Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren, diese Amide als neue Stoffe, sowie solche enthaltende Arzneimittel und deren Anwendung.
Amide der Formel I,
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in welcher Rl-CO- den Acylrest einer Alkansäure, Alkensäure oder
Alkapolyensäure mit 6-22 Kohlenstoffatomen, und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und einen niederen Alkylrest bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen derartige Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit, wobei auch das gün stige Verhältnis der signifikant wirksamen zu den maximal tolerierten Dosen bemerkenswert ist.
Die antivirale Wirksamkeit konnte z.B. an der Maus bei subcutaner und oraler Applikation gegenüber Herpes simplex-Virus, Tnfluenza-A-Virus, Columbia SK-Virus und Louping ill
Virus (Schafencephalitis-Virus), und die tumorhemmende Wirkung im Tierversuch bei subcutaner und oraler Ap plikation am transplantierten Ehrlich-Carcinom, am induzierten Methylcholanthren-Sarkom, Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom und an Spontantumoren der Maus, sowie am transplantierten Yoshida-Sarkom und am induzierten Dimethylbenzanthracen -Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden. Die Tierversuche charakte risieren die Verbindungen der Formel I als geeignet zur Behandlung von Viruskrankheiten, wie Herpes simplex, Herpes zoster, Influenza, Encephalitis und andern, sowie zur Behandlung von Neoplasien.
In den Verbindungen der Formel list R1-CO- z.B.
der Acylrest einer Alkansäure, wie der Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Dodecansäure, Tridecansäure, Tetradecansäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Heptadecansäure, Stearinsäure, Nonadecansäure, Eicosansäure (Arachidinsäure), Heneicosansäure, Docosansäure (Behensäure), 2-Äthyl-buttersäure, 3,3-Dimethyl-buttersäure, 2-Äthyl -pentansäure, 2-Äthyl-4-methyl-pentansäure, 2-Athyl-he- xansäure, 2,2-Diäthyl-buttersäure, 3,3,5-Trimethyl-buttersäure, 3,5,5-Trimethyl-hexansäure, 2-n-Butyl-hexansäure, 2-Äthyl-decansäure, 2-Äthyldodecansäure, 2-Methyl-tetradecansäure, 2-Äthyl-tetradecansäure, 2-Methyl -hexadecansäure, 2-Äthyl-octadecansäure, 2-Methyl-eicosansäure;
weiter z.B. der Acylrest einer Alkensäure, wie der 2-Octensäure, 2-Nonensäure, 2-Decensäure, 2-Undecensäure, 10-Undecensäure, 2Dodecensäure, 2-Tridecensäure, 2-Tetradecensäure, cis-9-Hexadecensäure (Palmitoleinsäure), cis-9-Heptadecensäure, ÖIsäure, Elaidinsäure, cis-6-, cis-8-, cis-l0- und cis-tl-Octadecensäure, 9 -Nonadecensäure, cis-13-Docosensäure (Erucasäure), trans-13-Docosensäure (Brassidinsäure), 2-Äthyl-2-hexensäure, 3-Methyl-2-nonensäure, 3-Methyl-2-undecensäure, 3-Methyl-2-tridecensäure, 2-Allyl-dodecansäure, 2-Allyl -tridecansäure, 2-Allyl-tetradecansäure und 2-(n-Heptyl) -12-tridecensäure, oder der Acylrest einer Alkapolyensäure, wie der Sorbinsäure, 2,4,6,8-Decatetraensäure,
Linolsäure, oc-Linolensäure, 7,9-Octadecadiensäure, Arachidonsäure, 2-Allyl-4-pentensäure oder 2-( 1 -Methyl-allyl)- -4-pentensäure.
Als niederer Alkylrest sind R2 und R3 z.B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest.
Unter der allgemeinen Formel I sind auch Harnstoffaddukte von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu verstehen.
Neue Amide der Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach üblicher Methode verestert.
Diese Veresterung erfolgt z.B. durch Umsetzung mit Diazoalkanen, insbesondere Diazomethan, oder mit niederen Alkanolen in Gegenwart eines Carbodiimids, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid. Ferner kann man die Verbindungen der Formel II zunächst mit Carbonyl -l,l'-diimidazol zu den entsprechenden N-kl-Irnidazol- carbonyl)-pyridyl]-amiden umsetzen und letztere mit niedern Alkanolen reagieren lassen. Ferner erhält man durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Oxalylchlorid in der Kälte entsprechende N-(Chlorcarbonyl-pyridyl)-amide, die sich ebenfalls mit niedern Alkanolen zu entsprechenden N-(Alkoxycarbonyl-pyridyl)-amide umsetzen lassen.
Ausgangsstoffe der Formel II werden hergestellt, indem man auf Verbindungen der Formel III,
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in welcher X ein Halogenatom bedeutet, und R1-CO- und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, Zink in einer flüssigen, gegebenenfalls wasserhaltigen organischen Säure einwirken lässt. Beispielsweise löst man die Verbindung der Formel III in Essigsäure oder Ameisensäure mit geringem Wassergehalt, fügt Zinkstaub zu und rührt die Suspension bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur und vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre.
In den Ausgangsstoffen der Formel III ist X vorzugsweise Chlor, es kann aber z.B. auch Brom oder Fluor sein. Die Ausgangsstoffe werden ihrerseits ausgehend von Amino-pyridincarbonsäuren oder niedern Alkylamino-pyridincarbonsäuren, wie z.B. der bekannten 6-Amino-nicotinsäure, 2-Amino-nicotinsäure, 4-Amino-nicotinsäure, 3-Amino-picolinsäure, 2-Amino-isonicotinsäure und 3-Amino-isonicotinsäure, hergestellt. Diese Säuren werden in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart von konz. Schwefelsäure, mit 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere mit 2,2,2-Trichloräthanol, verestert. Die Einführung des Restes R1-CO- in die so erhaltenen Aminopyridincarbonsäure-trihalogenäthylester oder niedern Alkylaminopyridincarbonsäure-trihalogenäthylester kann ebenfalls nach üblichen Methoden erfolgen.
Beispielsweise lässt man die genannten Zwischenprodukte mit den Chloriden oder Bromiden entsprechender Alkansäuren, Alkensäuren oder Alkapolyensäuren in Pyridin bei Temperaturen zwischen ca 0 und 500 reagieren.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in die weiter oben bereits envähnten Säureadditionssalze kann in üblicher Weise erfolgen. Als zur Salzbildung geeignete Säuren seien beispielsweise genannt: Chiorwas- serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ,3 - Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel 1 in die bereits erwähnten Harnstoffaddukte geschieht z.B.
durch Versetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Lösung von Harnstoff in Methanol und Abtrennen des ausgefallenen Adduktes.
Die zur Behandlung von Viruskrankheiten und Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von Amiden der Formel I und ihren Salzen liegen bei erwachsenen Menschen von normalem Gewicht zwischen 100 mg und 3000 mg und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die genannten Tagesdosen werden zweckmässig in Doseneinheitsformen mit 50 bis 500 mg Wirkstoff verabreicht, doch können auch entsprechende Mengen von nichteinzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Puder und Salben, angewendet werden.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90% eines Amides der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Zu ihrer Herstellung vermischt man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Zitruspulpenpulver;
Zellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polytäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Amides der Formel I oder eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intravenösen, intramuskulären oder subcutanen Verabreichung enthalten ein wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz eines Amides der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-10%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmilleln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Als weitere Applikationsformen kommen insbesondere zur Behandlung von Virusinfektionen der Luftwege Sirups sowie Aerosole, und zur lokalen Behandlung von Viruskrankheiten Salben und Puder in Be tracht. Alle diese Applikationsformen lassen sich unter Verwendung der hiezu üblichen Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und Zusatzstoffe bereiten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) Zu einer Lösung von 4,0 g (0,01 Mol) N-(5 -Carboxy-2-pyridyl)-linolamid [siehe b) in 20 ml Chloroform werden 15 ml in ätherische Diazomethanlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei 230 stehengelassen, anschliessend unter Vakuum (12,5 Torr) bei 430 eingedampft und das zurückgebliebene N-(5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid aus Methanol umkristallisiert, Smp. 610.
Analog wird unter Verwendung von Diazomethan das N-(5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl)-oleamid, Smp. 670 hergestellt.
Unter Verwendung der äquimolaren Menge Diazo äthan werden nach der vorstehend erwähnten Arbeitsweise folgende N-(Äthoxy-carbonyl-pyridyl)-amide hergestellt: das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl) -linolamid, Smp. 390, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)- l0-undecenamid,
Smp. 740, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-tetradecanamid,
Smp. 790, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-N-methyl-linolamid, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-octadecanamid,
Smp. 850, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-3,5,5-trimethyl- -hexanamid, Smp. 820, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-sorbinamid, Smp. 1620, und das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-docosanamid.
b) Das als Ausgangsstoff für a) genötigte N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-linolamid wird z.B. wie folgt hergestellt:
5,3 g (0,01 Mol) rohes N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]-linolamid [siehe c)] werden in 30 ml Eisessig und 2 ml Wasser gelöst und mit 5 g Zinkstaub während 12 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 240 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Chloroform verdünnt, das Zink durch Filtration abgetrennt, das Filtrat dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann mit 10 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum (11 Torr) bei 450 eingedampft. Das zurückbleibende N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-linolamid wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. 1790, Zersetzung oberhalb 1650.
