CH495976A

CH495976A - Derivs of phthalanes isochromanes and isochromenes for

Info

Publication number: CH495976A
Application number: CH80570A
Authority: CH
Inventors: Viggo Petersen Povl; Lassen Niels; Norgaard Jette; Huld Torben
Original assignee: Kefalas As
Priority date: 1965-03-18
Filing date: 1966-03-11
Publication date: 1970-09-15

Abstract

(A) Cpds. of the general formula (I): where A = R1 and R2 being H or lower alkyl; R3 and R4 = H or lower alkyl or together with the N form a 5- or 6- membered heterocycle, R3 and R4 may not both be H; R5 = H, cyclohexyl, phenyl, or thienyl opt. substd. by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, or trihalomethyl; alkylene = 2-6 C alkylene opt. branched; X = H, halogen, trihalomethyl, lower-alkyl or -alkoxy. (B) Acid addn. salts of (I). (C) Pharmaceutical compositions contg. (I). In psychotherapy, particularly treatment of endogenous depressions.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Phthalanen und Isochromanen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin A eine der Gruppen
EMI1.2     
 darstellt, R1 und   R2    Wasserstoff oder eine   Arylgruppe    mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, R3 und R4 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen sind, mit der Massgabe, dass die Symbole R3 und R4 nicht gleichzeitig beide Wasserstoff bedeuten, und worin R3 und R4 zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring darstellen können, R5 Wasserstoff, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom,

   eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe substituiert ist,  Alkylen  eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen darstellt und wenigstens 2 C-Atome in der Kette direkt das Ring-Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbinden, und worin X Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe bedeutet, und deren Additionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren.



   Die Verbindungen der Formel I und die Additionssalze derselben mit Säuren sind wertvolle therapeutische Mittel und weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. In   Tierversuchen    zeigen die Verbindungen eine ausgesprochen potenzierende Wirkung auf Adrenalin und Nor-adrenalin und auch eine sehr starke Anti Reserpin-Wirkung. Sie besitzen darüber hinaus eine verhältnismässig schwache sedative und anticholinergische Wirkung. Diese Wirkungen in Verbindung mit einer verhältnismässig geringen Toxizität machen die Verbindungen der Formel I und ebenso ihre Additionssalze mit Säuren sehr geeignet zur Verwendung in der Psychotherapie, und insbesondere zur Behandlung von endogenen Depressionen.



   Die Verbindungen der Formel I und deren Additionssalze mit nichttoxischen Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Injektionslösungen.



   Als Additionssalze der neuen Verbindungen der Formel I kommen die Salze mit pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Säuren in Frage, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und andere mehr.



   Bei den Alkyl- oder Alkoxygruppen handelt es sich um solche mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste geradkettige oder verzweigte Struktur aufweisen können; Beispiele sind Methyl-,   Athyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexoxy-, Heptoxygruppen und dergleichen.



   Als Beispiele für solche Reste, in denen die Symbole   R2    und   R4    unter Einbeziehung des Stickstoffatoms in Formel I den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring darstellen, seien angeführt der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin- oder Alkylpiperazinrest mit 1-8 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie N'-Methylpiperazin, ferner der Hydroxyalkylpiperazinrest mit 1-8 C-Atomen in der Hydroxyalkylgruppe, weiter der Piperazinrest oder   Reste, die 1 bis 4 oder mehr an Kohlenstoffatome gebundene Alkylreste enthalten, wie C-Methylsubstituenten, z. B. der Tetramethylpyrrolidinrest und andere mehr.



   Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I und deren Additionssalze mit Säuren hergestellt durch Kondensieren einer Verbindung der Formel
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 mit einer Verbindung der Formel
Hal-Alkylen-Hal (IIa) worin Hal für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, und durch Umsetzung des entstandenen Zwischenproduktes mit einem Amin der Formel
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 und dass man die entstandene Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmakologisch verträglichen Säure isoliert.



