CH496639A - Procédé de préparation des aryl halogénocarbonyl cétènes - Google Patents

Procédé de préparation des aryl halogénocarbonyl cétènes

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CH496639A CH577270A CH577270A CH496639A CH 496639 A CH496639 A CH 496639A CH 577270 A CH577270 A CH 577270A CH 577270 A CH577270 A CH 577270A CH 496639 A CH496639 A CH 496639A
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Description


  Procédé de préparation des aryl halogénocarbonyl cétènes    La présente invention a pour objet un procédé de  préparation des composés de formule  
EMI0001.0000     
    dans laquelle Ri est le radical thiényle, furyle, pyridyle  ou phényle substitué ou non par un radical alcoyle infé  rieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di-(alcoyl     infé-          rieur)-amine    ou trifluorméthyle ; et X est un halogène;

    un autre objet de l'invention est l'utilisation des compo  sés de formule 1 pour en préparer des composés de for  mule  
EMI0001.0003     
    dans laquelle X' représente le radical - OR2 ou SR7 où       R2    est a) un radical benzyle ou phényle substitués ou non  par au moins un des radicaux Cl, Br, F, alcoyle, alcoxy,  alcanoyle, carbonalcoxy, N02 ou di-(alcoyle)-amine ; b)  un radical furyle, quinolyle, quinolyle méthyl-substitué,  phénazinyle, 9,10-anthraquinonyle,     phénanthrènequino-          nyle,    anthracényle, phénanthryle, 1,3-benzodioxolyl,     3-(2-          méthyl-4-pyronyle),    3-(4-pyronyle) ou     N-(méthylpyri-          dyle)    ;

   c) un radical de formule  
EMI0001.0011     
    où     Y2    est choisi parmi les chaînes -     CH    = CH - O -,  -CH = CH-S-, CH2-CH2-S-, -CH = N-CH    =CH, - CH = CH - CH = CH -, - C(O) - CH =  CH - C(O)-, - C(O) - C(O) - CH = CH -, (CH2)3 - et  -(CH,),-, ces deux dernières     chaînes    pouvant être  substituées par - CH3, Cl et Br, d) un radical     phtalimido-          méthyle    benzohydryle, trityle, cholestéryle, alcényle ayant  jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jusqu'à  8 atomes de carbone, (1-indanyl)méthyle,     (2-indanyl)-          méthyle,    furylméthyle, pyridylméthyle,     (2-pyrrolidono)

  -          méthyle,    (4-imidazolyl)méthyle,     [2,2-di(alcoyl)-1,3-dioxo-          lon-4-yl]méthyle,    cycloalcoyle et cycloalcoyle (alcoyl) sub  stitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la     partie     cycloalcoyle ;

   bicyclo [4,4,0]décyle, thujyle, fenchyle,     iso-          fenchyle,    7-adamantanyle, ac-indanyle et leurs dérivés  substitués dans lesquels le substituant est méthyle, du  chlore ou du brome, ac-tétrahydronaphtyle et leurs déri  vés substitués dans     lesquels    le substituant est méthyle, du  chlore ou du brome, ou alcoyle ou alcoyle inférieur  substitué où le substituant est choisi parmi au moins un  des     radicaux    suivants  chlore, brome, fluor, nitro, carboalcoxy, alcanoyle,  alcoxy, cyano, alcoyl mercapto, alcoyl sulfinyle, alcoyl  - NR5R6, - CH2 - CH2 - CH2     .-          sulfonyle,    - CH2 - C'14  NR5R6 , - CH2 -CH(CH3) - NR5R6 , et - CH(CH3)

   - CH2  - NR5R6 où - NR5R6 est - NH(alcanoyle),  
EMI0001.0030     
    où les groupements alcoyle peuvent être identiques ou  différents, et 5-N((alcoyl)aniline ; ou e) un radical     alcoy-          lène    -Y, où le radical alcoylène contient de 1 à 3 ato  mes de carbone; et où Y1 est choisi parmi les radicaux  azétodine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine,  thiomorpholine, N-(alcoyl)pipérazine, pyrrole, imidazole,      2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine,     1,4,5,6-tétrahy-          dropyrimidine,    4-méthylpipéridine et     2,6-diméthylpipé-          ridine    ;

   chacun des radicaux alcoxy, alcoyle ou alcanoyle  mentionnés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les  radicaux alcoylène contenant de 'l à 3 atomes de car  bone ; et     R7    est le radical phényle mono-, di-, ou     tri-          substitué    ou non par au moins un des groupements  chlore, brome, fluor, alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle,  à condition qu'une seule des positions en ortho du grou  pement thio de la partie phényle soit substituée ; où  chacun des radicaux alcoyle et alcoxy contient de 1 à 4  atomes de carbone.  



  La production des cétènes à partir des dérivés de  l'acide malonique est décrite dans la littérature. Staudin  ger, Helv. Chim. Acta 8, 306 (1925), par exemple, a pré  paré une série de dialcoyl cétènes de faible poids molé  culaire, par décomposition thermique des anhydrides     ma-          Ioniques    di(alcoyl inférieur) substitués. Dans une modifi  cation de cette méthode en utilisant des anhydrides  mixtes préparés à partir des acides maloniques     disubsti-          tués    et de la diphényl cétène, Staudinger et al, ibid, 6,  291 (1923) et Ber. 46, 3539 (1913) ont préparé par dé  composition thermique différentes cétènes disubstituées.

