DE2461802A1 - Pyrazinderivate - Google Patents

Description

Pyrazinderivate

Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd,

No. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chorae, Chuo-ku, Tokyo (Japan)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue.Pyrazinderivate. Genauer ausgedrückt bezieht sich die Erfindung auf Pyrazin derivate mit der Formel III

R⁶

CON-A-N

Ü* V

12

worin R und R _t die gleich oder verschieden sind, jedes ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxygruppe, niedere Alkoxygruppe, Phenyl-niedere-alkoxygruppe, Phenoxygruppe, Mercaptogruppe, niedere Alkylthiogruppe, Phenyl-niedere-alkylthiogruppe, Phenylthiogruppe, Aminogruppe, substituierte Aminogruppe, niedere Alkylgruppe, Carhamoylgruppe oder Sulfamoylgruppe bedeuten^ R bedeutet eine niedere Alkoxygruppej R ^h, R und R , die gleich oder verschieden sind, bedeuten jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Phenyl-niedere-alkylgruppe oder Phenylgruppe; A bedeutet eine niedere Alkylengruppe; genanntes rA und A, genanntes R und A,_ genanntes R^" und R^ oder genanntes R und R können einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, der weiterhin ein Heteroatom zusammen mit einem Stickstoffatom enthalten kann, sowie ihre pharmakologisch brauchbaren nichttoxisehen Salze« .

Da die Verbindungen dieser Erfindung eine starke und selektive antiemetische Aktivität und einen Effekt zur Stimulierung der

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gastrischen Motilität besitzen, wird angenommen, daß diese neuen und vervrendungsfähigen Verbindungen als ausgezeichnete Arzneimittel, wie antiemetische Mittel und als Mittel zur Behandlung der akuten oder chronischen gastritischen Erkrankungen, verwendet werden können.

In den Verbindungen der Erfindung mit der Formel III bedeuten

12

R und R typisch ein Wasserstoffatom, Halogenatom wie Chloratom, Bromatom und dergleichen; eine Hydroxygruppe, niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Butoxygruppe und dergleichen; Phenyl-niedere-alkoxygruppe wie eine BenzyJ/gruppe und dergleichen; Phenoxygruppe; Mercaptogruppe; niedere Alkylthiogruppe wie eine Methylthiogruppe, Äthylthiogruppe, Butylthiogruppe und dergleichen; Phenyl-niedere-alkylthiogruppe wie eine Benzylthiogruppe und dergleichen; Phenylthiogruppe; Aminogruppe; substituierte

Aminogruppe wie eine . Methylaminogruppe, Äthylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, Butylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diäthylaminogruppe, Cyclohexylaminegruppe, Allylaminogruppe, Anilinogruppe, 2-Hydroxyäthylaminogruppe, 2-(Diäthylamino)äthylaminogruppe, Acetylaminogruppe,'Benzylaminogruppe, Benzoylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe, Piperadinogruppe, 4-Methylpiperadinogruppe und dergleichen; eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe und.dergleichen; eine Carbamoylgruppe oder eine Sülfamoylgruppe. R bedeutet typisch eine niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe, Äthoxygruppe. Propoxygruppe, Butoxygruppe und dergleichen; R , R ^ und R bedeuten ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe und dergleichen; Cycloalkylgruppe wie eine Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe und dergleichen; Phenyl-niedere-alkylgruppe wie eine Benzylgruppe, Phenäthylgruppe und dergleichen; oder eine Phenylgruppe. A stellt typisch eine niedere Alkylengruppe wie eine Methylengruppe, Äthylengruppe, 1,3~Pi"opylengruppe, 1,4-Butylengruppe, + typisch

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1-Hethyläthylengruppe', 2-A'thyläthylengruppe und dergl. dar. In den Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel III können die niedere Alkylgruppe, Phenyl-niedere-alkylgruppe und die Phenylgruppe. jede weiter mit einer Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, Aminogruppe oder dergleichen substituiert sein.

Weiterhin können R^ und A, R⁵ und A, R^ und R⁵ oder R⁵ und R einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, der weiterhin ein Heteroatom,wie ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom, zusammen mit dem Stickstoffatom enthalten kann. Solche stickstoffhaltigen heterocyclischen Ringe werden dargestellt durch einen Pyrrolidinring, Piperidinring, Piperazinring, Morpholinring, Imidazolidinring und dergleichen, z.B. als Gruppe dargestellt durch die Formel