   In manchen Fällen hat es sich als zweckmässig erwiesen, falls eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, in welcher das Symbol R3 eine Alkylgruppe und das Symbol R4 Wasserstoff darstellen, eine solche Verbindung in der Weise herzustellen, dass man zunächst eine Verbindung der Formel I synthetisiert, in der   R3    und R4   Alliylgruppen    darstellen, und man danach die Verbindung durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester der Formel    Cl. COOR6    worin R6 eine   Alkylgruppe    mit 1-8 C-Atomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, entalkyliert, die in diesem Fall entstandene Verbindung der Formel
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 hydrolysiert und die hierbei entstandene Verbindung der Formel I, worin R3 eine Alkylgruppe und R6 Wasserstoff bedeutet, als freies Amin oder als Additionssalz mit einer Säure isoliert.

  Diese Verwendung ursprünglich erhaltener Verbindungen gehört gleichfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung, und sie liefert in manchen Fällen eine bessere Gesamtausbeute als die direkte Kondensation.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können zweckmässig hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
EMI2.4     
 mit einem Magnesiumhalogenid der Formel    R0.Mg.Hal    worin R5 die weiter oben angegebene Bedeutung hat, Hydrolysieren des Reaktionsgemisches mit einer sauren Lösung, Isolieren der entstandenen Verbindung der Formel
EMI2.5     
 und Reduktion dieser Verbindung zum entsprechenden Carbinol der Formel
EMI2.6     
 in bekannter Weise, beispielsweise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4), Dehydratisieren des genannten Carbinols mit z. B. konzentrierter Salzsäure oder trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform oder dergleichen, und Isolieren der entstandenen Verbindung der Formel II.



   Bei der pharmakologischen Prüfung haben sich besonders diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X Wasserstoff, A eine
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  Alkylen  eine   -CH CH2 CH-Gruppe,    R3 und R4 Wasserstoff oder Methylgruppen und R5 eine Phenylgruppe bedeuten, als Verbindungen mit besonders hervorragenden pharmakodynamischen Eigenschaften erwiesen, die für eine Anwendung in der Psychotherapie, besonders zur Behandlung von endogenen Depressionen, hervorragend geeignet sind.

 

   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.



   Beispiel
1-[3 -(1 -{4-(2-Hydroxyäthyl) } -piperazinyl)-propyl] 1 -phenyl-3,3-dimethylphthalan und sein Dihydrochlorid
Die rote Lösung der Lithiumverbindung des   l-Phenyl-    3,3-dimethylphthalans, die aus   40    g 1-Phenyl-3,3-dimethylphthalan hergestellt worden ist und in einer Stickstoffatmosphäre auf   -5       C   gehalten wird, gibt man tropfenweise unter lebhaftem Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 200 g 1,3-Dibrompropan in 2 Liter  trockenem Äther. Das Reaktionsgemisch wird während dieser Zugabe auf 5 bis 150 C gehalten. Nachdem der Zusatz beendet ist, wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft.

  Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und es werden 23 g 1-(3-Brom   propyl)-l -phenyl-3,3 -dimethylphth alan    in Form eines farblosen Öls erhalten, das bei 160 bis 1700 C unter einem Druck von 0,5 mm Hg-Säule siedet.



   Die 23 g der Bromverbindung werden 4 Stunden lang auf dem Dampfbad mit 50 g 1-(2-Hydroxyäthyl)piperazin erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und mit   Ather    extrahiert. Die ätherische Phase wird daraufhin mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der wässrige Extrakt mit verdünnter Natriumhydroxylösung alkalisch gestellt. Die Base, die sich abscheidet, wird mit   Ather    extrahiert, die Ätherphase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml   99 %im    Alkohol gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum pH 3 neutralisiert.

  Nach dem Abkühlen werden 13 g des Dihydrochlorids des    1 -[3-( 1 -{4-(2-Hydroxyäthyl)}-piperazinyl)-       propyl]- 1 -phenyl-3    ,3-dimethylphthalans in Form weisser Kristalle erhalten, die bei 230 bis 2350 C schmelzen.