    Une autre méthode encore comprend la déshalogénation  des halogénures d'α-halo-acyle avec du zinc (Staudinger,  Ann. 356, 71 (1907) ; 380, 298 (1911)). Par extension de  cette réaction, Staudinger et al, Ber. 42, 4908 (1909) ont  préparé l'éthyl carbéthoxy cétène par déshalogénation  du malonate de diéthyl-α-bromo-α-éthyle. Une autre mé  thode, la décomposition des diazo cétones, a été utilisée  pour préparer certaines diaryl cétènes (Smith et al, Org.  Syntheses 20, 47, (1940) ; Gilman et al, Rec. trav. chien.,  48, 464, (1929)). On sait en outre que certains chlorures  d'acétyle disubstitués subissent une déshydrohalogénation  sous l'influence des amines tertiaires, en formant des  céto cétènes.

   Cette méthode semble cependant être limi  tée à la préparation de certaines céto cétènes aryliques et  de haut poids moléculaire, toutes relativement résistantes  à la dimérisation (Staudinger et al, Ber. 41, 594, (1908)).  



  La réaction de l'acide phénylmalonique avec le     pen-          tachlorure    de phosphore (rapport molaire 1 : 2) en solu  tion éthérée, est rapportée par Sorm et al (Collection  Czechoslov. Chem. Communs. 20, 593, 6 (1955) comme  produisant du chlorure de phénylmalonyle. Les mêmes  auteurs signalent (ouvrage cité) que, lorsque la réaction  est conduite en l'absence d'un solvant et à la température  de reflux, il se forme du chlorure de     phénylchloromalo-          nyle.    Les produits sont tous deux isolés par distillation  sous vide.  



  La préparation des esters alcoyliques inférieurs de la  phénylcarboxy cétène par décomposition thermique des  diazocéto esters, a été décrite par Staudinger et al (Ber.  49, 2522 (1916)). Cependant, la méthode utilisée par  Staudinger est assez complexe et conduit globalement à  des rendements assez médiocres. Le procédé de la pré  sente invention utilisé pour préparer de tels esters, par  contre, est simple et produit des rendements satisfaisants.  



  L'emploi de cétènes comme agents d'acétylation est  bien connu dans la technique. On sait aussi dans la tech  nique acyler les groupements amine au moyen d'anhy  drides d'acide simples ou mixtes, d'halogénures d'acide,  d'azides d'acide, de B-thiolacétones, d'énols acylés ou  d'acides carboxyliques avec des carbodiimides (Sheehan,  Brevet E.U.A. No 3159617, 1er décembre 1964). Cepen  dant, l'introduction de groupements α-carboxyarylacétyle  dans l'acide 6-amino-pénicillanique a été, jusqu'à présent,    limitée à l'emploi, comme agent d'acylation d'un anhy  dride simple ou mixte, d'un halogénure d'acide aryl     ma-          Ionique    ou d'un ester d'acide aryl malonique (brevet  E.U.A. No 3142673, brevet britannique No 1004670).  



  On a maintenant constaté, de façon     inattendue,     qu'une grande variété d'aryl chlorocarbonyl cétènes, ainsi  que les homologues bromés correspondants, pouvaient  facilement être préparés par réaction des acides aryl  maloniques avec un agent d'halogénation, suivie d'une  distillation sous vide du produit de réaction ainsi formé.  Le procédé et les composés obtenus se résument par la  réaction  
EMI0002.0018     
    où RI est choisi parmi les radicaux: thiényle, furyle,     py-          ridyle,    phényle, et phényle substitué où le substituant est  choisi dans le groupe composé des radicaux alcoyle infé  rieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)  amine et trifluorométhyle, et X est du chlore ou du  brome.  



  Le procédé selon cette invention, eu égard aux indi  cations de Sorm et al (ouvrage cité) suivant lesquelles le  chlorure de phénylmalonyle et le chlorure de     phénylchlo-          romalonyle    sont obtenus par action du pentachlorure de  phosphore sur l'acide phénylmalonique en présence d'un  solvant, et les produits sont récupérés par distillation sous  vide, est tout à fait surprenant et inattendu.

   On a cons  taté que la répétition de la méthode de Sorm et al pour  préparer le chlorure de phénylmalonyle donnait la     phé-          nylchlorocarbonyl    cétène plutôt que le chlorure de     phé-          nylmalonyle.    L'existence du composé cétène avait été  complètement ignorée par Sorm et al.  



  Le procédé comprend en général la réaction d'un  acide malonique aryl substitué avec un agent     d'halogé-          nation,    de préférence de formule P(X)5, P(X)3, PO(X)3  ou SO(X)2, où X est tel qu'il est défini plus haut, à une  température d'environ 00 C à environ 50o C. Le     dihalogé-          nure    ainsi produit se décompose thermiquement à envi  ron 80-1000 C pour donner l'aryl halocarbonyl cétène.  



  Les arylhalocarbonyl cétènes manifestent un double  caractère fonctionnel et elles réagissent à la fois comme  les halogénures d'acide et comme les cétènes. Elles sont  donc valables comme intermédiaires pour la synthèse  ultérieure. Les alcools (R2 - OH) et les thiophénols  (R7SH), par exemple, réagissent avec les     arylhalocarbo-          nyl    cétènes à basse température, par exemple d'environ  -700 C à environ     301,    C, en donnant les esters corres  pondants de cétènes     arylcarboxyliques    et     arylcarbothioli-          ques,    qui sont utiles     comme    agents d'acylation.

