondere zur Behandlung von endogenen Depressionen.



   Die Verbindungen der Formel I und deren Additionssalze mit nichttoxischen Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Injektionslösungen.



   Als Additionssalze der neuen Verbindungen der Formel I kommen die Salze mit pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Säuren in Frage, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und andere mehr.



   Bei den Alkyl- oder Alkoxygruppen handelt es sich um solche mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste geradkettige oder verzweigte Struktur aufweisen können; Beispiele sind Methyl-,   Athyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexoxy-, Heptoxygruppen und dergleichen.



   Als Beispiele für solche Reste, in denen die Symbole   R2    und   R4    unter Einbeziehung des Stickstoffatoms in Formel I den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring darstellen, seien angeführt der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin- oder Alkylpiperazinrest mit 1-8 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie N'-Methylpiperazin, ferner der Hydroxyalkylpiperazinrest mit 1-8 C-Atomen in der Hydroxyalkylgruppe, weiter der Piperazinrest oder   Reste, die 1 bis 4 oder mehr an Kohlenstoffatome gebundene Alkylreste enthalten, wie C-Methylsubstituenten, z. B. der Tetramethylpyrrolidinrest und andere mehr.



   Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I und deren Additionssalze mit Säuren hergestellt durch Kondensieren einer Verbindung der Formel
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 mit einer Verbindung der Formel
Hal-Alkylen-Hal (IIa) worin Hal für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, und durch Umsetzung des entstandenen Zwischenproduktes mit einem Amin der Formel
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 und dass man die entstandene Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmakologisch verträglichen Säure isoliert.



   In manchen Fällen hat es sich als zweckmässig erwiesen, falls eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, in welcher das Symbol R3 eine Alkylgruppe und das Symbol R4 Wasserstoff darstellen, eine solche Verbindung in der Weise herzustellen, dass man zunächst eine Verbindung der Formel I synthetisiert, in der   R3    und R4   Alliylgruppen    darstellen, und man danach die Verbindung durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester der Formel    Cl. COOR6    worin R6 eine   Alkylgruppe    mit 1-8 C-Atomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, entalkyliert, die in diesem Fall entstandene Verbindung der Formel
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 hydrolysiert und die hierbei entstandene Verbindung der Formel I, worin R3 eine Alkylgruppe und R6 Wasserstoff bedeutet, als freies Amin oder als Additionssalz mit einer Säure isoliert.

  Diese Verwendung ursprünglich erhaltener Verbindungen gehört gleichfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung, und sie liefert in manchen Fällen eine bessere Gesamtausbeute als die direkte Kondensation.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können zweckmässig hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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 mit einem Magnesiumhalogenid der Formel    R0.Mg.Hal    worin R5 die weiter oben angegebene Bedeutung hat, Hydrolysieren des Reaktionsgemisches mit einer sauren Lösung, Isolieren der entstandenen Verbindung der Formel
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 und Reduktion dieser Verbindung zum entsprechenden Carbinol der Formel
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 in bekannter Weise, beispielsweise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4), Dehydratisieren des genannten Carbinols mit z. B. konzentrierter Salzsäure oder trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform oder dergleichen, und Isolieren der entstandenen Verbindung der Formel II.



   Bei der pharmakologischen Prüfung haben sich besonders diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X Wasserstoff, A eine
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  Alkylen  eine   -CH CH2 CH-Gruppe,    R3 und R4 Wasserstoff oder Methylgruppen und R5 eine Phenylgruppe bedeuten, als Verbindungen mit besonders hervorragenden pharmakodynamischen Eigenschaften erwiesen, die für eine Anwendung in der Psychotherapie, besonders zur Behandlung von endogenen Depressionen, hervorragend geeignet sind.

 

   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.



   Beispiel
1-[3 -(1 -{4-(2-Hydroxyäthyl) } -piperazinyl)-propyl] 1 -phenyl-3,3-dimethylphthalan und sein Dihydrochlorid
Die rote Lösung der Lithiumverbindung des   l-Phenyl-    3,3-dimethylphthalans, die aus   40    g 1-Phenyl-3,3-dimethylphthalan hergestellt worden ist und in einer Stickstoffatmosphäre auf   -5       C   gehalten wird, gibt man tropfenweise unter lebhaftem Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 200 g 1,3-Dibrompropan in 2 Liter  trockenem Äther. Das Reaktionsgemisch wird während dieser Zugabe auf 5 bis 150 C gehalten. Nachdem der Zusatz beendet ist, wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft.

  Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und es werden 23 g 1-(3-Brom   propyl)-l -phenyl-3,3 -dimethylphth alan    in Form eines farblosen Öls erhalten, das bei 160 bis 1700 C unter einem Druck von 0,5 mm Hg-Säule siedet.