   Die Verbindungen der Formel I und die Additionssalze derselben mit nichttoxischen Säuren können an Tiere und Menschen sowohl oral als auch parenteral verabfolgt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Injektionslösungen verwendet werden. Die bei der Verabreichung an Menschen erzielten Ergebnisse sind ausserordentlich befriedigend.



   Am häufigsten werden die Verbindungen der Formel I in Dosierungseinheiten, wie Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit ein Additionssalz einer der genannten Verbindungen mit einer nichttoxischen Säure in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die gesamte Tagesdosis in der Regel zwischen etwa 0,5 und etwa 300 mg beträgt. Die genaue Dosierung im Einzelfall und ebenso die Tagesdosierung in besonderen Fällen richtet sich nach den geltenden medizinischen Richtlinien, und sie werden nach Anweisung eines Arztes ermittelt.



   Bei der Herstellung von Tabletten wird der Wirkstoff in den meisten Fällen mit einem üblichen Tabletten-Begleitstoff, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Gummen und dergleichen vermischt.



   Es kann auch jeder andere pharmazeutische Tablettier-Begleitstoff verwendet werden, vorausgesetzt, dass er mit dem Wirkstoff verträglich ist, und es können auch zusätzliche Kompositionen und Dosierungsformen Anwendung finden, die jenen gleichen, wie sie derzeit für thymoleptische Mittel, wie Impramine, Amitriptyline oder Nortriptyline im Gebrauch sind. Unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen auch Kombinationen aus Verbindungen der Formel I bzw. ihrer nichttoxischen Salze mit Säuren und anderen Wirkstoffen, besonders anderen thymoleptischen, neuroleptischen und dergleichen Mitteln.



   Wie weiter oben bereits ausgeführt, wird in den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I in Form von Additionssalzen mit Säuren isoliert werden, die Säure so gewählt, dass sie ein Anion enthält, das nichttoxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest in therapeutischen Dosierungen. Geeignete Salze, die zu dieser bevorzugt in Frage kommenden Gruppe gehören, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate,   Äthansulfonate,    Lactate, Citrate, Tartrate und Bitartrate und die Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind ebenfalls brauchbar und können erforderlichenfalls Anwendung finden.

  Beispielsweise können Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Amidosulfonsäure gleichfalls als salzbildende Säuren für die Bildung der Additionssalze verwendet werden. Ist es erwünscht, eine Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach üblichen Verfahrensweisen erfolgen, z.

  B. durch Lösen des isolierten Salzes in Wasser, Behandeln der Lösung mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der in Freiheit gesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen der freigemachten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extraktes und Eindampfen zur Trockne oder fraktionierte Destillation, um das freie basische Amin zu isolieren.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI3.1     
 worin A eine der Gruppen
EMI3.2     
 bedeutet, R1 und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen darstellt, RS und R4 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten, mit der Massgabe, dass   R3    und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und wobei   R3    und R4 zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring darstellen kann, R5 Wasserstoff, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe substituiert ist, bedeutet,  Alkylen  eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen darstellt, 

   wobei wenigstens 2 C-Atome in der Kette direkt das Ring-Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom verbinden, und X Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1 bis 8 C-Atomen oder eine Trihalogenmethylgruppe bezeichnet, oder der Additionssalze derselben mit pharmakologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