   La réac  tion semble se produire d'abord avec le groupement  cétène pour     former    un intermédiaire passager  
EMI0002.0039     
  
     qui se réarrange avec élimination d'halogénure d'hydro  gène en donnant l'ester de cétène     arylcarboxyliquë    ou       arylcarbothiolique.         Les nouveaux esters de cétène arylcarboxyliques et  arylcarbothioliques, produits de l'utilisation selon l'in  vention, sont surtout intéressants comme agents     d'acyla-          tion    des amines avec production d'esters d'amines     α-car-          bothioliques    et α-carboxy-α-arylacétyliques.

   Ils sont par  ticulièrement utiles pour acyler des amines telles que  l'acide 6-amino-pénicillanique en vue de la production  d'agents antibactériens connus ou nouveaux. Les mé  thodes de la technique antérieure utilisées. pour introduire  des groupements α-carboxy-arylacétyle dans les composés  aminés tels que l'acide-6-aminopénicillanique, ont fait  usage d'anhydrides d'acide, mixtes ou simples, ou     d'ha-          logénures    d'acides aryl maloniques. L'emploi des agents  d'acylation antérieurs demande des précautions extrêmes  durant les étapes de réaction et de récupération, afin  d'obtenir des rendements satisfaisants et d'éviter la dé  carboxylation du groupement carboxyle.

   Par contre, les  agents d'acylation de cette invention réagissent douce  ment et rapidement avec les amines à basse température  et ne forment pas de sous-produits indésirables.  



  Les halogénures d'acide et les esters des aryl carboxy  cétènes forment des 2-oxo-oxétènes (1,3-époxypropènes)  3-aryl substituées en solution. Ces composés réagissent  d'une manière analogue à celle des composés dont ils  dérivent.  



  Les réactions précédentes sont     résumées    par la  séquence suivante  
EMI0003.0007     
    où R1, X et X' sont comme définis plus haut.    Pour la production des arylchloro (et bromo)     car-          bonyl    cétènes, on peut faire réagir un acide     arylmaloni-          que    avec un agent d'halogénation de formule P(X)5,  P(X)3, PO(X)3 ou SO(X)2, où X est comme défini     ci-          dessus    à des températures allant d'environ 00 C à environ  500 C, pendant des périodes allant d'environ une heure à  environ 10 heures.

   La réaction est habituellement con  duite en présence d'un système de solvants, de préfé  rence un système de solvants inerte vis-à-vis de la réac  tion. Des solvants appropriés sont les dialcoyl éthers, par  exemple le diéthyl éther, le dipropyl éther, les mono- et  diméthyl éthers d'éthylène glycol et de propylène glycol;  le chlorure de méthylène et le chloroforme.  



  La période de réaction est, bien entendu, fonction de  la température de réaction et de la nature des produits  réagissants. Cependant, pour une combinaison donnée  de produits réagissants, les températures plus basses de  mandent des périodes de réaction plus longues que les  températures plus hautes.  



  Les proportions molaires de produits réagissants,  c'est-à-dire d'acide aryl malonique et d'agent     d'halogé-          nation,    peuvent varier largement, par exemple elles peu  vent aller jusqu'à 1 : 10 ou davantage, mais pour donner  des rendements satisfaisants, elles doivent être au moins    stochiométriques. Dans la pratique réelle on préfère un  rapport stochiométrique de produits réagissants.  



  Les produits réagissants peuvent être ajoutés d'un  seul coup ou séparément. Si on les ajoute séparément,  l'ordre d'addition a peu d'importance. Cependant, il  semble que la réaction soit plus douce-et moins sujette à  des réactions secondaires, comme le prouve la coloration  du mélange réactionnel, en particulier à la distillation,  quand on ajoute l'acide aryl malonique à l'agent     d'halo-          génation.     



  Le mélange réactionnel, dans ces conditions, en gé  néral passe progressivement d'une couleur jaune à une  couleur rouge. Le mélange réactionnel, pour l'ordre d'ad  dition inverse, c'est-à-dire l'addition de l'agent     halogé-          nant    à l'acide arylmalonique, passe progressivement du  jaune au noir.  



  Les arylhalocarbonyl cétènes produites sont isolées  du mélange réactionnel par distillation sous vide. A  cause de leur grande réactivité on les entrepose générale  ment sous atmosphère d'azote, à basse température et en  l'absence de lumière.  



  La réaction des aryl halocarbonyl cétènes avec les  alcools et les thiophénols est conduite sur un rapport  molaire 1 : 1 à une température d'environ -700 C à  environ 300 C, quand on veut transformer     l'arylhalocar-          bonyl    cétène en un ester de cétène. Il vaut mieux utiliser  un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'éthyl  éther, le méthyl éther, le dioxane, le chlorure de méthy  lène, ou le chloroforme, pour permettre un meilleur mé  lange et un meilleur contrôle de la réaction.

   L'emploi  d'un rapport molaire d'arylhalocarbonyl cétène à l'alcool  ou au thiophénol supérieur à 1 : 1, ou de températures  supérieures à 300 C, conduit à des diesters d'acide     ma-          Ionique.    Par exemple, quand on utilise deux moles d'al  cool par mole d'arylhalocarbonyl cétène, il se forme le  diester correspondant de l'acide arylmalonique. On ob  tient des demi-amides d'esters d'acide arylmalonique en  faisant réagir les arylhalocarbonyl cétènes avec un alcool  puis en faisant réagir l'ester d'arylcarboxy cétène obtenu  avec une amine primaire ou secondaire, comme décrit  ici. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'ester intermédiaire.  On peut employer une amine tertiaire comme accepteur  d'acide pour éliminer l'halogénure d'hydrogène produit  pendant la formation de l'ester.  



  Les esters d'arylcarboxy et d'aryl cétène produits  comme décrit ci-dessus sont d'excellents agents     d'acyla-          tion    convenant particulièrement à l'acylation des amines  pour former des &alpha;-carbothiol- et des &alpha;-carboxyarylacétyl  amines. Ils sont surtout intéressants comme agents pour  l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique.    Exemple I         Phénylchlorocarbonyl   <I>cétène</I>    A. A de l'acide     phénylmalonique    (20g) dans de       l'éthyl    éther (100 ml) on ajoute du     pentachlorure    de  phosphore (46g). Il se produit une réaction vigoureuse.

    On met à reflux le mélange réactionnel pendant quatre  heures puis on chasse en partie l'éther par chauffage au  bain de vapeur. Le mélange réactionnel devient noir  quand à peu près la moitié de l'éther a été chassée, et on  chasse le reste de l'éther sous pression réduite (100 mm).  On distille le résidu sous vide et on recueille la fraction  bouillant à 75-90 C sous 1,5-4 mm. On     redistille    le pro  duit, un liquide jaune, à 740 C et sous 1,5 mm. Le pro-      duit présente un pic accusé dans la région infrarouge du  spectre à 4,69 u.  



  Le renouvellement de cette méthode mais en     utilisant     10 g d'acide phénylmalonique au lieu de 20 g, produit  une réaction moins vigoureuse lors de l'addition du     pen-          tachlorure    de phosphore. On obtient le même produit.  



  B. On ajoute du pentachlorure de phosphore (23 g),  en un laps de temps de 5 minutes, à une solution agitée  d'acide phénylmalonique (10 g) dans l'éthyl éther (50 ml)  initialement à une température de 0 à 50 C. La tempéra  ture monte jusqu'à 130 C pendant l'addition. On met  ensuite le mélange à reflux pendant 5 heures puis on le  laisse reposer pendant une nuit à la température am  biante. L'élimination de l'éther sous 20 mm donne un  concentré brun qui est distillé sous vide pour donner le  produit désiré: p.e. 80-880 C sous 1,5-2,0 mm et 740 C  sous 0.2 mm.  



  C. A une solution agitée de pentachlorure de phos  phore (46 g) dans l'éthyl éther (100 ml) on ajoute de l'a  cide phénylmalonique (10 g) en une période de deux mi  nutes. On agite le mélange à la température ambiante pen  dant quatre heures puis on le met à reflux pendant quatre  heures et on le laisse reposer pendant une nuit à la  température ambiante. On sépare l'excès de     pentachlo-          rure    de phosphore par filtration, et on distille l'éther à la  pression atmosphérique. Le mélange réactionnel passe  progressivement d'une couleur jaune foncé à une couleur  rouge. On distille le résidu sous vide pour obtenir le  produit: p.e. 83-860 C sous 1,5 mm, sous la forme d'un  liquide jaune.  



  D. Le renouvellement de cette méthode mais en uti  lisant une quantité équivalente d'oxychlorure de phos  phore comme agent d'halogénation à la place du     penta-          chlorure    de phosphore, donne le même produit.    Exemple II    On répète la méthode de l'exemple I-C mais en em  ployant le dérivé d'acide malonique approprié à la place  de l'acide phénylmalonique, pour produire les composés  suivants  
EMI0004.0007     
  
     Exemple     III     Le renouvellement des méthodes des exemples I-C et  II mais en utilisant PBr5 à la place de PCl5, produit les  composés     bromés    correspondants.  



  Les exemples suivants concernent l'utilisation des  composés de formule I.  



  Exemple IV  Ester méthylique de phénylcarboxy cétène  A une solution de phénylchlorocarbonyl cétène (0,5 g)  dans le chloroforme sec (5 ml) on ajoute du méthanol  anhydre (0,1 ml) à la température ambiante. De l'acide  chlorhydrique se dégage.  



  On agite le mélange, maintenu sous atmosphère  d'azote, pendant. 20 minutes, et on récupère le produit  par évaporation u solvant.  



  Exemple V  Dibenzyl phényl malonate  On ajoute de l'alcool benzylique (0,6 ml) à une solu  tion de phénylchlorocarbonyl cétène (1,0 g) dans du chlo  roforme (12 ml) sec et ne contenant pas d'éthanol, à la  température ambiante. De l'acide chlorhydrique se dé  gage presque immédiatement lors de l'addition de  l'alcool benzylique. On agite le mélange pendant cinq  minutes, on ajoute encore de l'alcool benzylique (0,6 ml),  et on continue l'agitation pendant trois heures. On  chasse le solvant chlorforme par distillation. Le résidu  cristallise au repos. Après deux recristallisations dans  l'hexane il fond à 69-70 C.

    
EMI0004.0010     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C23H20O4 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,65 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,59%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,92 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,49%       Exemple VI    Phényl-N-benzylmalonamate de benzyle    On ajoute de l'alcool benzylique (0,6 ml dans 2 ml de  chlorure de méthylène) à une solution de     phénylchloro-          carbonyl    cétène (1,0 g) dans du chlorure de méthylène  (12 ml) à     -70o    C, dans un système clos rempli d'azote  gazeux. On agite le mélange pendant trois minutes     puis     on ajoute de la benzylamine (1,2 ml dans 2 ml de chlo  rure de méthylène).

   Il se forme un précipité     immédiat.     On maintient le mélange à -700 C pendant     une    heure en  le secouant de temps en temps, puis on le     réchauffe     jusqu'à la température ambiante. On filtre le mélange et  on concentre le filtrat à sec. Le résidu, un     solide    assez  gommeux, est délayé dans l'éther,     filtré,    puis     recristallisé     deux fois dans l'hexane, p.f. 143-143,50 C.

    
EMI0004.0021     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C23H21NO3:
<tb>  C <SEP> = <SEP> 76,85 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,88 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,89 <SEP> %
<tb>  Trouvé
<tb>  C <SEP> = <SEP> 76,67 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,86 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,99 <SEP> 0/0       La répétition de cet exemple, mais en     utilisant    les  composés des exemples II et III à la place de la     phényl-          chlcrocarbonyl    cétène,     demie    les     malonamates    correspon  dants.      Exemple     VII     On chauffe à reflux pendant six heures un mélange  d'acide phénylmalonique (5 g) et de chlorure de thionyle  (30 ml), pour obtenir une solution jaune claire.

   L'élimina  tion de l'excès de chlorure de thionyle par évaporation  fournit la phénylchlorocarbonyl cétène brute. On obtient  le composé pur par distillation sous vide.    Exemple VIII    A une solution de la R1-halocarbonyl cétène (0,1  mole) dans laquelle R1 est le radical thiényle, furyle,     py-          ridyle,    phényle ou phényle substitué où le substituant est  un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy infé  rieur, di(alcoyl inférieur) amine ou trifluorométhyle,  dans le chlorure de méthylène (quantité suffisante pour  donner une solution claire et en général d'environ 5 à  10 ml par gramme de cétène), on ajoute de l'alcool R2OH  (0,1 mole).

   On maintient le mélange réactionnel sous  atmosphère d'azote et on l'agite pendant une     période    de  20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité.  La température peut aller d'environ -700 C à -200 C.  



  Les composés ainsi préparés sont présents ci-dessous.  
EMI0005.0004     
    quand X' égale OR,  
EMI0005.0005     
  
    R.,
<tb>  5-indanyle
<tb>  5-(1,3-benzodioxolyle)
<tb>  2-naphtyle
<tb>  6-quinolyle
<tb>  3-(2-méthyl-4-pyronyle)
<tb>  phényle
<tb>  o-méthylphényle
<tb>  m-méthylphényle
<tb>  p-méthylphényle
<tb>  o-éthylphényle
<tb>  o-isopropylphényle
<tb>  o-formylphényle
<tb>  o-acétylphényle
<tb>  p-acétylphényle
<tb>  o-nitrophényle
<tb>  2,3-diméthylphényle
<tb>  3,4-diméthylphényle
<tb>  2,3-diméthoxyphényle
<tb>  2-chloro-5-méthylphényle
<tb>  4-chloro-3-méthylphényle
<tb>  2-chloro-3,5-diméthylphényle
<tb>  2-chloro-3,4-diméthylphényle
<tb>  4-chloro-2-nitrophényle
<tb>  1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle)
<tb>  2-(1,4-naphtoquinonyle)
<tb>  4-indanyle
<tb>  5-quinolyle
<tb>  8-quinolyle
<tb>  3-(2-méthyl-4-pyronyle)

       
EMI0005.0006     
  
    R2
<tb>  méthyle
<tb>  éthyle
<tb>  n-propyle
<tb>  isopropyle
<tb>  n-butyle
<tb>  sec-butyle
<tb>  tert-butyle
<tb>  2-méthylpropyle
<tb>  hexyle
<tb>  octyle
<tb>  décyle
<tb>  tétradécyle
<tb>  2-cyanoéthyle
<tb>  2-méthoxyéthyle
<tb>  2-acétoxyéthyle
<tb>  2-chloro-4,5-diméthylphényle
<tb>  4-chloro-2,3-diméthylphényle
<tb>  4-chloro-2,5-diméthylphényle
<tb>  4-chloro-2,6-diméthylphényle
<tb>  2,4-dichloro-6-méthylphényle
<tb>  2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle
<tb>  4,5-dichloro-2,3-diméthylphényle
<tb>  1-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb>  1-isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb>  1-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb>  carbéthoxy <SEP> éthoxy <SEP> méthyle
<tb>  dicarbétoxy <SEP> éthoxy <SEP> méthyle
<tb>  1-(2,3-dibutyryloxy)propyle
<tb>  3-isobutyle
<tb>  1,

  1-diméthyl <SEP> acétonyle
<tb>  2-nitrobutyle
<tb>  2-diméthylaminoéthyle
<tb>  2-diéthylaminoéthyle
<tb>  2-di(n-propyl)aminoéthyle
<tb>  2-di(isopropyl)aminoéthyle
<tb>  2-di(n-butyl)aminoéthyle
<tb>  2-diméthylaminopropyle
<tb>  3-di-(n-propyl)amino-2-propyle
<tb>  2-pyrrolidinoéthyle
<tb>  2-(2-imidazolino)éthyle
<tb>  2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle
<tb>  2-(4-méthylpipéridino)-éthyle
<tb>  3-(pyrrolidino)propyle
<tb>  3-pipéridinopropyle
<tb>  3-morpholinopropyle
<tb>  3-pyrrolidino-2-propyle
<tb>  3-pipéridino-2-propyle
<tb>  2-aziridinoéthyle
<tb>  2-pyrrolidino-1-propyle
<tb>  2-azétidinoéthyle
<tb>  2-pipéridino-1-propyle
<tb>  m-fluorophényle
<tb>  4-chloro-2,6-dinitrophényle       
EMI0006.0000     
  
    R2
<tb>  1-(1-carbéthoxy)éthyle
<tb>  2-(1,2,3-tricarbéthoxy)propyle
<tb>  2-chloroéthyle
<tb>  2,2,2-trichloroéthyle
<tb>  2,2,

  2-trifluoroéthyle
<tb>  2-(2-trifluorométhyl)propyle
<tb>  1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle
<tb>  2-(2,6-diméthyl <SEP> pipéridino)éthyle
<tb>  2-morpholino-1-propyle
<tb>  2-di(n-propylamino)-1-propyle
<tb>  3-di(n-propylamino)propyle
<tb>  3-diméthylamino-2-propyle
<tb>  3-morpholino-2-propyle
<tb>  crotyle
<tb>  2-imidazoloéthyle
<tb>  [2,2-diméthyl(-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle
<tb>  benzohydryle
<tb>  2-carbéthoxyéthyle
<tb>  4-quinolyle
<tb>  2-(4-méthylquinolyle)
<tb>  1-butyn-4-yle
<tb>  trityle
<tb>  phtalimidométhyle
<tb>  2-pyridylméthyle
<tb>  4-pyridylméthyle
<tb>  pyrrolidonométhyle
<tb>  propargyle
<tb>  4-imidazolylméthyle
<tb>  1-naphtyle
<tb>  p-méthoxyphényle
<tb>  6-chloro-2-méthylphényle
<tb>  4-chloro-2-méthylphényle
<tb>  4-chlro-3,5-diméthylphényle
<tb>  1,1-diméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle
<tb>  2,

  4-dibromophényle
<tb>  p-t-butylphényle
<tb>  6-chloro-2,4-dinitrophényle
<tb>  2,5-diméthylphényle
<tb>  3,5-diméthylphényle
<tb>  2,4-diméthylphényle
<tb>  2,6-diméthylphényle
<tb>  m-éthylphényle     
EMI0006.0001     
  
    R2
<tb>  m-éthoxyphényle
<tb>  p-éthoxyphényle
<tb>  4,6-dibromo-2-méthylphényle
<tb>  2-morpholinoéthyle
<tb>  2,6-dibromophényle
<tb>  2-méthoxy-4-méthylphényle
<tb>  4-chloro-2,3-diéthylphényle
<tb>  2-méthyl-3-méthoxyphényle
<tb>  4(&alpha;,&alpha;

  -diméthylbenzyl)phényle
<tb>  5-éthyl-3-méthylphényle
<tb>  4-(1-indanyl)phényle
<tb>  2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle
<tb>  p-fluorophényle
<tb>  p-carbométhoxyphényle
<tb>  p-carbo-n-propoxyphényle
<tb>  2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)
<tb>  p-carbo-n-octyloxyphényle
<tb>  m-diméthylaminophényle
<tb>  p-diméthylaminophényle
<tb>  o-propylphényle
<tb>  p-propylphényle
<tb>  2-(N-méthylanilino)éthyle
<tb>  1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb>  4-chloro-2,3,5-triméthylphényle
<tb>  dicarbométhoxyéthoxyméthyle
<tb>  o-éthoxyphényle
<tb>  2-n-butoxyéthyle
<tb>  2-isopropoxyéthyle
<tb>  m-acétylphényle
<tb>  2-éthoxyéthyle
<tb>  2-isopropylmercaptoéthyle
<tb>  7-adamantanyle
<tb>  2-(2-imidazolino)éthyle
<tb>  2-pipéridinoéthyle       On prépare aussi les composés suivants pour X' _  SR7:

         R7    - phényle  p-chlorophényle  o-isopropylphényle  et le composé dans lequel R1 est le radical     p-chlorophé-          nyle    et     R2    est le radical     2-naphtyle.     
EMI0006.0007     
  
     
EMI0007.0000     
  
    R2 <SEP> I.R.
<tb>  2-di(isopropyl)aminoéthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  2-di(n-butyl)aminoéthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  3-diméthylaminopropyle <SEP> 1474, <SEP> 1640, <SEP> 1730, <SEP> 1750, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  3-di-(n-propyl)amino-2-propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  2-pyrrolidinoéthyle <SEP> l500, <SEP> 1600, <SEP> 1725, <SEP> 1750, <SEP> 2130, <SEP> 2960,

   <SEP> 3035
<tb>  2-(2-imidazolino)éthyle
<tb>  2-pipéridinoéthyle <SEP> 1720, <SEP> l740, <SEP> 2l30, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  2-morpholinoéthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  2-(4-méthylpipéridino)éthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  3-(pyrrolidino)propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  3-pipéridinopropyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  3-morpholinopropyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  3-pyrrolidino-2-propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  3-pipéridino-2-propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb>  2-aziridinoéthyle <SEP> 3025,

   <SEP> 2950, <SEP> 2880, <SEP> 2550
<tb>  2400, <SEP> 2325, <SEP> 2l25, <SEP> 1730
<tb>  2-pyrrolidino-1-propyle <SEP> 3025, <SEP> 2950, <SEP> 2880, <SEP> 2550
<tb>  2300(Br.), <SEP> 2125, <SEP> 1725
<tb>  2-azétidinoéthyle <SEP> 3012, <SEP> 2941, <SEP> 2703, <SEP> 2315
<tb>  2119, <SEP> 1748, <SEP> 1639, <SEP> 1587,
<tb>  1493, <SEP> 1439
<tb>  2-pipéridino-1-propyle <SEP> 3025, <SEP> 2950, <SEP> 2860, <SEP> 2600,
<tb>  2420, <SEP> 2300(B), <SEP> 2120
<tb>  1725, <SEP> 1480, <SEP> l440
<tb>  2-(2,6-diméthyl-pipéridino)éthyle <SEP> 3020, <SEP> 2940, <SEP> 2860, <SEP> 2525,
<tb>  2300(B), <SEP> 2120, <SEP> l725,
<tb>  1480, <SEP> 1440
<tb>  2-morpholino-1-propyle <SEP> 3020, <SEP> 2970, <SEP> 2870, <SEP> 2440,
<tb>  2220(B), <SEP> 2130, <SEP> <I>1735,</I> <SEP> 1480, <SEP> 1440
<tb>  2-di(n-propylamino)-1-propyle <SEP> 3020, <SEP> 2970, <SEP> 2940, <SEP> 2870,
<tb>  2550,