- A - N

und eine 3-Diäthylaminopyrrolidinogruppe, 3-(Diäthylaminomethyl) pyrrolidino gruppe, 3-Dimethylaminopiperidino gruppe, 4-Diäthylaminopiperidinogruppe, 3-Diäthylaminomorpholinogruppe, (T-Athylpyrrolidin-2-ylmethyl)aminogruppe, (T-Methylpyrrolidin-2-ylmethyl) amino gruppe, (T- Cyclohexylpyrrolidin- 2-yl) amino gruppe, N-(T-Athylpyrrolidin-2-ylmethyl)-M-methylaminogruppe, (T-Methylpyrrolidin-2-yl)amino gruppe, (T-Athylpyrrolidin-3-yl) amino gruppe, (T -Cyclohexylpyrrolidin-3-yl) amino gruppe, (T -Xthylp ip er id in-3-yl) amino gruppe, (T -Äthylmorpholin- 2-ylmethyl )aminogruppe, (T-Äthylpiperazin-3~yl)aminogruppe, (T-Cyclohexylpyrrolidin-2-ylmethyl) amino gruppe, (T-Benzylpyrrolidin-2-ylmethyl \^ amino grupp e, 4-Methylp ip era ζ ino grupp e, 3-Met hylimidazolidinogruppe, 4-Cyclohexylpiperasinogruppe, 4-Benzylpiperazinogruppe, (2-Pyrrolidinoäthyl)aminogruppe, (2-Piperi-. dinoäthyl) amino gruppe und eine (2-Morpholinoäthyl) amino gruppe.

In den bevorzugten Ausführungsformen der Pyrazinderiv&te die-

tet R eine Amin
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ser Erfindung bedeutet R eine Aminogruppe oder eine substi-

2 3

tuierte Aminogruppe; R stellt ein Halogenatom dar; R ist eine niedere Alkoxygruppe; R · ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R und R , die gleich oder verschieden sein können, werden durch eine niedere Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Phenyl-niedere-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe dargestellt; A bedeutet eine niedere Alkylengruppe; und R^" und A, R^ und A, R^ und R oder R. und R können einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein Heteroatom zusammen mit dem Stickstoffatom enthalten kann.

Typische Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung sind folgende :

N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) -5-amino-6- chlor-3-methoxypyr azin-2-carboxamid,

N-(2-Diäthylaminoäthyl )-5-amino-6-chlor-3-inethoxypyrazin--2-carboxamid,

N- (1 -Äth3Γlpyrrolidin-2-ylmethyl) -5-chlor-2-methoxypyrazin-3-

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-anilino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3,5-dimethoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-(2-diäthylaminoäthylamino)-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-äthylaiiiino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N- (2-Diäthylaminoäthyl)-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, N- (2-Diäthylaminoäthyl) -6- chlor-3-methoxy-5-methylaminopyr azin-2-carboxamid,

N- (2-Diäthylaminoäthyl)-5-n-butylamino-6-chlor-3-inethoxypyrazin-2-carboxamid,

N- (1 -A'thylpiperidin-3-yl)~5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

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N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylniethyl) -o-chlor-^-athylamino^-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5~aminO"-6-chlor-3-äthoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-cyclohexylamine-3-methoxypyrazin-2-oarboxamid,

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-diäthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3-methoxy-5-(4-methylpiperazinyl)pyrazin-2-carboxamid,

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, N-(1 -Äthylpyrrolidin~2-ylmethyl)-5~äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(1 -Methylpyrrolidin-2-yl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-methylthiopyrazin-2-carboxamid,

N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3,5-dimethoxypyrazin-2-carboxamid,

6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäiire(4-inethyl)-piperazid,

N-(3-Diäthylaminopropyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-(omethoxyphenoxy)pyraζ in-2-carboxamid,

N- (1 -Cyclohexylpyrrolidin-2-ylmethyl) -o-chlor-S-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-amino-6-brom-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, .

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N-( 1 -Cyclohexyipyrrolidin-3-yl)-6-chlor~5-äthylainino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, N-(1 - Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl )-5-allylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxarnid,

N-(2-Piperidinoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-niethoxypyra2in-2-carboxamid,

N- [_2- (N~Benzyl-N-methylamino )äthyi] -omethoxypyrazin-2-carboxamid,

N- [^ 2- (Methylamino)äthy3J ^-ä carboxamidj

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxyp yrazin-2-carboxamid,

N-(2-Morpholinoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-raethoxypyrazin-2-carboxamid,
2-(N-Methyl-N-phenylamino)äthylj -6-chlor~5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, 6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyra7Jin-2-carbonsäure (3-dimethylamino)piperizid,

N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-benzylthio-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-3,5,6-trimethoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-N-methyl-6-chlor-5~äthylamino-3-methoxypyr az in-2-carboxamid,

N-(1-Cyclohexylpyrrolidin-2-ylmethyl)-N-methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, N-{1-Xthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-hydroxy-3-methoxypyrazin-2-carboxamid," N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-nier capto-3-niethoxypyrazin-2-carboxamid, N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5~phenoxypyrazin-2-carboxamidj

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N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) -othiopyrazin-2-carboxamid,

N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) - 5-b enzyloxy-6- chlor- 3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) ^-benzylthio-o-chlor^-methoxypyrazin-2-carboxamid, ■

N- (1 -Cyclohexylp'yrrolidin-2-ylmethyl) ~5~äthylamino-3-methoxy-. pyrazin-2-carboxaraid,

N-(i-Phenylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylaniino-3~raethoxypyrazin-2-carboxamid, .

N- (1 -Benzylpyrrolidin-2-ylraethyl) -6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, .

6-Chlor-5-äthylamino-3-Inethoxypyrazin-2-carbonsä·ure (3-diäthylamino)pyrrolidid,

N- (1 -Äthylimidazolidin-5-ylmethyl) -6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

6-Chlor-5-äthylamino-3-'inethoxypyrazin-2-.carbonsäure( 3-methyl) imidazolidid, *

N- \2- [ 4-Methylpiperazino) äthylj -6-chlor-5-äthylalnino-3-πlethoxypyrazin-2-carboxamid,

N- (2-Pyrrolidinoäthyl) -o-ohlor^-äthylamino^-methoxypyrazin^- carboxamid,

6-Chlor-5-äthylamino-3-niethoxypyrazin-2-carbonsäiire(4-cyclohexyl)piperazid,

6- Chlor- 5-äthylamino- 3-methoxypyr az in- 2- carbonsäur e {4-b enzylpiperazid,

N- (1 -Äthylpip er az in- 3-yl) -6- chlor- 5-äthylamino- 3-methoxypyr az in-2-carboxamid,

'6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsätire(3-diäthylaminomethyl)pyrrolidid, .

6- Chlor-5-äthylamino- 3~methoxypyr az in- 2- carbonsäur e (4-diä thylamino)piperazid,

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N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) ~3-mefchoxy-6-pyrazin^-carboxamid,

N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-sulfamoylpyrazin-2-carboxamid,

Nr(i-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-3-methoxy-5-sulfamoylpyrazin-2-carboxamid,

N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) -S-carbamoyl-o-chlor^-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-chlor-6-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) -o-äthylamino^-methoxypyrazin-2-carboxamid,

N- (1 -Äthylpyrrolidin- 2-ylmethyl) -6- chlor-3-methoxy- 5-methylpyrazin-2-carboxamid,

N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-3~methoxy~5,6-dimethylpyrazin-2-carboxamid und

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-5_}6-dimethylpyrazin-2-carbox~ amid.

Unter den vorstehenden Verbindungen werden N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlorf5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid besonders bevorzugt.

Als pharmakologisch verwendbare, nichttoxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III sind ihre. Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und dergleichen, weiterhin die quaternären Ammoniumsalze von diesen, erhältlich durch Umsetzung mit Methyljodid, Äthyljodid, Methylbromid, Benzylbromid, Dimethylsulfat, Methyl-p-tolualsulfonat, Methansulfonat und dergleichen,geeignet.

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Als Arzneimittel mit einem stimulierenden Effekt auf die gastrische Motilität und die antiemetische Aktivität ist N-{Diäthylaminoäthyl )-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid {allgemeine Bezeichnung Metoclopramide bisher bekannt gewesen. Aufgrund seines Effektes der Stimulierung der gastrischen Motilität können unangenehme Symptome der Verdauungsorgane (z.B. ein Völlegefühl im Magen, Appetitmangel, Aufstoßen, Übelkeit, Erbrechen und dergleichen), verursacht durch Gastritis, Magenatonie und dergleichen, bei denen angenommen wird·, daß sie auf einer Schwächung der gastrischen Motilität beruhen, beseitigt werden. Metoclopramide hat eine stärkere antiemetische Aktivität als Chlorpromazine, welches bisher eine weitgehende Vervrendung als antiemetisches Mittel gefunden hat und daher weit verbreitet angeboten wird. Metoclopramide ruft jedoch Katalepsie als Nebenwirkung hervor, (vergl. PostgradJ Med. J. IQ₁ Suppl., 4, 77-SO (1973) und Med. Welt Nr. 36, T567-69 (197O)).

Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen bei diesem Stand der Technik haben die Erfinder gefunden, daß die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel III einen Effekt der Stimulierung der gastrischen Motilität besitzen und vollständig frei von Katalepsie sind und eine starke antiemetische Aktivität im Vergleich mit Metoclopramide besitzen.