   Die 23 g der Bromverbindung werden 4 Stunden lang auf dem Dampfbad mit 50 g 1-(2-Hydroxyäthyl)piperazin erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und mit   Ather    extrahiert. Die ätherische Phase wird daraufhin mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der wässrige Extrakt mit verdünnter Natriumhydroxylösung alkalisch gestellt. Die Base, die sich abscheidet, wird mit   Ather    extrahiert, die Ätherphase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml   99 %im    Alkohol gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum pH 3 neutralisiert.

  Nach dem Abkühlen werden 13 g des Dihydrochlorids des    1 -[3-( 1 -{4-(2-Hydroxyäthyl)}-piperazinyl)-       propyl]- 1 -phenyl-3    ,3-dimethylphthalans in Form weisser Kristalle erhalten, die bei 230 bis 2350 C schmelzen.



   Die Verbindungen der Formel I und die Additionssalze derselben mit nichttoxischen Säuren können an Tiere und Menschen sowohl oral als auch parenteral verabfolgt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Injektionslösungen verwendet werden. Die bei der Verabreichung an Menschen erzielten Ergebnisse sind ausserordentlich befriedigend.



   Am häufigsten werden die Verbindungen der Formel I in Dosierungseinheiten, wie Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit ein Additionssalz einer der genannten Verbindungen mit einer nichttoxischen Säure in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die gesamte Tagesdosis in der Regel zwischen etwa 0,5 und etwa 300 mg beträgt. Die genaue Dosierung im Einzelfall und ebenso die Tagesdosierung in besonderen Fällen richtet sich nach den geltenden medizinischen Richtlinien, und sie werden nach Anweisung eines Arztes ermittelt.



   Bei der Herstellung von Tabletten wird der Wirkstoff in den meisten Fällen mit einem üblichen Tabletten-Begleitstoff, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Gummen und dergleichen vermischt.



   Es kann auch jeder andere pharmazeutische Tablettier-Begleitstoff verwendet werden, vorausgesetzt, dass er mit dem Wirkstoff verträglich ist, und es können auch zusätzliche Kompositionen und Dosierungsformen Anwendung finden, die jenen gleichen, wie sie derzeit für thymoleptische Mittel, wie Impramine, Amitriptyline oder Nortriptyline im Gebrauch sind. Unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen auch Kombinationen aus Verbindungen der Formel I bzw. ihrer nichttoxischen Salze mit Säuren und anderen Wirkstoffen, besonders anderen thymoleptischen, neuroleptischen und dergleichen Mitteln.



   Wie weiter oben bereits ausgeführt, wird in den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I in Form von Additionssalzen mit Säuren isoliert werden, die Säure so gewählt, dass sie ein Anion enthält, das nichttoxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest in therapeutischen Dosierungen. Geeignete Salze, die zu dieser bevorzugt in Frage kommenden Gruppe gehören, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate,   Äthansulfonate,    Lactate, Citrate, Tartrate und Bitartrate und die Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind ebenfalls brauchbar und können erforderlichenfalls Anwendung finden.

  Beispielsweise können Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Amidosulfonsäure gleichfalls als salzbildende Säuren für die Bildung der Additionssalze verwendet werden. Ist es erwünscht, eine Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach üblichen Verfahrensweisen erfolgen, z.

  B. durch Lösen des isolierten Salzes in Wasser, Behandeln der Lösung mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der in Freiheit gesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen der freigemachten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extraktes und Eindampfen zur Trockne oder fraktionierte Destillation, um das freie basische Amin zu isolieren.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI3.1     
 worin A eine der Gruppen
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 bedeutet, R1 und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen darstellt, RS und R4 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten, mit der Massgabe, dass   R3    und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und wobei   R3    und R4 zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring darstellen kann, R5 Wasserstoff, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe substituiert ist, bedeutet,  Alkylen  eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen darstellt, 

   wobei wenigstens 2 C-Atome in der Kette direkt das Ring-Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbinden, und X Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe bezeichnet, oder der Additionssalze derselben mit pharmakologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. trockenem Äther. Das Reaktionsgemisch wird während dieser Zugabe auf 5 bis 150 C gehalten. Nachdem der Zusatz beendet ist, wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und es werden 23 g 1-(3-Brom propyl)-l -phenyl-3,3 -dimethylphth alan in Form eines farblosen Öls erhalten, das bei 160 bis 1700 C unter einem Druck von 0,5 mm Hg-Säule siedet.

   Die 23 g der Bromverbindung werden 4 Stunden lang auf dem Dampfbad mit 50 g 1-(2-Hydroxyäthyl)piperazin erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und mit Ather extrahiert. Die ätherische Phase wird daraufhin mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der wässrige Extrakt mit verdünnter Natriumhydroxylösung alkalisch gestellt. Die Base, die sich abscheidet, wird mit Ather extrahiert, die Ätherphase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 99 %im Alkohol gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum pH 3 neutralisiert.