In analoger Weise werden z.B. die folgenden Säuren hergestellt und direkt als Rohprodukte für die erfindungsgemässe Reaktion verwendet: das N-(5-Carboxy-2-pyridyI)-octadecanamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-oleamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)- 10-undecenamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-tetradecanamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-sorbinamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-N-methyl-linolamid, das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-3,5,5-trimethyl-hexanam id, und das N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-docosanamid.
c) Der als Ausgangsstoff für b) benötigte Trichlor äthylester wird z.B. wie folgt hergestellt:
1,41 g (0,01 Mol) 6-Amino-nicotinsäure werden in einem Gemisch von 15 ml 2,2,2-Trichloräthanol und 3 ml konz. Schwefelsäure gelöst und die Lösung während einer Stunde bei 1400 gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Sulfat des 6-Amino-nicotinsäure-2,2,2 -trichloräthylesters abfiltriert und in 10 ml auf 00 gekühlte konz. Natronlauge eingetragen. Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum (11 Torr) bei 400 eingedampft. Der zurückbleibende 6-Amino-nicotinsäure-2,2,2-trichloräthylester wird aus Acetan-Hexan umkristallisiert, Smp. 990.
d) 2,69 g (0,01 Mol) 6-Amino-nicotinsäure-2,2,2-tri- chloräthylester werden in 20 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) werden 3 g (0,01 Mol) Linoleoylchlorid zugetropft und das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Pyridin -hydrochlorid wird abgenutscht und das Pyridin unter Vakuum (11 Torr) bei 450 abgedampft, wobei das N - [5- (2,2,2 -Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]-linolamid zurückbleibt.
Analog werden z.B.
das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]- -oleamid, das N- [5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridylj- - 10-undecenamid, das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyll- -tetradecanamid, das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridylj- -N-methyl-linolamid, das N- [5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridylj -octadecanamid, das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]- -3 ,5,5-trimethylhexanamid, das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl]- -sorbinamid, und das N-[5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-2-pyridyl] -docosanamid hergestellt.
Beispiel 2
4,0 g (0,01 Mol) N-(5-Carboxy-2-pyridyl)-linolamid [Herstellung s. Beispiel lb)] und 0,5 ml (0,01 Mol) Äthanol werden in 50 ml Chloroform gelöst. Bei 100 wird unter Rühren eine Lösung von 2 6 g (0,01 Mol) N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 20 ml Chloroform zugetropft.
Nach einer Stunde Rühren bei -100 und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff abgenutscht, mit Chloroform gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 11 Torr und 450 eingedampft. Der Rückstand, N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid wird aus Methanol umkristallisiert, Smp. 390.
Beispiel 3
0,4 g (0,001 Mol) N-(Carboxy-2-pyridyl)-linolamid [Herstellung siehe Beispiel lb)] werden in 20 ml Chloroform gelöst. Bei -50 wird unter Rühren eine Lösung von 0,26 g (0,002 Mol) Oxalylchlorid in 5 ml Chloroform zugetropft. Nach l Stunde Rühren bei 00 und 8 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung am Rotationsverdampfer bei 11 Torr und 200 eingedampft. Die letzten Spuren überschüssiges Oxalylchlorid werden durch 3maliges Eindampfen mit je 30 ml Chloroform entfernt.
Der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst. Bei 00 wird eine Lösung von 3 ml Pyridin und 2 ml Äthanol zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtem peratur wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Chloroform verdünnt und 3mal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird am Rotationsverdampfer bei 11 Torr und 400 eingedampft und das N (5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid aus Äthanol umkristallisiert, Smp. 390.
Beispiel 4
4,0 g (0,01 Mol) N- (5-Carboxy-2-pyridyl) -linolamid [Herstellung siehe Beispiel lb)], in 50 ml Chloroform gelöst, werden bei Raumtemperatur mit 1,62 g (0,01 Mol) Carbonyl-l,l'-diimidazol versetzt.
Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung werden 0,5 ml (0,11 Mol) Äthanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform verdünnt und dreimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wird eingedampft und das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid aus Methanol umkristallisiert, Smp. 390.
Beispiel 5
Analog den in den Beispielen 2, 3 und 4 beschriebenen Verfahren können auch folgende Verbindungen herstellt werden: das N-(5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid,
Smp. 610, das N-(5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl)-oleamid, Smp. 670, das N.(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-lO-undecenamid,
Smp. 740, das N- (5-Äthoxycarbonyl-2.pyridyl)-tetradecanamid,
Smp. 790, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-N-methyl-linolamid, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-octadecanamid,
Smp. 850, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl) -trimethyl- -hexanamid, Smp.
820, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-sorbinamld,
Smp. 1620, das N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-docosanamid, und das N-(5-Isopropoxycarbonyl-2-pyridyl)-linol nD25 :
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