   <SEP> 2300(B), <SEP> 2120, <SEP> 1725,
<tb>  1480, <SEP> 1450
<tb>  2-(N-méthylanilino)éthyle
<tb>  3-di(n-propylamino)propyle
<tb>  3-diméthylamino-2-propyle <SEP> 3020, <SEP> 2950(B), <SEP> 2300(B),
<tb>  2130, <SEP> 1735
<tb>  3-morpholino-2-propyle <SEP> 3025, <SEP> 2940(B), <SEP> 2300(B),
<tb>  2120, <SEP> 1735, <SEP> 1480, <SEP> 1440       Les préparations données ci-après démontrent, à titre  d'illustration, quelques modes opératoires pour obtenir  les composés de départ.  



  <I>Préparation A</I>  Acides maloniques  On prépare les acides aryl maloniques suivants, qui  n'avaient     jamais    été décrits dans la littérature, par la    méthode de Wallingford et al, J. Am. Chem. Soc. 63,  2056-2059 (l964), qui consiste à condenser un alcoyl  carbonate, habituellement le diéthyl carbonate, avec une  proportion équimolaire de l'éthyl aryl acétate désiré, en       prc'sence    d'un excès (4 à 8 fois)     d'éthylate    de sodium,  et en éliminant continuellement l'alcool sous-produit du  mélange réactionnel. On hydrolyse en acides les esters  ainsi produits, par des méthodes connues.    
EMI0008.0000     
  
     On prépare l'acide orthofluorophénylacétique néces  saire à partir de l'o-trifluorobenzonitrile, par la méthode  de Corse et al, J. Am.

   Chem. Soc. 70, 2841 (1948), qui  comprend  (a) la transformation du nitrile en     o-trifluorométhylacé-          tophénone    par une réaction de Grignard avec l'iodure de  méthylmagnésium, puis par hydrolyse, (b) réaction de  l'acétophénone avec du soufre et de la morpholine à       135o    C pendant 16 heures, puis par traitement à l'acide  acétique glacial et à l'acide chlorhydrique.    <I>Préparation</I>     B       Aminoisopropanols (H - OR2)    On prépare les aminoisopropanols suivants en faisant  réagir l'oxyde de propylène avec l'amine appropriée. La  méthode comprend en général la réaction de l'oxyde de  propylène avec une solution aqueuse de l'amine, dans un  rapport molaire de 1,0 à 1,4 et dans un tube scellé.

   On  secoue le tube scellé et on le laisse reposer pendant une  nuit, puis on le chauffe à 800 C pendant six heures, puis  à 950 C pendant quatre heures. On refroidit alors le  tube, on prélève son contenu et on déplace     l'aminoiso-          propanol    de son sel à l'aide de carbonate de potassium.  



  On sépare le produit, s'il est liquide; on le sèche avec  de l'hydroxyde de potassium solide, puis on le distille  sous pression     réduite.    On sépare le produit par     filtration,     s'il est solide, et on le recristallise dans un solvant appro  prié.

    
EMI0008.0009     
  
    NR5R6
<tb>  diméthylamine
<tb>  diéthylamine
<tb>  di-n-propylamine
<tb>  diisopropylamine
<tb>  di-n-butylamine
<tb>  1,4,5,6-tétrahydropyrimidine     
EMI0008.0010     
  
    NR5R6
<tb>  N-éthylpipérazine
<tb>  pipéridine
<tb>  pyrrolidine
<tb>  pyrrole
<tb>  morpholine
<tb>  thiomorpholine
<tb>  imidazoline
<tb>  imidazolidine       <I>Préparation C</I>  2-Aminopropanols (H - OR2)    On prépare les 2-aminopropanols suivants, ayant la  formule  
EMI0008.0011     
    dans laquelle NR5R6 représente un groupement di(alcoyl  inférieur)     amine    ou un groupement hétérocyclique, par la  méthode de Moffett, Org. Syn., Coll. Vol.

   IV, p. 834, qui  comprend la réduction à l'hydrure de lithium aluminium  de l'ester précurseur approprié, de formule  
EMI0008.0013     
    ledit ester étant préparé comme décrit par Moffett, Org.  Syn., Coll. Vol. IV, p. 466, par réaction de l'amine dési  rée avec l'&alpha;-bromopropionate d'éthyle.

    
EMI0008.0014     
  
    - <SEP> NR5R6
<tb>  di(n-propyl)amine
<tb>  di(n-butyl)amine
<tb>  diisopropylamine
<tb>  1,4,5,6-tétrahydropyrimidine
<tb>  N-méthylpipérazine
<tb>  N-n-butylpipérazine
<tb>  pipéridine
<tb>  morpholine
<tb>  thiomorpholine
<tb>  pyrrole
<tb>  imidazoline
<tb>  imidazolidine            Préparation   <I>D</I>    <I>Préparation</I>  des (alcoyl inférieur)sulfinylalcanols (H-OR2)  On mélange l'(alcoyl inférieur) mercaptoalcanol ap  proprié à une proportion équimolaire d'acide     m-chloro-          perbenzoïque    dans une quantité de chloroforme suffi  sante pour permettre une agitation facile. On met le  mélange à reflux pendant deux heures, puis on le refroi  dit pendant une nuit et on le filtre pour séparer l'acide  m-chlorobenzoïque.