   Nach dem Abkühlen werden 13 g des Dihydrochlorids des 1 -[3-( 1 -{4-(2-Hydroxyäthyl)}-piperazinyl)- propyl]- 1 -phenyl-3 ,3-dimethylphthalans in Form weisser Kristalle erhalten, die bei 230 bis 2350 C schmelzen.

   Die Verbindungen der Formel I und die Additionssalze derselben mit nichttoxischen Säuren können an Tiere und Menschen sowohl oral als auch parenteral verabfolgt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Injektionslösungen verwendet werden. Die bei der Verabreichung an Menschen erzielten Ergebnisse sind ausserordentlich befriedigend.

   Am häufigsten werden die Verbindungen der Formel I in Dosierungseinheiten, wie Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit ein Additionssalz einer der genannten Verbindungen mit einer nichttoxischen Säure in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die gesamte Tagesdosis in der Regel zwischen etwa 0,5 und etwa 300 mg beträgt. Die genaue Dosierung im Einzelfall und ebenso die Tagesdosierung in besonderen Fällen richtet sich nach den geltenden medizinischen Richtlinien, und sie werden nach Anweisung eines Arztes ermittelt.

   Bei der Herstellung von Tabletten wird der Wirkstoff in den meisten Fällen mit einem üblichen Tabletten-Begleitstoff, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Gummen und dergleichen vermischt.

   Es kann auch jeder andere pharmazeutische Tablettier-Begleitstoff verwendet werden, vorausgesetzt, dass er mit dem Wirkstoff verträglich ist, und es können auch zusätzliche Kompositionen und Dosierungsformen Anwendung finden, die jenen gleichen, wie sie derzeit für thymoleptische Mittel, wie Impramine, Amitriptyline oder Nortriptyline im Gebrauch sind. Unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen auch Kombinationen aus Verbindungen der Formel I bzw. ihrer nichttoxischen Salze mit Säuren und anderen Wirkstoffen, besonders anderen thymoleptischen, neuroleptischen und dergleichen Mitteln.

   Wie weiter oben bereits ausgeführt, wird in den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I in Form von Additionssalzen mit Säuren isoliert werden, die Säure so gewählt, dass sie ein Anion enthält, das nichttoxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest in therapeutischen Dosierungen. Geeignete Salze, die zu dieser bevorzugt in Frage kommenden Gruppe gehören, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate und Bitartrate und die Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind ebenfalls brauchbar und können erforderlichenfalls Anwendung finden.

   Beispielsweise können Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Amidosulfonsäure gleichfalls als salzbildende Säuren für die Bildung der Additionssalze verwendet werden. Ist es erwünscht, eine Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach üblichen Verfahrensweisen erfolgen, z.

   B. durch Lösen des isolierten Salzes in Wasser, Behandeln der Lösung mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der in Freiheit gesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen der freigemachten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extraktes und Eindampfen zur Trockne oder fraktionierte Destillation, um das freie basische Amin zu isolieren.

   PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin A eine der Gruppen EMI3.2 bedeutet, R1 und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen darstellt, RS und R4 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten, mit der Massgabe, dass R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und wobei R3 und R4 zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring darstellen kann, R5 Wasserstoff, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe substituiert ist, bedeutet, Alkylen eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen darstellt,

   wobei wenigstens 2 C-Atome in der Kette direkt das Ring-Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbinden, und X Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe bezeichnet, oder der Additionssalze derselben mit pharmakologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1

   mit einer Verbindung der Formel Hal-Alkylen-Hal (IIa) worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels und das Zwischenprodukt dann mit einem Amin der Formel EMI4.2 umsetzt, und dass man die entstehenden Verbindungen als freie Base oder in Form der Säureadditionssalze isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit solchen Komponenten der oben angegebenen Formel durchführt, in denen A der Rest EMI4.3 bedeutet, R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellen, R5 eine Phenylgruppe ist, Alkylen die Gruppe -CH2 CH CH bedeutet und X Wasserstoff ist.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkaliamid als Kondensationsmittel verwendet.

   3. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Kaliumamid als Kondensationsmittel verwendet.

   4. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Butyllithium als Kondensationsmittel verwendet.

   5. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenyllithium als Kondensationsmittel verwendet.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung von Verbindungen der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I, worin R3 und R4 gleichzeitig Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man jene Verbindungen mit einem Chlorameisensäureester der Formel C1-COOR6, worin R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder die Benzylgruppe darstellt, zu Verbindungen der Formel EMI4.4 umsetzt, in diesen durch Hydrolyse den Rest -COOR6 durch Wasserstoff ersetzt und die entstandenen Verbindungen als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert.