DE3881817T2 - 3,5-Dihydroxy-6,8-nonadiensäuren und -derivate als hypocholesterolemische Mittel. - Google Patents

3,5-Dihydroxy-6,8-nonadiensäuren und -derivate als hypocholesterolemische Mittel.

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DE3881817T2 DE88309428T DE3881817T DE3881817T2 DE 3881817 T2 DE3881817 T2 DE 3881817T2 DE 88309428 T DE88309428 T DE 88309428T DE 3881817 T DE3881817 T DE 3881817T DE 3881817 T2 DE3881817 T2 DE 3881817T2
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Description

    3,5-Dihydroxy-6,8-nonadiensäuren und -derivate als hypocholesterolämische Mittel
  • Verschieden substituierte 3,5-Dihydroxy-6,8-nonadiensäuren und -derivate gemaß nachstehender Formel (I) verfügen über hypocholesterolämische (blutcholesterinspiegelsenkende) Wirksamkeit und sind daher zur Verhinderung und Behandlung bestimmter cardiovaskulärer Erkrankungen wie Arteriosklerose verwendbar.
  • Verschieden substituierte 6-Phenyl-, 6-(2-Phenetyl)-, 6-(3-Phenylpropyl)- und 6-(2-Styryl)-4-hydroxy-6-hexanolide, insbesondere einschließlich
  • und die entsprechenden ringgeöffneten 3,5-Dihydroxy- omega-substituierten (Hexan-, Heptan-, Octan-, und 6-Hepten-) Säuren wurden bereits als hypocholesterolämische Verbindungen beschrieben [Willard et al. US-Patentschriften 4 375 475 und 4 459 422; siehe auch Mitsui et al. US-Patentschrift 4 198 425; Stokker et al., J. Med. Chem., Bd. 28, Seiten 347-358 (1985)].
  • EP-A-306649 beschreibt bestimmte 3,5-Dihydroxycarbonsäuren als HmG-CoA-Reduktaseinhibitoren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft hypocholesterolämische Verbindungen mit der relativen stereochemischen Formel
  • worin R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder einen üblichen eine Estergruppe bildenden Rest, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, bedeutet;
  • R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Benzyl, Naphthyl, Phenyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit den gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Benzyl und Phenyl bedeutet; und
  • R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Bildung einer diradikalischen Ylidengruppe der Formel vereinigt sind:
  • worin n 0 oder 1 ist und Y Sauerstoff, OCH&sub2;, Schwefel, SCH&sub2;, Methylen (CH&sub2;) oder Ethylen (CH&sub2;CH&sub2;) bedeutet und die pharmazeutisch vertraglichen kationischen Salze davon, wenn R Wasserstoff ist.
  • Beispielhafte derartige Ylidengruppen sind Indan-1-yliden; 8,9-Dihydro-6H-benzocyclohepten-5 (7H) -yliden; 3,4-Dihydronaphth-1(2H)-yliden; 9-Fluorenyliden; 9(10H)-Anthracenyliden; 10H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5(11H)yliden; 4-Chromanyliden; 9-Thioxanthenyliden; und Dibenzo[b,e]thiepin-11(5H)-yliden;
  • Alle sind gemäß "IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry", Ausgabe 1979, Pergamon Press, New York, N.Y., 1979, Seiten 17, 21, 23, 27, 30, 57 und 62 benannt. Selbstverständlich repräsentiert Formel (I) relative Stereochemie und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind racemisch und umfassen gleiche Teile von Enantiomeren (d.h. spiegelbildliche Verbindungen, gleichförmig in polarisierter Lichtebene drehend, jedoch in entgegengesetzten Richtungen). Es wird erwartet, dar die pharmakologische Wirksamkeit vorwiegend auf eines dieser zwei Enantiomeren eingeschränkt ist. Es ist auch selbstverständlich, daß die Geometrie um die C&sub6;-C&sub7;-Doppelbindung, so wie in der Formel (I) gezeigt, vorliegt, d.h. das trans oder E geometrische Isomer.
  • Bevorzugte Verbindungen aufgrund ihrer leichten Herstellung und des hypocholesterolämischen Wirkungsgrads weisen R als Methyl oder Wasserstoff und R³ als Wasserstoff aus. Innerhalb dieser Klassen sind bevorzugte Verbindungen, jene, bei denen R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Bildung einer 9-Xanthenylidengruppe oder 8,9-Dihydro- 6H-benzocyclohepten-5(7H)-ylidengruppe vorliegen.
  • Pharmazeutisch verträgliche kationische Salze sind jene von Natrium, Kalium, Calcium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin) und Diethanolamin. Sie sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die bevorzugten kationischen Salze sind jene von Kalium und Natrium.
  • Der Hinweis auf Ester, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind, bezieht sich auf jene Ester, die häufig als "pro-drugs" bezeichnet werden. Solche Ester sind bekannt und in der medizinischen Praxis als pharmazeutisch verträgliche Salze gebräuchlich. Solche Ester werden im allgemeinen zur Erhöhung der oralen Absorption verwendet, jedoch werden sie in einigen Fällen leicht in vivo zu der Stammsäure hydrolysiert. Die bevorzugten esterbildenden Reste sind jene, in denen R:
  • Furan-5(1H)-on-1-yl;
  • Isobenzofuran-3(1H)-on-1-yl;
  • 3,4-Dihydrofuran-5(1H)-on-1-yl;
  • -CHR&sup4;OCOR&sup5;; oder
  • -CHR&sup4;OCOOR&sup5;; ist
  • wobei R&sup4; Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist. Die am meisten bevorzugten Reste sind Pivaloyloxymethyl und 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose bei Säugern, umfassend eine wirksame blutcholesterinsenkende Menge einer Verbindung der Formel (I)
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Zwischenprodukte der Formel (IV) wie nachstehend ausgewiesen.
  • Die vorliegende Erfindung kann leicht ausgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch Startreaktion eines Aldehyds der Formel
  • worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit einem Acetessigsäureester der Formel
  • CH&sub3;COCH&sub2;COOR'-(III)
  • worin R' (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wodurch eine Verbindung der Formel
  • gebildet wird, die wie ausgewiesen eine 6E (C6-C7 trans) Geometrie aufweist. Wenn um die C8-C9-Doppelbindung herum mehr als eine Geometrie möglich ist, so wurde diese bereits durch den miteingehenden Aldehyd festgelegt.