  Process for the preparation of basic derivatives of phthalans and isochromans
The present invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula
EMI1.1
 where A is one of the groups
EMI1.2
 represents, R1 and R2 are hydrogen or an aryl group with 1 to 8 carbon atoms, R3 and R4 are hydrogen or alkyl groups with 1 to 8 carbon atoms, with the proviso that the symbols R3 and R4 do not both denote hydrogen at the same time, and where R3 and R4 together, including the nitrogen atom, can also represent the remainder of a heterocyclic amine with a saturated 5- or 6-membered ring, R5 denotes hydrogen, a cyclohexyl, phenyl or thienyl group, which is optionally replaced by a halogen atom,

   an alkyl or alkoxy group with 1 to 8 carbon atoms or a trihalomethyl group is substituted, alkylene represents a straight or branched alkylene chain with 2 to 6 carbon atoms and at least 2 carbon atoms in the chain directly connect the ring carbon atom with the nitrogen atom , and in which X denotes hydrogen, halogen, an alkyl or alkoxy group with 1 to 8 carbon atoms each or a trihalomethyl group, and their addition salts with pharmacologically acceptable acids.



   The compounds of the formula I and the addition salts thereof with acids are valuable therapeutic agents and have valuable pharmacological properties. In animal experiments, the compounds show a pronounced potentiating effect on adrenaline and noradrenaline and also a very strong anti-reserpine effect. They also have a relatively weak sedative and anticholinergic effect. These effects in connection with a relatively low toxicity make the compounds of the formula I and also their addition salts with acids very suitable for use in psychotherapy, and in particular for the treatment of endogenous depression.



   The compounds of the formula I and their addition salts with non-toxic acids can be administered either orally or parenterally, for example in the form of tablets, capsules, powders, syrups or injection solutions.



   As addition salts of the new compounds of formula I, the salts with pharmacologically acceptable, non-toxic acids come into question, such as mineral acids, eg. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and the like, and organic acids such as acetic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, methanesulfonic acid and others.



   The alkyl or alkoxy groups are those with up to 8 carbon atoms and preferably not more than 3 carbon atoms, it being possible for these radicals to have a straight-chain or branched structure; Examples are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexoxy, Heptoxy groups and the like.



   Examples of such radicals in which the symbols R2 and R4, including the nitrogen atom in formula I, represent the radical of a heterocyclic amine with a saturated 5- or 6-membered ring are pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine or Alkylpiperazine radical with 1-8 carbon atoms in the alkyl group, such as N'-methylpiperazine, furthermore the hydroxyalkylpiperazine radical with 1-8 carbon atoms in the hydroxyalkyl group, further the piperazine radical or radicals which contain 1 to 4 or more alkyl radicals bonded to carbon atoms, such as C methyl substituents, e.g. B. the Tetramethylpyrrolidinrest and others more.



   According to the present invention, the new compounds of the formula I and their addition salts with acids are prepared by condensing a compound of the formula
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 with a compound of the formula
Hal-alkylene-Hal (IIa) in which Hal stands for a halogen atom, in the presence of a condensing agent, and by reacting the intermediate product formed with an amine of the formula
EMI2.2
 and that the resulting compound of the formula I is isolated either as the free amine or in the form of an addition salt with a pharmacologically acceptable acid.



   In some cases, if a compound of the formula I is desired in which the symbol R3 represents an alkyl group and the symbol R4 represents hydrogen, it has proven to be useful to prepare such a compound in such a way that a compound of the formula I is first synthesized , in which R3 and R4 represent alliyl groups, and then the compound by reaction with a chloroformic acid ester of the formula Cl. COOR6 in which R6 is an alkyl group having 1-8 C atoms or a benzyl group, the compound of the formula formed in this case is dealkylated
EMI2.3
 hydrolyzed and the resulting compound of the formula I, in which R3 is an alkyl group and R6 is hydrogen, isolated as a free amine or as an addition salt with an acid.

  This use of originally obtained compounds is also part of the subject matter of the present invention, and in some cases it gives a better overall yield than direct condensation.



   The starting compounds of the formula II can conveniently be prepared by reacting a compound of the formula
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 with a magnesium halide of the formula R0.Mg.Hal in which R5 has the meaning given above, hydrolyzing the reaction mixture with an acidic solution, isolating the resulting compound of the formula
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 and reducing this compound to the corresponding carbinol of the formula
EMI2.6
 in a known manner, for example by reduction with lithium aluminum hydride (LiAlH4), dehydrating said carbinol with z. B. concentrated hydrochloric acid or dry hydrogen chloride in chloroform or the like, and isolating the resulting compound of formula II.



