CH496001A

CH496001A - Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinazolinen

Info

Publication number: CH496001A
Application number: CH997568A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Lehmann; Bernhard Dr Luecke; Helmut Dipl Chem Wehlan; Guenter Prof Hilgetag
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1967-08-15
Filing date: 1968-07-04
Publication date: 1970-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 5- Oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinazolinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinazolinen, die in 2-Stellung durch Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkoxy, Alkylmercapto, Amino oder substituiertes Amino substituiert sein können und die gegebenenfalls in 6-, 7- und bzw. oder 8-Stellung Substituenten enthalten. 5-Oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-chinazoline stellen eine bisher noch nicht bekannte Substanzklasse dar. 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro chinazoline besitzen Interesse als Zwischenprodukte bei chemischen Synthesen, zum Beispiel von pharmakolo- gisch bedeutungsvollen Verbindungen, wie Azasteroiden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Syntheseweg für 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazoline zu erschliessen.

Erfindungsgemäss werden 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro- -chinazoline, die in 2-Stellung durch Alkyl-Aryl, substituiertes Aryl, Alkoxy-Alkylmercapto, Amino oder substituiertes Amino substituiert sein können und die gegebenenfalls in 6-, 7- und bzw. oder 8-Stellung Substituenten enthalten, hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
oder deren Salze der allgemeinen Formel
EMI1.2
wobei R = H, Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkoxy, Alkylmercapto, Amino oder substituiertes Amino und X- ein beliebiges Säureanion, wie Acetat, Chlorid oder Sulfat darstellen kann, mit Cyclohexan-1,3-dionen der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der -Y -CHO, =CHOH, =CHO-Metall, vorzugsweise =CHO-Alkali, =CHNH oder CH=N-Aryl sein kann und die gegebenenfalls in 4-, 5- und bzw.

oder 6-Stellung solche Substituenten enthalten, die die Kondensation nicht stören, umsetzt.

Das Formelschema soll das Kondensationsprinzip verdeutlichen. Es berücksichtigt nicht die Tautomeriemöglichkeiten an den cyclisch gebundenen Carbonylgruppen.

den in 30 cm3 Äthanol 135 min unter Rückfluss gekocht.

Man saugt dann ab, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, fügt 20 cm3 Wasser zum Rückstand und
EMI2.1

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Wasser, eventuell unter Erwärmen, nötigenfalls unter Zusatz von starken anorganischen Säuren oder Basen. 5-Oxo-5,6,7,8 -tetrahydro-chinazoline, die in 2-Stellung eine Aminooder substituierte Aminogruppe enthalten, lassen sich auch dadurch herstellen, dass man die Alkoxygruppen der nach dem erfindungsgemässen Verfahren synthetisierten 2 - Alkoxy- 5 - oxo - 5,6,7,8-tetrahydrochinazoline durch Umsetzung mit Ammoniak oder nichttertiären Aminen gegen eine Aminogruppe bzw. substituierte Aminogruppe austauscht.

5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazoline, die in 2-Stellung eine Hydroxylgruppe enthalten, lassen sich dadurch herstellen, dass man die Alkoxygruppe der nach dem erfindungsgemässen Verfahren synthetisierten 2-Alkoxy-5 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazoline durch Umsetzung mit Alkalilauge gegen eine Hydroxygruppe austauscht.

Die Erfindung soll anhand von Beispielen näher erläutert werden.

Beispiel I 5-oxo-556s798-tefrahydro-chinazolin
9,72 g Formamidin-acetat und 16,21 g Natriumsalz des 2-Hydroxymethylen-cyclohexan-1,3-dions werden in 25 cm3 Äthanol 2 h unter Rücltfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 cm3 Wasser gelöst und unter Zusatz einer Spatelspitze Soda kontinuierlich 8 h mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Siedepunkt 110 bis 1120C/18 Torr, nn20 = 1,5492; Ausbeute: 30% der Theorie.

Beispiel 2 2-Methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrn-chinazolin
Zu einer aus 1,15 g Natrium und 75 cm3 Methanol bereiteten Natriummethylatlösung fügt man 5,9 g Acetamidin-acetat und 5,55 g 2-aminomethylen-cyclohexan -13-dion, kocht 1 h unter Rückfluss, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, gibt 50 cm3 Wasser zum Rückstand und extrahiert dreimal mit Chloroform. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1,6 g eines Öls, das nach Umsetzung mit Phenylhydrazin als das entsprechende Phenylhydrazen isoliert wird. Schmelzpunkt 194 bis 1960C, Ausbeute: 24% der Theorie.

Beispiel 3 2-Methyl-5-oxo-5,6,7,8- tetrahydro-chinazolin
1,62 g Natriumsalz des 2-Hydroxymethylen-cyclohexan-1,3-dions und 0,95 g Acetamidin-hydrochlorid werextrahiert 2 h kontinuierlich mit Äther. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das zurückbleibende öl in 20 cm3 Äthanol gelöst und mit 1 g Phenylhydrazin 1 h unter Rückfluss gekocht.

Nach dem Abkühlen saugt man ab und kristallisiert das Phenylhydrazen des 2-Methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinazolins aus Äthanol um.

Schmelzpunkt 195 bis 1970C, Ausbeute: 50% der Theorie.

Beispiel 4 2-Phenyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrn-chinazolln
20 g Natriumsalz des 2-Hydroxymethylen-cyclohexan -1,3-dions und 19,2 g Benzamidin-hydrochlorid werden in 250 cm3 Alkohol 1,5 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 150 cm3 Wasser digeriert.

Anschliessend wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt 125 bis 125,50C, Ausbeute: 60% der Theorie.

Beispiel 5 2-(p-Methoxyphenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazolin
43,8 g Na-Salz des Hydroxymethylen-cyclohexan-1,3- -dions und 41,6 g p-Methoxybenzamidin-hydrochlorid werden in 400 cm3 Äthanol 21; h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 200 cm3 Wasser digeriert.

Dann wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt 172 bis 1730C, Ausbeute: 40 bis 50% der Theorie.

Beispiel 6 2-Methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazolin
11 g Natriumsalz des 2-Hydroxymethylen-cyclohexan- -1,3-dions und 10,8 g O-Methylisoharnstoff-sulfat werden in 200 cm3 Methanol 2 h unter Rückfluss gekocht.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 cm3 Wasser aufgenommen und sechsmal mit insgesamt 600 cm3 Äther extrahiert. Aus den vereinigten ätherischen Extrakten erhält man nach Trocknen über Natriumsulfat, Einengen im Vakuum zur Trockne und Umkristallisieren aus Benzin die Substanz. Schmelzpunkt 99 bis 1000C, Ausbeute: 50 bis 60% der Theorie.

Beispiel 7 2-Äthcxy-5-oxo-5 ,6,7,8-tetrahydro-chinazolin
Eine Lösung von 6,2 g O-Äthylisoharnstoff-hydrochlorid in 30 cm3 Äthanol gibt man zu einer Natrium äthylat-Lösung aus 1,15 g Natrium und 70 cm3 Äthanol.

Man saugt nach wenigen Minuten ab, fügt zum Filtrat 5,55 g 2-Aminomethylencyclohexan-1,3-dion und kocht 2 h unter Rückfluss. Nach Entfemen des Lösungsmittels im Vakuum gibt man 50 cm3 Wasser zum Rückstand und extrahiert erschöpfend mit Äther. Aus den vereinigten ätherischen Extrakten erhält man nach Trocknen über Natriumsulfat, Einengen im Vakuum und Umkristallisieren aus Wasser/Alkohol (5:1) die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 870C, Ausbeute 34% der Theorie.

Beispiel 8 o-Methylmercupro-S-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazolin
Zu einer Natriummethylat-Lösung, bereitet aus 3,45 g Natrium und 250 cm3 Methanol, gibt man 21,5 g 2-(N -Phenylformimidoyl)-cyclohexan-1,3-dion und 19 g S- -Methylisothio-harnstoff-hydrochlorid. Man kocht 1 h unter Rückfluss, entfernt dann im Vakuum etwa die Hälfte des Lösungsmittels, setzt 125 cm3 Wasser zu und entfernt dann bei etwa 500C Badtemperatur im Vakuum das restliche Methanol. Die wässrige Lösung wird mit etwa 5 cm3 Salzsäure (1:1) schwach angesäuert und erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle aufgekocht, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt.

Den Rückstand gibt man zu 20 cm3 kalter verdünnter Salzsäure (1:1), rührt gut durch, lässt 15 min stehen, filtriert vom Ungelösten ab und neutralisiert das Filtrat in der Kälte mit Natronlauge. Nach 1 h saugt man ab. Nach Umkristallisieren aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 115 bis 11 60C, Ausbeute: 45 bis 50% der Theorie.

Beispiel 9
2-A rnino-5-oxo-5,6,7,8-tetrnhydrn-chinazolin
1,22 g Guanidinnitrat und 0,23 g Natrium in 20 cm3 Äthanol lässt man 2 h unter gelegentlichem Umschwanken stehen. Danach saugt man ab und fügt zum Filtrat 1,4 g 2-Hydroxymethylen-cyclohexan-1,3-dion, erwärmt 30 min auf 400C und 90 min auf 700C. Nach Stehenlassen über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt.

Nach Umkristallisieren aus Dioxan 1 Dimethylformamid beträgt der Schmelzpunkt 296 bis 2990C (im geschlossenen Rohr), Ausbeute 75 bis 80% der Theorie.

Beispiel 10
2-Amino-5-oxo-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrn- -chinazolin
6,1 g Guanidinnitrat und 1,15 g Natrium werden in 100 cm3 Äthanol 2 h unter gelegentlichem Schütteln stehengelassen. Von einem Niederschlag wird abgesaugt.

Das Filtrat wird mit 8,5 g 2-(N-Phenylformimidoyl)-5,5 -dimethyl-cyclohexan-1,3-dion versetzt, 30 min auf 400C und 90 min auf 700C erwärmt. Nach 1 h Stehenlassen bei Raumtemperatur wird abgesaugt. Durch Einengen der Mutterlauge lässt sich eine zweite Fraktion erhalten.

Nach Umkristallisieren aus Dioxan beträgt der Schmelzpunkt 240 bis 241 0C, Ausbeute 80% der Theorie.

Beispiel 11 2-Pipendin < > -5-oxo-5,6,-7,8-frtrnhydrn-chinazolin
3,56 g 2-Methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazolin werden mit 5 cm3 Piperidin in 30 cm3 Wasser 6 min gekocht. Das bei der Reaktion ausfallende öl kristallisiert beim Abkühlen. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan beträgt der Schmelzpunkt 90 bis 91 0C, Ausbeute 90% der Theorie.

Analog Beispiel 1 lassen sich darstellen: 2-Dimethyl amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazolin, Schmelzpunkt 130 bis 132cd, Ausbeute: 85% der Theorie; 2-Amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazolin, Schmelzpunkt 297 bis 2990C (in geschlossenem Rohr), Ausbeute: 90% der Theorie; 2 - Morpholino - 5 - oxo - 5, 6,7, 8- tetrahydro - chinazolin.

Schmelzpunkt 122 bis 1230C, Ausbeute: 70% der Theorie.

Beispiel 12 2-Hydrnxy-5-oxo-5,6,7,8-retrahydrn-chinazolln
3,56 g 2-Methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazolin werden in 100 cm3 8%iger Natronlauge 4 min zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man zweimal mit Äther, Die wässrige Phase wird anschliessend mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Nach 5 h saugt man den entstandenene Niederschlag ab. Ausbeute 65 bis 70 der Theorie. Schmelzpunkt 296 bis 2990C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Wasser.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahy- drochinazolinen, die in 2-Stellung durch Alkyl, Aryl.

substituiertes Aryl, Alkoxy, Alkylmercapto, Amino oder substituiertes Amino substituiert sein können und die gegebenenfalls in 6-, 7- und bzw. oder 8-Stellung Substi tuenten enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel: EMI3.1 oder deren Salze der allgemeinen Formel: EMI3.2 wobei R = H, Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkoxy, Alkylmercapto, Amino oder substituiertes Amino ist und X- ein Säureanion darstellt, mit Cyclohexan- 1,3-dionen der allgemeinen Formel: EMI3.3 in der -Y = -CHO, = CHOH, -CHO=Metall, =CHNHn oder - CH=N-Aryl ist, die gegebenenfalls in 4-, 5- oder 6-Stellung solche Substituenten enthalten, die die Kondensation nicht stören, umgesetzt werden.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass - Y =CHO-Alkali bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 zur Herstellung von 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro- -chinazolinen, die in 2-Stellung eine Amino- oder substituierte Aminogruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, das erhaltene 2-Alkoxy-5-oxo -5,6,7,8 4etrahydro-chinazo- line mit Ammoniak oder nichttertiären Aminen umgesetzt werden.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 zur Herstellung von 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro- chinazolinen, die in 2-Stellung eine Hydroxylgruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene 2-Alkyl -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazoline mit Alkalilauge behandelt werden.