Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Indolderivate der allgemeinen Formel I
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in welcher R eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 substituiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, nie dere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppen, eine
Phenylalkoxygruppe mit höchstens 9 Kohlenstoff atomen, Fluor, Chlor, Brom oder zusammen die
Methylendioxygruppe, A einen Alkylenrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoff atomen, R3 und R4 je eine niedere Alkylgruppe oder als -NR3R4 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexa methylenimino-, Morpholino-, niedere Dialkyl morpholino- oder Tetrahydropyridinogruppe bedeu ten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische,
entzündungshemmende (antiinflammatorische) sowie antitussive, tranquillisierende, antiallergische, antiödematöse, adrenolytische und Narkosepotenzierende Wirksamkeiten besitzen. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen, zur Behandlung von Entzündungen, peripherer bedingten Zirkulationsstörungen, Hustenreiz, gewissen geistigen Störungen, die der Behandlung mit Tranquillizern zugänglich sind, sowie zur Narkosepotenzierung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden in überraschend einfacher Weise hergestellt, indem man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II
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in welcher R, R1 und Re die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher A, Rn, R4 und-NR3R4 die oben angegebene Bedeutung haben und x und y Atome oder Atomgruppen bedeuten, die miteinander unter Bildung einer Atherbrücke zwischen dem Pyrrolring und A reagieren können, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Reaktionsprodukte in pharmazeutisch verwendbare Salze umwandelt.
In der allgemeinen Formel I können beispielsweise bedeuten: A einen Rest der Formel -CHi-CH-, -CH°CH°CH, -CH(CHs)-CH-oder WH(CH3)-CH; R die Methyl-, Sithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl-, n-Amyl-, Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, 2,4-Dimethylphenyl-,
2-Chlor-4-methylphenyl-, o-Methoxyphenyl-, m-Methoxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-Äthoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, p-n-Propoxyphenyl-, p-Isopropoxyphenyl-, p-n-Butoxyphenyl-, o-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-, m-Bromphenyl-, p-Bromphenyl-, o-Fluorphenyl-, m-Fluorphenyl oder p-Fluorphenylgruppe;
; R1 und Re Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Eutyl-, Isopropyl-, n-Amyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-,
Acetoxy-, Propionoxy-, Butyroxy-, Isobutyroxy-,
Benzyloxy-, Phenyläthyloxy-, Phenyl-(n)-propoxy gruppen, Fluor, Chlor oder Brom und zusammen die
Methylendioxygruppe; Rs und R4 unabhängig voneinander die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl oder n-Amylgruppe und -NR,RJ die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylen imino-, Morpholino-, 2,6-Dimethylmorpholino- oder eine Tetrahydropyridinogruppe.
In den allgemeinen Formeln II und III bedeutet beispielsweise x Wasserstoff, Natrium, Kalium, Rubidium oder Trialkylammonium und y Halogen, wie z. B.
Chlor oder Brom, oder eine funktionell äquivalente Gruppe, wie z. B. die Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Dioxan, Essigester, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, oder in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Gegebenenfalls wird ein Kondensationsmittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat oder Natriumhydrid, verwendet.
Entsprechend einer besondern Ausführungsform des beschriebenen Verfahrens stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein Indolderivat der allgemeinen Formel IV
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in welcher R1, Ro und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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in welcher R8, R4 und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in pharmazeutisch verwendbare Salze umwandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen, bei denen das freigesetzte Methanol, gegebenenfalls zusammen mit einem Teil des Reaktionsmediums, abdestilliert.
Als Reaktionsmedium dient beispielsweise ein Überschuss an Verbindung der allgemeinen Formel V, allein oder in Mischung mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Toluol. Als starke Basen verwendet man beispielsweise Alkalimetalle oder Alkalimetallverbindungen wie Natrium bzw. Natriumhydrid, mittels welchen man gegebenenfalls vor der Umsetzung mit dem Indolderivat der allgemeinen Formel IV oder einen Bruchteil derselben in das entsprechende Alkoholat umwandelt. Ferner kann man als starke Base z. B. Benzyl-trimethylammoniumhydroxid verwenden.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfons äure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfels äure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure übergeführt. Die Herstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise erfolgen.
Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwärmte Lösung eines Amins der allgemeinen Formel 1 in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Butanon, oder in Wasser, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, z. B. Diäthyläther zu einem der genannten Alkanole, ausgefallene Salz ab.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II
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in welcher R, R1 und R. die oben angegebene Bedeutung haben, können nach folgender Methode hergestellt werden:
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wobei z. B. ein Halogenatom bedeutet, wenn R eine
Alkylgruppe ist (vgl. DRP Nr. 111890) oder eine Hy droxygruppe, wenn R eine Phenylgruppe oder substi tuierte Phenylgruppe ist.
Synthese von N-Phenacyl-anthranils äuren:
Die meisten Verbindungen von diesem Typus lassen sich nach folgendem allgemeinen Verfahren herstellen:
0,2 Mol eines w-Hydroxy-acetophenons und 0,2 Mol einer Anthranilsäure werden in 200 ml 95 % igem Athanol gelöst und die Mischung über Nacht unter
Rückfluss gekocht. Dann wird die Mischung auf -100 gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle bestehen meist aus dem gewünschten Produkt und werden abfiltriert.
Wenn die Kristalle aus einem der Ausgangsstoffe be stehen, wird, um sie aufzulösen, das Reaktionsgemisch erhitzt und wieder gekühlt. Beim Kratzen oder Animpfen wird im allgemeinen das gewünschte Produkt erhalten.
Das Reaktionsprodukt ist im allgemeinen unrein und schwer zu reinigen, kann aber für die folgenden Stufen direkt verwendet werden. Einige Beispiele von Reaktionsprodukten sind in Tabelle 1 angegeben.
Die Synthese von N - Phenacyl - anthranilsäure methylestern erfolgt nach folgendem allgemeinen Verfahren.
Die rohe N-Phenacyl-anthranilsäure wird zu einem Überschuss an Diazomethan in Äther gefügt. Die Mischung wird einige Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert.
Einige illustrative Beispiele von nach dieser Methode hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 2 angegeben.
Für die Herstellung von 2-Benzoyl-3-hydroxy indolen wird das folgende allgemeine Verfahren für alle
Verbindungen dieses Typus verwendet:
0,1 Mol Natrium wird in 250 ml 99,5 % igem Äthanol gelöst, 0,1 Mol des N-Phenacyl-anthranilsäuremethylesters wird zugefügt und die Mischung 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird sie auf ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Von den zahlreichen, nach dieser Methode hergestellten Verbindungen werden einige illustrative Beispiele in Tabelle 3 angegeben.
Ebenfalls für die Herstellung von 2-Benzoyl-3hydroxyindolen kann folgende Methode verwendet werden.
30 g (0,150 Mol) Phenacylbromid in 50 g (0,330 Mol) Anthranilsäuremethylester werden 20 Stunden lang bei 200 stehen gelassen. Die entstandene kristalline Masse erhitzt man 2 Stunden lang auf 900, lässt abkühlen und löst dann in 300 ml abs. Methanol. Nun gibt man eine Lösung von 6,9 g (0,300 Mol) Natrium in 400 ml abs. Äthanol zu und erhitzt das Gemisch 30 Minuten lang zum Rückfluss. Man dampft ein, löst den Rückstand in 500 ml Wasser und 150 ml Methylenchlorid und filtriert durch Celite und Aktivkohle. Man trennt die wässrige Phase ab, extrahiert sie viermal mit je 150 ml Methylenchlorid und stellt schliesslich mit 100 ml 2n-Salzsäure auf pH 1. Der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und aus Athanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an 2-Benzoyl-3-hydroxyindol, Smp. 1260, beträgt 65 %.
Einige Beispiele von nach dieser Methode hergestellten Indoxyderivaten sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 1
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R R1 R2 Ausbeute Schmelzpunkt Reinheit C6H5 H H 43 % 2050 C6H5 CH H 61% 2100 4' (:
:H3-C6H4 CH3 H 59 % 2320 unrein 4'CH8O-CH4 H H 62 % 1000 unrein 4'-CHBO-CcH4 CH3 H 65 % 1100 unrein 4'-CoH50-C6H4 H H 62 % 160-1700 unrein 4'-C2H5O-C6H4 CH3 H 34 % 2240 rein 4'-C2H5O-C6H4 H CH3 56 % 1600 unrein 4' > C1-C6H4 CHBO H 20 % 2180 rein Tabelle 2
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R R1 R2 Ausbeute Schmelzpunkt C6H5 H H 89 % 78-79 C6H5 CH3O H 80 % 1050 4'-CH3-C6H4 CH3 H 86 % 1260 4'-CH3OC6H4 H H 65 % 96-99 4'-CH3OC6H4 CH3 H 70 % 99-103 4'-C2H5OC6H4 H H 35 % 1460 4'-C2H5OC6H4 CH3 H 59 % 1470 4'-C2H5OC6H4 H als
58 % 1410
Tabelle 3
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R R1 R2 Ausbeute Schmelzpunkt C6H5 H H 74 % 1260 C6H5 CHO H 68 % 1540 4'-CH3C6H4 CH3 H 83 % 1880 4'-CH3OC6H4 H H 48 % 157-158 4'-CH3OC6H4 cH H 78 % 1370 4'-C2H5OC6H4 H H 73 % 1470 4'-C2H5OC6H4 CH3 H 66 % 1870 4'-C2H5OC6H4 H CH 58 % 1580
Tabelle 4
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R R1 R2 Schmelzpunkt C6H5 H H 1260 C6H5 CH8O- H 1540 C6H5 C6H5-CH2-O- H 1350 C6H5 -O-CH2-O- 2150 C6H5 -C1 H 1420 Tabelle 4 (Fortsetzung)
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<tb> <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP>
4'-C1-C6H4 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1680
<tb> <SEP> 4'-CHS-C6H4 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1540
<tb> al <SEP> H <SEP> H <SEP> 1550
<tb> <SEP> CH3
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> kein <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> Honig
<tb> <SEP> CH
<tb>
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV für das abgewandelte Herstellungsverfahren erhält man, indem man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II mit einem Methylhalogenid, Dimethylsulfat oder Diazo methan umsetzt.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, soll aber dadurch in keiner Weise beschränkt werden. Darin sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
4,74 g (0,020 Mol) 2-Benzyl-3-hydroxy-indol, 3,17 g (0,022 Mol) ZDimethylamino äthyl-chlorid-hydrochlorid und 6,07 g (0,044 Mol) fein gepulverter Pottasche werden in 100 ml Essigester und 1 ml Wasser 15 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt
Man kühlt auf 150, gibt 100 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und wäscht sie zweimal mit je
25 ml ln-Natronlauge. Nun extrahiert man zweimal mit je 100 ml 0,5n-Salzsäure und wäscht die vereinig ten Extrakte mit 50 ml Ather. Durch Zugabe von
2n-eiskalter Natronlauge wird die Base gefällt und durch dreimalige Extraktion mit je 50 ml Methylenchlorid abgetrennt.
Trocknen der organischen Phase über Pottasche, Eindampfen und Versetzen des Rückstands mit Salzsäure in Isopropanol ergibt 95 S 2-Benzoyl-3-[2 dimethylamino-äthoxy]-indol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2160.
In analoger Weise wird aus 2-Benzoyl-3-hydroxy
5,6-methylendioxy-indol und l-Pyrrolidinyl-2-äthyl chlorid das 2-Benzoyl-3-[l-pyrrolidinyl- äthoxyl - 5,6 methylen-dioxy-indol-hydrochlorid hergestellt.
Smp. 240 (Zers.), Ausbeute 50%.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt, die in Tabelle 5 zusammengestellt sind.
Tabelle 5
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<tb> <SEP> /R3
<tb> <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> A <SEP> N <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> C1H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHjCH2 <SEP> N(QH2. <SEP> 37 <SEP> % <SEP> 162
<tb> <SEP> Ci11, <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2CH2CH2 <SEP> N(C2Hs)2 <SEP> 61 <SEP> % <SEP> 1600
<tb> <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2CH2 <SEP> NC4H80 <SEP> 67 <SEP> % <SEP> 2300
<tb> <SEP> 4'-CH3C6H4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CHsCH2 <SEP> NCdH <SEP> 51 <SEP> % <SEP> 2300
<tb> <SEP> 4t-CH30C6H4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHeCH2 <SEP> NC4Hs <SEP> 62, S <SEP> 23S238
<tb> <SEP> 4'-CH30C6H4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH2 <SEP> NC4H8 <SEP> 45 <SEP> % <SEP> 2500
<tb> 4'-C2HsOC6H4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2CH2 <SEP> NC4Hs <SEP> 57 <SEP> % <SEP> 1660
<tb> 4'-C2HsOC6H4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH2 <SEP> NC4H8 <SEP> 56 <SEP> % <SEP> 2070
<tb> 4'-C2HsOC6H4 <SEP> H
<SEP> CH3 <SEP> CH2CH2 <SEP> NC411, <SEP> 33 <SEP> % <SEP> 211-2210
<tb> C1H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH2CH2 <SEP> NCsHg <SEP> 2000
<tb> NC4H8 = Pyrrolidino NC5Hto = Piperidino NC4HsO = Morpholino NCjHs = 1,2,3,6-Tetrahydropyridino.
Beispiel 2
250 mg 2-Benzoyl-3-methoxyindol werden in eine Lösung von 50 mg Natrium in 2,0 ml 2-Pyrrolidino äthanol eingetragen. Das Reaktionsgefäss wird mit einem Destillationsaufsatz versehen und während 24 Stunden auf 12(wo erhitzt. Dabei färbt sich die Lösung dunkel, und man erhält ein Destillat. Man lässt abkühlen, fügt Wasser zu und extrahiert mit Ather. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und alsdann mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden schwach alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von Salzsäuregas in Äther versetzt.
Beim Anreiben erhält man das kristalline Hydrochlorid vom Smp. 209-2110. Nach dem Umkristallisieren unter Zusatz von etwas Tierkohle erhält man 2-Benzoyl- 3 - [2 - (1 - pyrrolidinyl) - äthoxy]indol-hydrochlorid vom Smp. 215-2170.
Beispiel 3
230 mg 2-Benzoyl-3-methoxyindol werden in eine Lösung von 30 mg Natriumhydrid in 2,0 ml Dimethylaminoäthanol eingetragen und nach Zusatz von 5 ml Toluol in einer Destillationsapparatur mit Vigreux Kolonne während 24 Stunden so zum gelinden Sieden erhitzt, dass die Temperatur am Kolonnenkopf 60-700 beträgt. Die Lösung färbt sich dunkel, und man erhält ein Destillat. Die Aufarbeitung und die Isolierung des Produkts erfolgt wie unter Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 2-Benzoyl-3-(2-dimethylaminoäthyläthoxy)-indol- hydrochlorid in gelblichen Kristallen vom Smp. 215 bis 2170 (aus Aceton).