   On concentre alors le filtrat à peu  prés à un tiers de son volume, on le laisse reposer     pen-          dzî?t        vne    nuit et on le filtre de nouveau pour séparer       =\acide        m-chlorobenzoïque.    On ajoute le filtrat à de      l'eau (3 à 4 ml de filtrat), on agite soigneusement et on  filtre de nouveau. On récupère le produit du filtrat par  élimination du solvant.

   On prépare de cette manière les  composés suivants  
EMI0009.0000     
  
     On peut employer d'autres peracides, tels que l'acide  acétique, l'acide performique ou l'acide     monoperphtali-          que,    ou le peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique  glacial, à la place de l'acide m-chloroperbenzoïque. On  préfère cependant ce dernier peracide car l'acide     m-          chlorobenzo1fque    sous-produit est facilement séparé et  on évite une suroxydation du mercaptan en dioxyde.

    <I>Préparation E</I>    Préparation des (alcoyl inférieur) sulfonylalcanols    (1) On oxyde l'(alcoyl inférieur) mercaptoalcanol  désiré selon la méthode de préparation B, mais en utili  sant comme agent oxydant deux proportions molaires  d'acide m-chlorobenzoïque au lieu d'une.  



  (2) Autrement, on oxyde davantage les (alcoyl infé  rieur) sulfinylalcanols de la préparation B, à l'aide d'une  proportion équimolaire d'acide m-chloroperbenzoïque,  pour obtenir les composés sulfonylés correspondants. On  préfère la première méthode parce que les mercaptans de  départ sont plus faciles à obtenir que les composés     sulfi-          nylés.     



  On prépare ainsi les composés suivants  
EMI0009.0007

Claims (1)

  1. REVENDICATION I Procédé pour préparer des composés de formule EMI0009.0008 dans laquelle X est un halogène et RI est le radical thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué ou non par un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy infé rieur, di(alcoyl inférieur) amine ou trifluorométhyle ; caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide de formule EMI0009.0009 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, avec un agent d'halogénation apte à introduire le reste X, et on chauffe le produit intermédiaire à 80-100 C afin de former le cétène envisagé.
    REVENDICATION II Utilisation des composés de formule I obtenus par le procédé selon la revendication I, pour la préparation des composés de formule EMI0009.0012 dans laquelle X' représente le radical -OR, ou SR7 OÙ R2 est a) un radical benzyle ou phényle substitués ou non par au moins un des radicaux Cl, Br, F, alcoyle, alcoxy, alcanoyle, carbonalcoxy, N02 ou di-(alcoyle)-amine ;
    b) un radical furyle, quinolyle, quinolyle méthyl-substitué, phénazinyle, 9,10-anthraquinonyle, phénanthrènequino- nyle, anthracényle, phénanthryle, 1,3-benzodioxolyle, 3- (2-méthyl-4-pyronyle), 3-(4-pyronyle) ou N-(méthylpyri- dyle) ;
    c) un radical de formule EMI0009.0019 où Y2 est choisi parmi les chaînes - CH = CH - O -, -CH = CH-S-, -CH2-CH2-S-, -CH = N-CH = CH, - CH = CH - CH = CH -, - C(O) - CH = CH - C(O) -, - C(O) - C(O) - CH = CH -, -(CH2)3 - et - (CH2)4 -, ces deux dernières chaînes pouvant être sub stituées par - CH3, Cl et Br, d) un radical phtalimido- méthyle, benzohydryle, trityle, cholestéryle, alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jus qu'à 8 atomes de carbone, (1-indanyl)méthyle, (2-inda- nyl)-méthyle, furylméthyle, pyridylméthyle, (2-pyrrolido- no)méthyle, (4-imidazolyl)méthyle, [2,2-di(alcoyl)-1,
    3-di- oxolon-4-yl]méthyle, cycloalcoyle et cycloalcoyle (alcoyl) substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle ; bicyclo [4,4,0]décyle, thujyle, fenchyle, iso- fenchyle, 7-adamantanyle, ac-indanyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est méthyle, du chlore ou du brome, ac-tétrahydronaphtyle et leurs déri vés substitués dans lesquels le substituant est méthyle, du chlore ou du brome, ou alcoyle ou alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi parmi au moins un des radicaux suivants chlore, brome, fluor, nitro, carboalcoxy, alcanoyle, alcoxy, cyano, alcoyl mercapto, alcoyl sulfinyle, alcoyl sulfonyle,
    - CH2 - CH2 - NR5Rg , - CH2 - CH2 - CH2 - NR5R6, - CH2 - CH(CH3) - NR5R6, et - CH(CH3) - CH2 - NR5R6 où - NR5R6 est - NH(alcanoyle), EMI0010.0002 où les groupements alcoyle peuvent être identiques ou différents ; et -N(alcoyl)aniline ;
    ou e) un radical alcoy- lène - Y1 où le radical alcoylène contient de 1 à 3 atomes de carbone, et où Y1 est choisi parmi les radicaux azé- todine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl)pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine,1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine, 4-méthylpipéridine et 2,6-diméthylpipéridine ;
    chacun des radicaux alcoxy, alcoyle ou alcanoyle men tionnés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les radicaux alcoylène contenant de 1 à 3 atomes de car bone ; et R7 est le radical phényle mono-, di-, ou tri- substitué ou non par au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, à condition qu'une seule des positions en ortho du grou pement thio de la partie phényle soit substituée ; où chacun des radicaux alcoyle et alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisée en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un composé de formule X'- H
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