  • Diese Kondensationsreaktion wird im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem relativ polaren Ether wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan ausgeführt. Anfänglich wird der Essigsäureester (III) mit mindestens einem Moläquivalent einer starken Base wie Natriumhydrid unter Bildung des Monoanions umgesetzt und dann mit mindestens einem Moläquivalent einer gleichstarken oder stärkeren, vorzugsweise löslichen Base wie Butyllithium in Hexanen, weiter unter Bildung des Dianions in situ behandelt. Das letztere wird dann mit Aldehyd (II) umgesetzt unter Bildung der gewünschten Verbindung (IV). Die Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend, jedoch liegt sie vorzugsweise unterhalb der Raumtemperatur, z.B. bei -25º bis +15ºC (üblicherweise bei der Temperatur des Wasser-Eisbades), um mögliche Nebenreaktionen gering zu halten. Das Produkt wird durch übliche Verfahren gewonnen, z.B. durch Stoppen in Wasser, Extraktion in ein in Wasser unlösliches organisches Lösungsmittel und Eindampfen.
  • Der Zwischenprodukt-Beta-Ketoester (IV) wird dann selektiv unter Bildung eines Esters der Formel (I) reduziert, worin R dem vorstehend definierten R' entspricht. Das angewandte Reduktionsmittel ist eines, das selektiv die 3-Oxo-Gruppe zum Alkohol der gewünschten relativen (3R*, 5S*) relativen Stereochemie reduziert. Ein besonders geeignetes Verfahren ist die vorherige Bildung eines Komplexes der Verbindung (IV) mit mindestens einem Moläquivalent Triethylboran (z.B. etwa 1,5 Moläquivalente) in Gegenwart von Trimethylessigsäure (z.B. 0,1 bis 0,15 Moläquivalente) in situ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Die Temperatur der Komplexbildung ist nicht ausschlaggebend, z.B. 0-40ºC, üblicherweise ist Umgebungstemperatur im allgemeinen ausreichend. Der Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei stark verminderter Temperatur, z.B. bei -50 bis -100ºC reduziert. Nach Ablauf der Reaktion wird das gewünschte Produkt durch übliche Verfahren gewonnen, z.B. durch Stoppen mit einem Überschuß wässerigen H&sub2;O&sub2;, gefolgt von Ansäuern mit einer starken wässerigen Säure, Extraktion in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel und Eindampfen.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) (oder ein Salz davon), worin R Wasserstoff bedeutet, gewünscht ist, wird eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, unter üblichen Bedingungen, z.B. mit im wesentlichen einem Moläquivalent einer starken Base wie wässeriges Natriumhydroxid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. wässerigem Ethanol hydrolysiert. In einigen Fällen wird das anfänglich gebildete Salz direkt aus dem Reaktionsgemisch ausfallen und kann durch Filtrieren, falls erwünscht, gewonnen werden. Alternativ dazu wird das Salz durch ein anderes übliches Verfahren z.B. Eindampfen zur Trockne, destillativer Ersatz eines mit Wasser mischbaren niedrig siedenden organischen Lösungsmittels durch Wasser, oder Dampfdestillation eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, und Gefriertrocknen. Wenn die freie Säure erwünscht ist, wird das Hydrolyse-Reaktionsgemisch angesäuert und die Säure in üblicher Weise isoliert, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, Extraktion in ein mit Wasser nichtmischbares organisches Lösungsmittel und Eindampfen.
  • Salze der Verbindungen der Formel (I) werden auch leicht aus der isolierten Säureform durch Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel wird ein Äquivalent des entsprechenden kationischen Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats oder von einem Amin mit der Carbonsäure in einem organischen oder wässerigen Lösungsmittel vereinigt. Das Salz wird durch Konzentrierung und/oder Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert.
  • Die durch die Formel (I) umfaßten (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl-, Phenyl- und Benzylester werden auch leicht aus den Säureformen durch übliche Verfahren hergestellt. In jenen Verfahren, die die Umsetzung einer aktivierten Form der Säure mit einem (C&sub1;-C&sub3;)-Alkanol, Phenol oder Benzylalkohol einschließen, ist es bevorzugt, die gewünschte Esterform einer Säure herzustellen, in der die 3-Hydroxygruppe in geschützter Form (z.B. als t-Butyldimethylsilyletherderivat) vorliegt, so daß das Dimerisierungs-/Polymerisierungspotential für eine Nebenreaktion vermieden wird. Solch eine Schutzgruppe wird durch milde Säurehydrolyse oder durch Behandlung mit einem Fluoridion während der Isolierung des Esters oder in einern Schlußschritt entfernt, wobei Sorgfalt aufgewendet werden muß, um Säurebedingungen zu vermeiden, die ausreichen, um die gewünschte Estergruppe zu hydrolysieren.
  • Mischanhydride sind als aktivierte Säureform bei der Herstellung der Alkyl-, Phenyl- und Benzylester gut geeignet. Im allgemeinen werden die Säuren zuerst in situ zu einem tertiären Aminsalz in Gegenwart eines 1 bis 1,1 molaren Überschusses des Amins umgewandelt. Eine Reihe tertiärer Amine ist für diesen Zweck geeignet. Beispiele sind Triethylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin oder Chinolin. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Es ist bevorzugt, daß die Säure vollständig durch einen Überschuß von tertiärem Amin gelöst wird, wodurch eine Rührzeit erforderlich wird, zusammen mit leichtem Erwärmen, falls erforderlich. Die Lösung des Aminsalzes wird dann mit einem Äquivalent an Chlorameisensäurealkyl-(z.B. -ethyl-, -benzyl- oder -phenyl-)-ester bei einer Temperatur im Bereich von -40ºC bis 25ºC, vorzugsweise im Bereich von -10 bis 10ºC, unter Bildung eines gemischten Anhydrids in der Lösung umgesetzt. Ohne Isolieren wird das Mischanhydrid direkt mit dem geeigneten Alkohol oder Phenol unter Bildung des gewünschten Esters umgesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich in der Kälte gestartet (wie -40ºC bis 15ºC), wird jedoch dann auf höhere Temperaturen sich erwärmen lassen (wie 15º bis 40ºC), um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen.