   In the pharmacological test, particularly those compounds of the formula I in which X is hydrogen, A is
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  Alkylene denotes a -CH CH2 CH group, R3 and R4 denote hydrogen or methyl groups and R5 denotes a phenyl group, proven to be compounds with particularly excellent pharmacodynamic properties that are excellently suited for use in psychotherapy, especially for the treatment of endogenous depression.

 

   The following example is intended to explain the invention in more detail.



   example
1- [3 - (1 - {4- (2-Hydroxyethyl)} -piperazinyl) -propyl] 1-phenyl-3,3-dimethylphthalan and its dihydrochloride
The red solution of the lithium compound of 1-phenyl-3,3-dimethylphthalane, which has been prepared from 40 g of 1-phenyl-3,3-dimethylphthalane and is kept at -5 ° C. in a nitrogen atmosphere, is added dropwise with vigorous stirring Cool to a solution of 200 g of 1,3-dibromopropane in 2 liters of dry ether. The reaction mixture is kept at 5 to 150 ° C. during this addition. After the addition is complete, the solution is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the ether evaporated.

  The residue is distilled in vacuo, and 23 g of 1- (3-bromopropyl) -l-phenyl-3,3 -dimethylphth alane are obtained in the form of a colorless oil, which is at 160 to 1700 C under a pressure of 0, 5 mm Hg column boils.



   The 23 g of the bromine compound are heated for 4 hours on the steam bath with 50 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine. The reaction mixture is poured into 500 ml of water and extracted with ether. The ethereal phase is then extracted with dilute hydrochloric acid and the aqueous extract is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution. The base which separates out is extracted with ether, the ether phase is dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and evaporated. The residue is dissolved in 50 ml of 99% alcohol and neutralized to pH 3 with a solution of dry hydrogen chloride in ether.

  After cooling, 13 g of the dihydrochloride of 1 - [3- (1 - {4- (2-hydroxyethyl)} - piperazinyl) - propyl] - 1-phenyl-3,3-dimethylphthalans are obtained in the form of white crystals, which at Melting 230 to 2350 C.



   The compounds of the formula I and the addition salts thereof with non-toxic acids can be administered to animals and humans both orally and parenterally and used, for example, in the form of tablets, capsules, powders, syrups or in the form of the customary sterile injection solutions. The results obtained when administered to humans are extremely satisfactory.



   The compounds of the formula I are most frequently administered in dosage units, such as tablets or capsules, each dosage unit containing an addition salt of one of the compounds mentioned with a non-toxic acid in an amount of about 0.1 to about 50 mg, preferably about 0.5 to 25 mg, calculated as free amine, and the total daily dose is usually between about 0.5 and about 300 mg. The exact dosage in individual cases and also the daily dosage in special cases is based on the applicable medical guidelines, and they are determined on the instructions of a doctor.



   In the manufacture of tablets, the active ingredient is in most cases mixed with a conventional tablet accompanying substance, such as corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and the like.



   Any other pharmaceutical accompanying tablet may be used, provided that it is compatible with the active ingredient, and additional compositions and dosage forms similar to those currently used for thymoleptic agents such as impramine, amitriptyline or nortriptyline can also be used are in use. The scope of the present invention also includes combinations of compounds of the formula I or their non-toxic salts with acids and other active ingredients, especially other thymoleptic, neuroleptic and similar agents.



   As already stated above, in those cases in which the compounds of the formula I are isolated in the form of addition salts with acids, the acid is selected so that it contains an anion which is non-toxic and pharmacologically acceptable, at least in therapeutic dosages. Suitable salts which belong to this preferred group are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, acetates, phosphates, nitrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, lactates, citrates, tartrates and bitartrates and the maleates of the amines of the formula I. Other acids are also useful and can be applied if necessary.

  For example, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, succinic acid, salicylic acid, bis-methylensalicylic acid, propionic acid, gluconic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, cinnamic acid, citraconic acid, stearic acid, palmitic acid, itaconic acid, glycolic acid, benzenesulfonic acid, and also sulfonic acid salts for the formation of the hydrochloric acid and sulfonic acid salts be used. If it is desired to isolate a compound in the form of the free base, this can be done by conventional procedures, e.g.

  By dissolving the isolated salt in water, treating the solution with a suitable alkaline material, extracting the liberated free base with a suitable organic solvent, drying the liberated free base with a suitable organic solvent, drying the extract and evaporating to dryness or fractional distillation to isolate the free basic amine.



   PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of compounds of the formula
EMI3.1
 where A is one of the groups
EMI3.2
 means, R1 and R2 represent hydrogen or an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, RS and R4 represent hydrogen or alkyl groups with 1 to 8 carbon atoms, with the proviso that R3 and R4 are not hydrogen at the same time, and where R3 and R4 together, including the nitrogen atom, can also represent the remainder of a heterocyclic amine with a saturated 5- or 6-membered ring, R5 hydrogen, a cyclohexyl group, a phenyl group or a thienyl group, which can optionally be replaced by a halogen atom, an alkyl or alkoxy group with 1 to 8 carbon atoms or a trihalomethyl group is substituted, means, alkylene is a straight or branched alkylene chain with 2 to 6 carbon atoms,

   where at least 2 carbon atoms in the chain directly connect the ring carbon atom with the nitrogen atom, and X denotes hydrogen, halogen, an alkyl or alkoxy group with 1 to 8 carbon atoms each or a trihalomethyl group, or the addition salts thereof with pharmacologically acceptable ones Acids, characterized in that there is a compound of the formula

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims

** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. dry ether. The reaction mixture is kept at 5 to 150 ° C. during this addition. After the addition is complete, the solution is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the ether evaporated. The residue is distilled in vacuo, and 23 g of 1- (3-bromopropyl) -l-phenyl-3,3 -dimethylphth alane are obtained in the form of a colorless oil, which is at 160 to 1700 C under a pressure of 0, 5 mm Hg column boils.

The 23 g of the bromine compound are heated for 4 hours on the steam bath with 50 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine. The reaction mixture is poured into 500 ml of water and extracted with ether. The ethereal phase is then extracted with dilute hydrochloric acid and the aqueous extract is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution. The base which separates out is extracted with ether, the ether phase is dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and evaporated. The residue is dissolved in 50 ml of 99% alcohol and neutralized to pH 3 with a solution of dry hydrogen chloride in ether.

After cooling, 13 g of the dihydrochloride of 1 - [3- (1 - {4- (2-hydroxyethyl)} - piperazinyl) - propyl] - 1-phenyl-3,3-dimethylphthalans are obtained in the form of white crystals, which at Melting 230 to 2350 C.

The compounds of the formula I and the addition salts thereof with non-toxic acids can be administered to animals and humans both orally and parenterally and used, for example, in the form of tablets, capsules, powders, syrups or in the form of the customary sterile injection solutions. The results obtained when administered to humans are extremely satisfactory.

The compounds of the formula I are most frequently administered in dosage units, such as tablets or capsules, each dosage unit containing an addition salt of one of the compounds mentioned with a non-toxic acid in an amount of about 0.1 to about 50 mg, preferably about 0.5 to 25 mg, calculated as free amine, and the total daily dose is usually between about 0.5 and about 300 mg. The exact dosage in individual cases and also the daily dosage in special cases is based on the applicable medical guidelines, and they are determined on the instructions of a doctor.

In the manufacture of tablets, the active ingredient is in most cases mixed with a conventional tablet accompanying substance, such as corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and the like.

Any other pharmaceutical accompanying tablet may be used, provided that it is compatible with the active ingredient, and additional compositions and dosage forms similar to those currently used for thymoleptic agents such as impramine, amitriptyline or nortriptyline can also be used are in use. The scope of the present invention also includes combinations of compounds of the formula I or their non-toxic salts with acids and other active ingredients, especially other thymoleptic, neuroleptic and similar agents.

As already stated above, in those cases in which the compounds of the formula I are isolated in the form of addition salts with acids, the acid is selected so that it contains an anion which is non-toxic and pharmacologically acceptable, at least in therapeutic dosages. Suitable salts which belong to this preferred group are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, acetates, phosphates, nitrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, lactates, citrates, tartrates and bitartrates and the maleates of the amines of the formula I. Other acids are also useful and can be applied if necessary.

For example, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, succinic acid, salicylic acid, bis-methylensalicylic acid, propionic acid, gluconic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, cinnamic acid, citraconic acid, stearic acid, palmitic acid, itaconic acid, glycolic acid, benzenesulfonic acid, and also sulfonic acid salts for the formation of the hydrochloric acid and sulfonic acid salts be used. If it is desired to isolate a compound in the form of the free base, this can be done by conventional procedures, e.g.

By dissolving the isolated salt in water, treating the solution with a suitable alkaline material, extracting the liberated free base with a suitable organic solvent, drying the liberated free base with a suitable organic solvent, drying the extract and evaporating to dryness or fractional distillation to isolate the free basic amine.

PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of compounds of the formula EMI3.1 where A is one of the groups EMI3.2 means, R1 and R2 represent hydrogen or an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, RS and R4 represent hydrogen or alkyl groups with 1 to 8 carbon atoms, with the proviso that R3 and R4 are not hydrogen at the same time, and where R3 and R4 together, including the nitrogen atom, can also represent the remainder of a heterocyclic amine with a saturated 5- or 6-membered ring, R5 hydrogen, a cyclohexyl group, a phenyl group or a thienyl group, which can optionally be replaced by a halogen atom, an alkyl or alkoxy group with 1 to 8 carbon atoms or a trihalomethyl group is substituted, means, alkylene is a straight or branched alkylene chain with 2 to 6 carbon atoms,

where at least 2 carbon atoms in the chain directly connect the ring carbon atom with the nitrogen atom, and X denotes hydrogen, halogen, an alkyl or alkoxy group with 1 to 8 carbon atoms each or a trihalomethyl group, or the addition salts thereof with pharmacologically acceptable ones Acids, characterized in that there is a compound of the formula EMI4.1

with a compound of the formula Hal-alkylene-Hal (IIa) in which Hal denotes a halogen atom, in the presence of a condensing agent and the intermediate product then with an amine of the formula EMI4.2 converts, and that the resulting compounds are isolated as the free base or in the form of the acid addition salts.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that the reaction is carried out with those components of the formula given above in which A is the remainder EMI4.3 R3 and R4 each represent hydrogen or a methyl group, R5 is a phenyl group, alkylene is the group -CH2 CH CH and X is hydrogen.

2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that an alkali amide is used as the condensation agent.

3. The method according to dependent claim 2, characterized in that potassium amide is used as the condensing agent.

4. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that butyllithium is used as the condensing agent.

5. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that phenyllithium is used as the condensing agent.

PATENT CLAIM II Use of compounds of the formula I, prepared by the process according to claim I, in which R3 and R4 simultaneously denote alkyl radicals having 1 to 8 carbon atoms, for the preparation of compounds of the formula I in which R4 is hydrogen, characterized in that those compounds with a chloroformic acid ester of the formula C1-COOR6, in which R6 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or the benzyl group, to give compounds of the formula EMI4.4 converts, in these the radical -COOR6 is replaced by hydrogen by hydrolysis and the compounds formed are isolated as free bases or as acid addition salts.