  • Die vorstehend genannten Alkyl- und Benzylester werden alternativ hergestellt und die Ester, in denen R einen üblichen esterbildenden Rest darstellt, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, werden im allgemeinen durch Umsetzung eines Salzes der Säure (I, R=H; vorzugsweise das Tetrabutylammoniumsalz) mit einer geeigneten Verbindung hergestellt, die ein austauschbares Halogenid (Jodid, Bromid oder Chlorid, falls verfügbar, im allgemeinen vorzugsweise in dieser Reihenfolge) enthält oder mit einer anderen Gruppe, die für den nucleophilen Austausch geeignet ist. Beispiele sind CH&sub3;OSO&sub2;CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;Br, CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;I, ICHR¹OCOR²,ICHR¹OCOOR²,
  • Das gewünschte Säuresalz kann zweckmäßigerweise in situ unter Verwendung mindestens eines Äquivalents einer Base gebildet werden. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel, ausgeführt. Ein besonders zweckmäßiges Reaktionssystem wendet einen Überschuß an Kaliumcarbonat als Base in Aceton als Lösungsmittel an. Wenn das Halogenid Chlor oder Brom ist, werden bis zu 3 oder mehr Äquivalente wasserfreien Natriumjodids zugegeben, um erforderlichenfalls die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Ein Überschuß an Halogenidreagenz ist für die Reaktion nicht ausschlaggebend, jedoch wird ein solcher Überschuß im allgemeinen angewendet, um die Reaktion in einem kürzeren Zeitraum bis zum Ablauf zu beschleunigen. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird in großem Maße von dem Halogenid (z.B. I> Br> Cl) und der Beschaffenheit des Restes R (z.B. mehrverzweigteres ICHCH&sub3;OCOCH&sub3; wird langsamer reagieren als ICH&sub2;OCOCH&sub3;) abhängen. Die Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend, eine Temperatur im Bereich von 0-100ºC ist im allgemeinen ausreichend.
  • Die Acetessigsäureester (III), die für die Synthese der vorliegenden Verbindungen erforderlich sind, sind handelsüblich oder können leicht durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Aldehyde der Formel (II), die bislang nicht bekannt waren, werden leicht durch bekannte Verfahren wie beispielhaft in den nachstehend angeführten Herstellungen angegeben, z.B. gemäß dem nachstehenden Schema hergestellt:
  • worin R¹, R², R³ und R' wie vorstehend definiert sind.
  • Die biologischen Verfahren zur Bewertung dieser Verbindungen waren wie nachstehend: Rattenlebermikrosom, HMG- CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase wurde isoliert, solubilisiert und durch die Heißfraktionierungsverfahren nach Rogers et al., Analytical Biochemistry, Bd. 101, Seiten 107-111 (1980) gereinigt. Die HMG-CoA- Reduktaseaktivität wurde gemaß dem Verfahren von Harwood et al., J. Lipid. Res., Bd. 25, Seiten 967-978 (1984) gemessen. Die Hemmung der Rattencholesterinbiosynthese wurde unter Verwendung von ¹&sup4;C-Acetat gemäß dem Verfahren von Endo et al., Eur. J. Biochem., Bd. 77, Seiten 31-36 (1977) gemessen.
  • Zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose bei Säugern, einschließlich Menschen, wird eine Verbindung der Formel (I) in einer cholesterinsenkenden (oder einen niedrigen Blutcholesterinwert aufrechterhaltenden) Menge von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag in einzelnen oder unterteilten täglichen Dosen verabreicht. In besonderen Fällen erfolgen Dosierungen, die außerhalb dieses Bereichs liegen, gemäß dem Ermessen des behandelnden Arztes. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist im allgemeinen der orale, jedoch wird in speziellen Fällen parenterale Verabreichung (d.h. intramuskulär, intravenös, intradermal) vorgezogen, zum Beispiel wenn die orale Absorption durch die Krankheit verschlechtert ist oder der Patient zum Schlucken nicht mehr in der Lage ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in Form eines Arzneimittels verabreicht, umfassend mindestens eine der Verbindungen der Formel (I), zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammensetzungen werden im allgemeinen in üblicher Weise unter Verwendung von für die gewünschte Verabreichungsart geeigneten Feststoff- oder Flüssigträgern oder Verdünnungsmitteln formuliert: zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Granulaten, Pulvern und dergleichen und zur parenteralen Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und dergleichen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, ist jedoch nicht auf die darin angegebenen Einzelheiten begrenzt.
  • Nachstehend wird für Tetrahydrofuran der Ausdruck THF verwendet. Die Verbindungen, die in den Verfahren der Beispiele 1 und 2 hergestellt wurden, liegen außerhalb der Erfindung.
    • Vergleichsbeispiel 1 (E)-5-Hydroxy-9,9-diphenyl-3-oxo-6,8-nonadiensäuremethylester
  • Eine 60 %-ige Dispersion an Natriumhydrid (0,095 g der Dispersion, 0,057 g NaH, 2,4 mMol) wurde mit wasserfreiem THF (3 x 20 ml) ausgeschüttelt. Das reine Natriumhydrid wurde dann in wasserfreiem THF (10 ml) suspendiert und auf 0ºC abgekühlt. Acetessigsäuremethylester (0,227 g, 1,95 mMol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren der erhaltenen farblosen Lösung für 10 Minuten bei 0ºC wurde Butyllithium in Hexanen (0,95 ml, 2,5 M, 2,4 mMol) tropfenweise über eine Spritze zugefügt. Nach Rühren des Reaktionsgemisches für weitere 10 Minuten bei 0ºC wurde eine Lösung von 5,5-Diphenyl-2,4-pentadienal (0,410 g, 1,75 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) langsam über eine Spritze zugefügt. Nach Ablauf der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 10 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eingießen in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gestoppt. Nach heftigem Rühren für 5 Minuten wurden die Phasen getrennt und die wässerige Phase wurde mit Ether (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wässerigen Bicarbonat (40 ml) und Wasser (2 x 40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingdampft unter Erhalt von 0,610 g (98 % Ausbeute) von (E)-5-Hydroxy-9,9-diphenyl-3-oxo-6,8- nonadiensäuremethylester als viskose Flüssigkeit. Da dieser Stoff recht rein war und an Kieselgel instabil, wurde der nächste Schritt ohne Reinigung ausgeführt.
  • Eine weitere Menge wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie (PTLC) (1:2 Essigsäureethylester:Hexan, 10 %-ige Rückgewinnung) gereinigt und ergab die nachstehenden Spektralwerte: Hochauflösendes Massenspektrum: m/e 350.1554, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub4; 350.1518. ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,40-7,15 (m, 10H); 6,65 (d, 12 Hz, 1H); 6,50 (dd, 16 & 12 Hz, 1H); 5,90 (dd, 16 & 6,6Hz, 1H); 4,65 (ddd, 6,6, 6,0 & 1Hz); 3,70 (s, 3H); 3,45 (s, 2H); 2,77 (dd, 15 & 6,0 Hz, 1H); 2,73 (dd, 15 & 1 Hz, 1H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;), δ: 202,4, 167,3, 143,1, 139,5, 135,0, 130,4, 129,6, 129,1, 128,3, 127,6, 126,8, 68,5, 52,5, 49,8, 49,6. TR (CHCl&sub3;), cm&supmin;¹: 3019, 2949, 1748, 1714, 1629, 1491, 1363.
    • Vergleichsbeispiel 2 (3R*,5S*)(E)-3,5-Dihydroxy-9,9-diphenyl-6-8- nonadiensäuremethylester
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung des vorangehenden Beispiels (3,00 g, 8,56 mMol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurden bei Raumtemperatur Triethylboran (12,7 ml, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 12,7 mMol) und Trimethylessigsäure (0,13 g, 1,27 mMol) unter Stickstoff zugegeben. Die hellgelbe Lösung wurde unter Stickstoff für 2 Stunden gerührt. Der erhaltene Komplex wurde auf -90ºC abgekühlt und Natriumborhydrid (0,374 g, 10,0 mMol) und Methanol (37 ml) wurden zugegeben. Nach Rühren für 45 Minuten bei -90ºC wurde das Reaktionsgemisch auf -60ºC erwärmt und durch sorgfältige Zugabe von wässerigem Wasserstoffperoxid (21 ml 30 % H&sub2;O&sub2;, gemischt mit 53 ml Wasser) gestoppt. Nach Rühren für 45 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen 1 M HCl (200 ml) und Essigsäureethylester (500 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Erhalt von 2,996 g (99 % Ausbeute des vorliegenden Titelprodukts, Fp. 87-89ºC).
  • Das Produkt dieser Umsetzung bedurfte keiner Reinigung, jedoch wurden Anteile von früheren Versuchen durch PTLC (1:1 Ether:Hexan) gereinigt. Hochauflösendes Massenspektrum: m/e 352.1662, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;O&sub4; 352.1674. ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,4-7,1 (m, 10H); 6,64 (d, 12 Hz, 1H); 6,30 (dd, 15 & 12 Hz, 1H); 5,85 (dd, 15 & 6,6Hz, 1H); 4,35 (ddd, 1H); 4,22 (ddd, 1H); 3,82 (s, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,32 (s, 1H); 2,45 (dd, 2H); 1,65 (m, 2H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;), 6: 172,8, 143,4, 142,1, 137,7, 130,3, 128,5, 128,2, 128,1, 127,9, 127,8, 127,6, 127,5, 127,0, 72,6, 68,3, 51,8, 42,5, 41,5. IR (CHCl&sub3;), cm&supmin;¹: 3330, 3040, 1745, 1595, 1495.
    • Beispiel 3 (E,E)-8-(8,9-Dihydro-6H,7H-benzocyclohepten-5-yliden-5- hydroxy-3-oxo-6-octensäuremethylester
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (E,E)-4-(8,9- Dihydro-6H,7H-benzocyclohepten-5-yliden)-2-butenal (0,9 g, 4,2 mMol) mit Acetessigsäuremethylester unter Herstellung des Titelprodukts, 0,9 g, umgesetzt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,09-7,02 (m, 4H); 6,75 (dd, 17, 12 Hz, 1H); 6,02 (d, 10 Hz, 1H); 5,73 (dd, 17, 7Hz, 1H); 4,73 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,52 (s, 2H); 2,85 (d, 7Hz, 1H); 2,80- 2,48 (m, 5H); 1,80-1,76 (m, 4H). M.S. berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub4;: 328.4072; Gefunden 328.1730. Anal. berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub4;: C, 73,15; H, 7,37. Gefunden: C, 73,09; H, 7,19.
    • Beispiel 4 (3R*,5S* )-(E-E)-8-(8,9-Dihydro-6H,7H-benzocyclohepten-5yliden)-3,5-dihydroxy-6-octensäuremethylester
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde das Produkt des vorangehenden Beispiels (0,1 g, 0,3 mMol) in das Produkt des vorliegenden Titels, 30 mg, umgewandelt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,20-7,00 (m, 4H); 6,61 (dd, 17, 13 Hz, 1H); 6,03 (d, 13 Hz, 1H); 5,72 (dd, 17, 7Hz, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 2,51-2,74 (m, 9H); 1,71- 1,82 (m, 5H). M.S. berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub4;: 330.4230; Gefunden 330.1859.
    • Beispiel 5 Natrium-(3R*,5S*)-(E,E)-8-(8,9-dihydro-6H,7H- benzocyclohepten-5-yliden)-5-hydroxy-3-oxo-6-octenat
  • Das Produkt des vorangehenden Beispiels (0,90 g, 2,7 mMol) in 20 ml Methanol wurde mit wässeriger NaOH (1-N, 2,7 ml, 2,7 mMol) in einem Anteil behandelt. Nach Rühren für 0,5 Stunden wurde das Titelprodukt als Öl durch Eindampfen im Vakuum gewonnen, 0,88 g.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 7,16-7,01 (m, 4H); 6,49 (dd, 8, 6Hz, 1H); 6,00 (d, 6Hz, 1H); 6,75 (dd, 8, 3Hz, 1H); 5,00 (bs, 1H); 4,29-4,00 (m, 1H); 3,81-3,70 (m, 1H); 3,40 (bs, 1H); 2,72- 2,39 (m, 4H); 2,95-1,38 (m, 8H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;O&sub4;Na H&sub2;O: C, 63,56; H, 6,54. Gefunden C, 64,03; H, 6,15.
    • Beispiel 6 (E)-8-(10H,11H-Dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yliden)-5-hydroxy-3- oxo-6-octensäuremethylester
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1, wurde (E)-(10H, 11H-Dibenzo-[a,c]cyclohepten-5-yliden)-2-butenal (1,25 g, 4,8 mMol) mit Acetessigsäuremethylester umgesetzt. Chromatografie an Kieselgel (1:4, Essigsäureethylester:Hexan als Eluant) lieferte das Titelprodukt (0,6 g).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,9-7,0 (m, 8H); 6,5-6,29 (m, 2H); 5,79 (dd, 14, 7Hz, 1H); 4,63-4,55 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 3,40-3,19 (m, 2H); 3,02-2,78 (m, 3H).
    • Beispiel 7 (3R*,5S*)-(E)-8-(10H,11H-Dibenzo[a,c]-cyclohepten-5-yliden)- 3,5-dihydroxy-6-octensäuremethylester
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde das Produkt des vorangehenden Beispiels (0,44 g, 1,2 mMol) zum vorliegenden Titelprodukt reduziert. Chromatografie an Kieselgel (2:3 Essigsäureethylester:Hexan als Eluant) lieferte das gereinigte Produkt (0,25 g, 56 %, Fp: 120-122ºC).
  • Massenspektrum: m/e =378. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,28-7,0 (m, 8H); 6,50-6,31 (m, 2H); 5,82 (dd, 15, 8Hz, 1H); 4,42-4,20 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,4-2,42 (m, 8H). IR (CHCl&sub3;) 3472, 2964, 1726 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 8 Natrium-(3R*,5S*)-(E)-8-(10H,11H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-5- yliden-3,5-dihdroxy-6-octenat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wurde das Produkt des vorangehenden Beispiels (7,8 mg, 0,02 mMol) zum vorliegenden Titelprodukt umgewandelt, 8 mg Dünnschichtchromatografie (1:1 Essigsäureethylester:Hexan) ergab einen Rf-Wert von 0,0 bei Abwesenheit von Ausgangsmaterial, das einen höheren Rf aufweist.
    • Beispiel 9 (6E,8Z)-8-(8,9-Dihydro-6H,7H-benzocyclohepten-5-yliden-5- hydroxy-3-oxo-6-octensäuremethylester
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (2-E,4-Z)-4- (8,9- Dihydro- 6H,7H- benzocyclohepten -5-yliden) -2- butenal (2,6 g, 12 mMol) mit Acetessigsäuremethylester unter Bildung des Titelprodukts, 3,2 g, umgesetzt.
  • Massenspektrum: m/e =328. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,08-6,98 (m, 4H); 6,22-6,08 (m, 2H); 5,64 (dd, 6, 3Hz, 1H, 1H); 4,50 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 2,78-2,64 (m, 4H); 2,21- 2,04 (m, 4H); 1,91-1,60 (m, 4H). IR (CHCl&sub3;) 3470, 1750, 1715 cm&supmin;¹. Anal. berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub4;: C,73,15; H, 7,37. Gefunden: C, 72,72; H, 7,38.
    • Beispiel 10 (3R*,5S*)-(6E,8Z)-8-(8,9-Dihydro-6H,7H-benzocyclohepten-5- yliden-3,5-dihydroxy-6-octensäuremethylester
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde das Produkt des vorangehenden Beispiels (1,0 g, 3,0 mMol) in das Produkt des vorliegenden Titels umgesetzt, 0,9 g.
  • Massenspektrum: m/e =330. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,10-6,99 (m, 4H); 6,19-6,04 (m, 2H); 5,69-5,55 (m, 1H); 4,38-4,15 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,72-2,19 (m, 6H); 1,95-1,51 (m, 6H). IR (CHCl&sub3;) 3470, 1730 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 11 Natrium-(3R*,5S*)-(6E,8Z)-8-(8,9-dihydro-6H,7H- benzocyclohepten-5-yliden)-3,5-dihydroxy-6-octenat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wurde das Produkt des vorangehenden Beispiels (0,79 g, 2,4 mMol) in das Produkt des vorliegenden Titels umgewandelt, 0,75 g.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,11 (bs, 3H); 6,95-6,99 (m, 1H); 6,14 (d, 6Hz, 1H); 5,96 (dd, 7, 6Hz, 1H); 5,64 (dd, 7, 3Hz, 1H); 4,05-3,98 (m, 1H); 3,71-3,60 (m, 1H); 2,70-2,58 (m, 2H); 2,30-1,21 (m, 12H). IR (KBr) 3894, 1638, 1565 cm&supmin;¹. Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;O&sub4;Na.H&sub2;O: C, 64,04; H, 7,07. Gefunden: C, 63,67; H, 7,52.
    • Beispiel 12 (E)-8-(Thioxanthen-9-yliden)-5-hydroxy-3-oxo-6- octensäuremethylester
  • Nach dem verfahren von Beispiel 1 wurde (E)-4- (Thioxanthen-9-yliden)-2-butenal (1,94 g, 7,34 mMol) mit Acetessigsäuremethylester unter Bildung des vorliegenden Titelprodukts umgesetzt, 1,43 g.
  • Massenspektrum: m/e = 380. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,20-7,60 (m, 8H); 6,88 (dd, 8, 5Hz, 1H); 6,51 (d, 5Hz, 1H); 6,00 (dd, 8, 3Hz, 1H); 4,72-4,81 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,66 (s, 2H); 2,80-2,88 (m, 2H); 2,64 (bs, 1H). IR (CDCl&sub3;) 3568, 1743, 1714.
    • Beispiel 13 (3R*,5S*)-(E)-8-(Thioxanthen-9-yliden)-3,5-dihydroxy-6- octensäuremethylester
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde das Produkt des vorangehenden Beispiels (1,40 g, 3,68 mMol) in das Produkt des vorliegenden Titels umgewandelt, 0,35 g.
  • Massenspektrum: m/e 382. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,10-7,52 (m, 8H); 6,88 (dd, 8, 6Hz, 1H); 6,44 (d, 6Hz, 1H); 5,92 (dd, 8, 7Hz, 1H); 4,40-4,52 (m, 1H); 4,18-4,31 (m, 1H); 3,70 (s, 1H); 3,11 (bs, 2H); 2,40-2,59 (m, 2H); 1,56-1,81 (m, 2H). IR (CHCl&sub3;) 3485, 1726 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 14 Natrium (3R*,5S*)-(E)-8-(xanthen-9-yliden)-3,5-dihydroxy-6- octenat
  • Nach den aufeinanderfolgenden Verfahrensweisen von Beispiel 1 und 2, gefolgt von Behandlung mit Natriumhydroxid wurde (E)-4-(Xanthen-9-yliden)-2-butenal (1g, 4 mMol) zum Produkt des vorliegenden Titels eingeengt, 0,39 g (26 % über alles).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,73-6,81 (m, 10H); 6,15 (dd, 14, 5Hz, 1H); 5,06 (bs, 1H); 4,36-4,27 (m, 1H); 3,91-3,78 (m, 1H); 2,25-1,48 (m, 4H). IR (KBr) 3440, 1571 cm&supmin;¹. Anal. berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;O&sub5;Na: C, 67,38; H, 5,12; Gefunden: C, 67,27; H, 5,20.
    • Beispiel 15 (6E,8E)- und (6E,8Z)-Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-5- hydroxy-3-oxo-6-octensäuremethylester
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Gemisch von (2E,4E)- und (2E,4Z)-4-(Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yli- den)-2-butenal (1,58 g, 5,69 mMol) und Acetessigsäuremethylester zu einem Produktgemisch des vorliegenden Titels, 0,99 g, umgewandelt.
  • MS (m/e) 394. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm) 7,3-7,0 (m, 8H); 6,55-6,43 (m, 1H); 6,2-6,0 (m, 1H); 5,82-4,98 (m, 1H); 4,82- 4,55 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,54-3,31 (m, 2H); 2,82-2,67 (m, 2H). IR (CHCl&sub3;) 3583, 1746, 1713 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 16 (3R*,5S*)-(6E,8E und 6E,8Z)-8-Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)- yliden-3,5-dihydroxy-6-octensäuremethylester
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde das Titelprodukt des vorangehenden Beispiels (0,99 g, 2,52 mMol) zu dem Produkt des vorliegenden Titels, 0,71 g, umgewandelt.
  • MS (m/e) 394. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm) 7,26-6,95 (m, 8H); 6,51-6,40 (m, 1H); 6,24-6,01 (m, 1H); 5,83-5,74 (m, 1H); 4,86-4,70 (m, 1H); 4,43-4,12 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,50-3,30 (m, 2H); 2,58-2,40 (m, 2H); 1,88-1,49 (m, 2H). IR (CHCl&sub3;) 3492, 2989, 1726 cm&supmin;¹.
    • Herstellung 1 (E)-5,5-Diphenyl-2,4-pentandiensäureethylester
  • Eine 60 %-ige Dispersion von Natriumhydrid (3,0 g der Dispersion, 1,8 g NaH, 75 mMol) wurde mit wasserfreiem THF (3 x 60 ml) gewaschen und in wasserfreiem THF (200 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und Triethylphosphonoacetat (15,99 g, 71,3 mMol) wurde tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Während des Rührens bei 0ºC für eine Stunde änderte sich die Suspension zu einer klaren Lösung. 3-Phenylzimtaldehyd (9,9 g, 47,5 mMol) wurde tropfenweise zu dem erhaltenen Gemisch gegeben und wurde für eine Stunde bei 0ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Gießen in Wasser (150 ml) gestoppt. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (2 x 50 ml), mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 13,12 g (99 % Ausbeute) des Titelprodukts eingeengt. Eine Probe dieser Menge (0,350 g) wurde mit PTLC (2:3 Ether:Hexan) gereinigt unter Erhalt von 0,290 g (83 % Rückgewinnung) des reinen Produkts.
  • Hochauflösendes Massenspektrum: m/e gefunden 278,1276, berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;O&sub2; 278,1307. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,44-7,20 (m, 11H); 6,78 (d, 12Hz, 1H); 6,04 (d, 15Hz, 1H); 4,08 (q, 7Hz, 2H); 1,14 (t, 7Hz, 3H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ: 167,1, 150,8, 142,2, 141,4, 138,6, 130,4, 128,7, 128,1, 125,4, 122,4, 60,2, 14,3. IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3046, 2976, 1697, 1616, 1270.
    • Herstellung 2 (E-)-5,5-Diphenyl-2,4-pentadien-1-ol
  • Zu einer -40ºC-Lösung des Produkts der vorangehenden Herstellung (12,8 g, 46 mMol) in wasserfreiem THF (250 ml) wurde 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (122,3 ml, 122,3 mMol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -40ºC für 2 Stunden gerührt und dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Ethanol (22 ml) gestoppt. Das Kühlbad wurde entfernt und gesättigte Natriumchloridlösung (45 ml) wurde zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ether verdünnt (450 ml) und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Während dieser Zeit bildete sich ein gelatinöser Feststoff. Das Gemisch wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, über Kieselgur filtriert und im Vakuum eingeengt unter Erhalt von 13,1 g des Rohprodukts. Reinigung mit Blitzchromatografie (1:4 Essigsäureethylester:Hexan) ergab 9,2 g (85 %-ige Ausbeute) des Titelprodukts, das in ausreichender Weise rein war, um im nächsten Schritt verwendet zu werden.
  • Eine Probe dieser Menge (0,300 g) wurde weiter durch PTLC gereinigt (1:2 Ether:Hexan) unter Erhalt von 0,276 g (82 % Rückgewinnung) des Stoffes, der die nachstehenden Spektraldaten lieferte. Hochauflösendes Massenspektrum: m/e gefunden 236,1216, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;O 236,1201. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,40-7,20 (m, 10H); 6,85 (d, 12Hz, 1H); 6,35 (ddt, 15, 12, 1Hz, 1H); 6,00 (dt, 15, 7Hz, 1H); 4,17 (ddd, 7, 7 & 1Hz, 2H); 1,68 (t, 7Hz, 1H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ: 143,2, 139,5, 133,7, 130,4, 129,6, 128,2, 128,2, 127,5, 127,4, 127,0, 63,6. IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3667, 3592, 3033, 2990, 2920, 1600.
    • Herstellung 3 (E)-5,5-Diphenyl-2,4-pentadienal
  • Zu einer -78ºC-Lösung von Oxalylchlorid (5,94 g, 46,8 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (7,03 g, 90 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei -78ºC für 30 Minuten wurde das Gemisch über eine Kanüle zu einer -78ºC Lösung des Produkts des vorangehenden Beispiels (8,70 g, 36,8 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) gegeben. Nach Rühren bei -78ºC für 3 Stunden wurde Triethylamin (29 ml, 205 mMol) zugegeben und das erhaltene Gemisch für weitere 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur sich erwärmen lassen und mit 1:4 Methylenchlorid :Hexan (600 ml) verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 10 % wässeriger Natriumbisulfatlösung (4 x 200 ml) und Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Erhalt von 8,85 g des Rohprodukts. Reinigung mit Blitzchromatografie (1:4 Essigsäureethylester:Hexan) ergab 3,98 g (46 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff, Fp 71-72ºC.
  • Hochauflösendes Massenspektrum: m/e gefunden 234,1041, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;O 234,1045. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,46 (d, 9 Hz, 1H); 7,42-7,20 (m, 10H); 7,20-7,17 (dd, 15, 12 Hz, 1H); 6,94 (d, 12Hz, 1H); 6,30 (dd, 15 & 9Hz, 1H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ: 193,9, 153,2, 149,8, 140,9, 138,4, 132,5, 130,5, 129,8, 129,3, 128,8, 128,7, 128,4, 128,2, 127,6, 127,5, 127,4, 127,3. IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3000, 1720, 1598, 1205.
    • Herstellung 4 (E)-5,5-Diphenyl-2,4-pentadienal
  • Zu einer -78ºC-Lösung von (-Z)-1-Ethoxy-2-tri-n-butylstannylethylen (17,85 g, 49,3 mMol) in wasserfreiem THF (250 ml) wurde eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (23,8 ml, 2,5 M, 59,5 mMol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei -78ºC für 1 Stunde gerührt und dann wurde eine Lösung von 3-Phenylzimtaldehyd (7,0 g, 33,6 mMol) in wasserfreiem THF (100 ml) über eine Spritze zugegeben. Die erhaltene hellviolette Lösung wurde bei -78ºC für 4 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur sich erwärmen lassen. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gestoppt, 10 Minuten rühren lassen und mit Wasser (300 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Erhalt von 7,75 g des Rohprodukts. Reinigung mit Blitzchromatografie (1:3 Essigsäureethylester: Hexan) ergab 4,46 g (56,7 % Ausbeute) des Titelprodukts mit identischen Eigenschaften zu jenem der vorangehenden Herstellung.
    • Herstellung 5 4-(8,9-Dihydro-6H-7H-benzocyclohepten-5-yliden-2-buten-1-ol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 2, mit Ausnahme des Stoppens in gesättigtem NH&sub4;Cl und Extrahieren in Essigsäureethylester, wurde 4-(8-9-Dihydrobenzocyclohepten-5-yliden)-2- butensäuremethylester (7,7 g, 0,032 Mol) unter Erhalt des Produkts des vorliegenden Titels reduziert und wurde aus Isopropylether umkristallisiert (3,8 g, 56 %, Fp: 108-109ºC). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,61 (d, 7Hz, 1H); 7,25-7,02 (m, 3H); 5,51- 5,79 (m, 2H); 4,02 (d, 4Hz, 2H); 2,39-3,01 (m, 6H); 1,80-2,01 (m, 4H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub2;: C, 77,55; H, 8,68. Gefunden: C, 77,72; H, 8,69.
    • Herstellung 6 (E,E)-4-(8,9-Dihydro-6H,7H-benzocyclohepten-5-yliden-2- butenal und (E,Z)-4-(8,9-Dihydro-6H,7H-benzocyclohepten-5-yliden)-2- butenal
  • Oxalylchlorid (3,8 ml, 0,043 Mol) wurde in einen trockenen Kolben unter Stickstoff eingegeben, in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Trockenes Dimethylsulfoxid (5,5 ml, 0,078 Mol) wurde langsam tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten bei -78ºC wurde diese Lösung über eine Kanüle in eine Lösung des Produkts der vorangehenden Herstellung (8,5 g, 0,037 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78ºC gegeben und für 1 Stunde gerührt. Triethylamin (25 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt, auf 25ºC erwärmt, in Methylenchlorid (160 ml) gegossen, mit 10 % Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und mit konzentrierter HCl (2 ml) behandelt. Nach Erwärmen auf einem Dampfbad für 0,75 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt (200 ml), mit Wasser, NaHCO&sub3;- und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Chromatografie an Kieselgel (1:1, Essigsäureethylester:Hexan als Eluant) lieferte das (-E,-E)- Produkt des Titels (2,6 g) und das (E,-Z)-Produkt des Titels (2,4 g).
  • (E,-E)-Produkt: Massenspektrum: m/e = 212. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 9,61 (d, 4Hz, 1H); 7,54 (dd, 7, 6Hz, 1H); 7,26-7,04 (m, 4H); 6,36 (d, 6Hz, 1H); 6,21 (dd, 7, 4Hz, 1H); 2,66-2,81 (m, 4H); 1,91-1,79 (m, 4H).
  • (E,Z)-Produkt: Massenspektrum: m/e = 212. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 9,34 (d, 4Hz, 1H); 6,98-7,24 (m, 5H); 6,44 (d, 6Hz, 1H); 6,11 (dd, 8, 4Hz, 1H); 2,72 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 1,62-1,98 (m, 4H).
    • Herstellung 7 (10H,11H-Dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yliden)acetaldehyd
  • Dibenzosuberon (5,3 g, 0,026 Mol) wurde mit 1-Ethoxy- 2-lithioethylen in wasserfreiem THF in der Weise von Herstellung 1 unter Erhalt des Produkts des vorliegenden Titels als gelben öligen Feststoff umgesetzt, 2,86 g (48 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 9,59 (d, 7Hz, 1H); 7,2-7,0 (m, 8H); 6,45 (d, 7, 7Hz, 1H); 3,42-2,79 (m, 4H).
    • Herstellung 8 (E)-4-(10H,11H-Dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yliden)-2-butenal
  • Das Produkt der vorangehenden Herstellung wurde mit 1-Ethoxy-2-lithioethylen in gleicher Weise umgesetzt unter Erhalt des Produkts des vorliegenden Titels, 2,26 g (71 %) als weißer Schaum.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,48 (d, 8Hz, 1H); 7,22-7,01 (m, 8H); 6,95 (d, 10Hz, 1H); 6,30 (dd, 10, 8Hz, 1H); 3,44-2,80 (m, 4H). IR (CHCl&sub3;) 2916, 2816, 1673, 1611 cm&supmin;¹. MS (m/e) 212.
    • Herstellung 9 (E)-4-(Xanthen-9-yliden)-2-butenal
  • Nach dem Verfahren von Herstellung 4 wurde (9-Xanthenyliden)acetaldehyd (Wizinger et al., Chem. Ber. 92, Seiten 2309-2320 (1959); 4,5 g, 0,20 mMol) in das Produkt des vorliegenden Titels umgewandelt, 2,19 g (44 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,62 (d, 4Hz, 1H); 7,93-6,88 (m, 9H); 6,73 (d, 6H); 6,38 (dd, 7, 3, 1H).
    • Herstellung 10 (2E,4E)- und (2E,4Z)-4-(Dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-yliden)-2- butenal
  • Zu einer Lösung von 1-Tri-n-butylstannyl-4-ethoxybutadien (5,0 g, 12,9 mMol, Wollenberg, Tetrahedron Lett. S. 717, 1978) in trockenem THF (40 ml) in einem trockenen Kolben unter Stickstoffatmosphäre wurde n-Butyllithium (1,6M in Hexanen, 8,4 ml) zugegeben unter Kühlen auf -78ºC. Nach Rühren bei -78ºC für 5 Minuten wurden 6,11-Dihydrobenzo[b,e]thiepin-11(6H)on (2,65 g, 11,7 mMol; Stach et al. Angew. Chem., Bd. 74, S. 752, 1962) in THF (8 ml) zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit NH&sub4;Cl (20 ml) gestoppt und innerhalb von 18 Stunden auf Raumtemperatur sich erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und 3 N HCl verteilt unter gelegentlichem Schütteln für 0,5 Stunden. Chromatografie an Kieselgel (Essigsäureethylester:Hexane, 1:10) lieferte 1,2 g eines Gemisch geometrischer Isomere der Produkte des Titels als Schaum. Massenspektrum: m/e = 278. IR (CHCl&sub3;) 1674, 1612, 1150 cm&supmin;¹.

Claims (9)

für die Vertragsstaaten: AT, BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE
1. Verbindung der relativen stereochemischen Formel
worin R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder einen üblichen eine Estergruppe bildenden Rest, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Benzyl, Naphthyl, Phenyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit den gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Benzyl und Phenyl bedeutet; und
R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Bildung einer diradikalischen Ylidengruppe der Formel vereinigt sind:
worin n 0 oder 1 ist und Y Sauerstoff, OCH&sub2;, Schwefel, SCH&sub2;, Methylen oder Ethylen bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz davon, wenn R Wasserstoff ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Furan-5(1H)-on-1-yl;
Isobenzofuran-3(1H)-on-1-yl;
3,4-Dihydrofuran-5(1H)-on-1-yl;
-CHR&sup4;OCOR&sup5;; oder
-CHR&sup4;OCOOR&sup5;; ist
wobei R&sup4; Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet und R³ Wasserstoff ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R Methyl oder Wasserstoff bedeutet und R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoff, an dem sie gebunden sind, eine 9- Xanthenylidengruppe bilden.
5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Wasserstoff bedeutet und R¹ und R² eine 8,9-Dihydro-6H-benzocyclohepten- 5(7H)ylidengruppe bilden.
6. Verbindung der Formel
worin R' (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet; R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Benzyl, Naphthyl, Phenyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Benzyl und Phenyl bedeutet; und
R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Bildung einer diradikalischen Ylidengruppe der Formel vereinigt sind:
worin n 0 oder 1 ist und Y Sauerstoff, OCH&sub2;, Schwefel, SCH&sub2;, Methylen oder Ethylen bedeutet.
7. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz davon, wenn R Wasserstoff bedeutet, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
8. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz davon, wenn R Wasserstoff bedeutet, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), gemaß einem der Ansprüche 1 bis 5, oder eines pharmazeutisch verträglichen kationischen Salzes davon, wenn R Wasserstoff ist, zur Herstellung eines hypocholesterolämischen Mittels.
für den Vertragsstaat: GR
1. Verfahren für eine Verbindung der relativen stereochemischen Formel
worin R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder einen üblichen eine Estergruppe bildenden Rest, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Benzyl, Naphthyl, Phenyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit den gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Benzyl und Phenyl bedeutet; und
R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Bildung einer diradikalischen Ylidengruppe der Formel vereinigt sind:
worin n 0 oder 1 ist und Y Sauerstoff, OCH&sub2;, Schwefel, SCH&sub2;, Methylen oder Ethylen bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz davon, wenn R Wasserstoff ist, umfassend
A) wenn R Wasserstoff bedeutet, Hydrolyse einer vorher hergestellten Verbindung der Formel (I), worin R (C&sub1;- C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;
b) wenn R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, Reduzieren einer Verbindung der Formel
worin R' (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet; und
R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind; und
c) wenn R einen üblichen eine Estergruppe bildenden Rest, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, bedeutet, Umsetzen des Salzes einer vorher gebildeten Verbindung der Formel (I), worin R H bedeutet mit einer Verbindung, worin der Rest an eine Gruppe gebunden ist, die für einen nucleophilen Austausch geeignet ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 für eine Verbindung, worin R einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Furan-5(1H)-on-1-yl;
Isobenzofuran-3(1H)-on-1-yl;
3,4-Dihydrofuran-5(1H)-on-1-yl;
-CHR&sup4;OCOR&sup5;; oder
-CHR&sup4;OCOOR&sup5;; ist
wobei R&sup4; Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 für eine Verbindung, wobei R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet und R³ Wasserstoff ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3 für eine Verbindung, wobei R Methyl oder Wasserstoff bedeutet und R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoff, an dem sie gebunden sind, eine 9-Xanthenylidengruppe bilden.
5. Verfahren nach Anspruch 3 für eine Verbindung, wobei R Wasserstoff bedeutet und R¹ und R² zusammengenommen eine 8,9- Dihydro- 6H- benzocyclohepten- 5 (7H) ylidengruppe bilden.
6. Verbindung der Formel
worin R' (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet; R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Benzyl, Naphthyl, Phenyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, (C&sub1;-C&sub3;)- Alkoxy, Benzyl und Phenyl bedeutet; und
R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Bildung einer diradikalischen Ylidengruppe der Formel vereinigt sind:
worin n 0 oder 1 ist und Y Sauerstoff, OCH&sub2;, Schwefel, SCH&sub2;, Methylen oder Ethylen bedeutet.
für den Vertragsstaat: ES
1. Verfahren für eine Verbindung der relativen stereochemischen Formel
worin R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder einen üblichen eine Estergruppe bildenden Rest, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, bedeutet;
R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Benzyl, Naphthyl, Phenyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit den gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Benzyl und Phenyl bedeutet; und
R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Bildung einer diradikalischen Ylidengruppe der Formel vereinigt sind:
worin n 0 oder 1 ist und Y Sauerstoff, OCH&sub2;, Schwefel, SCH&sub2;, Methylen oder Ethylen bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz davon, wenn R Wasserstoff ist, umfassend
a) wenn R Wasserstoff bedeutet, Hydrolyse einer vorher hergestellten Verbindung der Formel (I), worin R (C&sub1;- C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;
b) wenn R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, Reduzieren einer Verbindung der Formel
worin R' (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet; und
R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind; und
c) wenn R einen üblichen eine Estergruppe bildenden Rest, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, bedeutet, Umsetzen des Salzes einer vorher gebildeten Verbindung der Formel (I), worin R H bedeutet mit einer Verbindung, worin der Rest an eine Gruppe gebunden ist, die für einen nucleophilen Austausch geeignet ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 für eine Verbindung, worin R einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Furan-5(1H)-on-1-yl;
Isobenzofuran-3(1H)-on-1-yl;
3,4-Dihydrofuran-5(1H)-on-1-yl;
-CHR&sup4;OCOR&sup5;; oder
-CHR&sup4;OCOOR&sup5;; ist
wobei R&sup4; Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 für eine Verbindung, wobei R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet und R³ Wasserstoff ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3 für eine Verbindung, wobei R Methyl oder Wasserstoff bedeutet und R¹ und R² zusammengenommen mit dem doppelbindigen Kohlenstoff, an dem sie gebunden sind, eine 9-Xanthenylidengruppe bilden.
5. Verfahren nach Anspruch 3 für eine Verbindung, wobei R Wasserstoff bedeutet und R¹ und R² zusammengenommen eine 8,9- Dihydro- 6H- benzocyclohepten- 5 (7H) ylidengruppe bilden.
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