Da die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere antiemetische Aktivität als Metoclopramide besitzen und keine Katalepsie hervorrufen, was ein Nachteil von Metoclopramide ist,und die antiemetische Aktivität der Verbindungen selektiv und stark ist,sind diese besser geeignet. Da weiterhin die Verbindungen dieser Erfindung einen Effekt zur Stimulierung der gastrischen Aktivität liefern, können sie die unangenehmen Symptome der Verdauungsorgane, z.B. Völlegefühl im Magen, Appetitmangel, Aufstoßen, Übelkeit, Erbrechen und dergleichen beseitigen, die durch Gastritis, Magenatonie und dergleichen hervorgerufen werden. Daher v/ird angenommen, daß die Verbindungen als antiemetische Mittel und als Medikamente zur Behandlung akuter oder chronischer gastrischer Erkrankungen Verwendung finden können. Da die

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Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls eine bedingte Reflexantwort vermeiden können, besitzen sie neben der antiemetischen Aktivität eine Antiapomorphin-Aktivität. Daher.wird ihre Brauchbarkeit als psychotropes Mittel erwartet.

In der kürzlich erschienenen KL-PS 7,304,557 ist angegeben, daß N-(1-substituierte-3-pyrrolidinyl)benzamid oder -thiobenzamid mit der Formel ι

R¹

-N-C

worin R eine Cycloalkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe darstellt; R ein Wasser stoff atom, eine niedere Alkyl-

2 gruppe oder eine Phenylgruppe .bedeutet; R ein Halogenatom, eine niedere AXkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Nitro gruppe, Monoalkylaminogruppe, Dialkylaminogruppe, Mercaptomethylgruppe, SuIfamoylgruppe, Cyangruppe, Hydroxygruppe, Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; und η null bis 3 bedeutet, eine antiemetische Aktivität besitzt, geringe kataleptische Aktivität aufweist, das heißt es besitzt Selektivität, aber es ist dort nichts darüber ausgesagt, ob die Verbindung einen Effekt zur Stimulierung der gastrischen Kotilität liefert.

Es ist bisher bekannt gewesen, daß Verbindungen mit einem Benzolring, wie Metoclopramide,und die vorstehend erläuterte Verbindung eine antiemetische Aktivität besitzen. Jedoch war über Verbindungen mit einem Pyrazinring bisher nur bekannt, daß sie nur eine diurefcisehe Aktivität (wie in der USA-PS No. 3,660,400 beschrieben), eine.antientzündliche Aktivität (vergl. USA-PS 3,550,403), eine hypolipämisehe.Aktivität (wie in der GB-PS 1,260 337 angegeben) oder dergl. aufweisen, jedoch ist nicht

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bekannt gewesen, daß sie eine antiemetische Aktivität besitzen.

Es ist eine -überraschende Tatsache, daß die Verbindungen dieser Erfindung, die einen Pyrazinring aufweisen, eine starke antiemetische Aktivität besitzen und daß dies von den Erfindern erstmalig gefunden wurde·

Nun wird in Experiment I nachfolgend gezeigt, daß die antiemetische" Aktivität und Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung im Vergleich zu Metoclopramide geprüft worden ist und die Sicherheitsschwelle von diesem verglichen wurde.

Experiment I

a) Antiemetische Aktivität:

Jede der Testproben wurde einem Hund durch subkutane Injektion verabfolgt, dann wurde 0,1 mg/kg Apomorphin dem Hund durch subkutane Injektion nach 30 Minuten verabreicht und die Frequenz der Emesis innerhalb 30 Minuten gemessen.(Jeder Hund wurde nur einmal verwendet). Aus der Frequenz der Emesis wurde die Inhibitionsrate berechnet und aus der Bezie.-· hung zwischen der verwendeten Probenmenge und der Inhibitionsrate wurde EDc₀ Cug/kg) bestimmt. Die Arzneimittelaktivität wurde durch die ED_cn-Werte bestimmt.

b) Akute Toxizität:

Jede der Testproben wurde intravenös einer Maus .in den Schwanz in einer Rate von 0,1 ml/10 g/10 Sekunden durch eine auf und ab Methode verabfolgt. Die Mortalitätsrate wurde nach einer Woche geprüft. Aus der Beziehung zwischen der verwendeten Probenmenge und der Mortalitätsrate wurde LD₅₀ (mg/kg) bestimmt.
Die Resultate sind in Tabelle I wiedergegeben.

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- 12 »
Tabelle I

Probe Antiemetische Toxizität Sicherheits-

Aktivität ΙΈΐς- schwelle

5O(s.c.) (ml/kg) i^LV5 Cug/kg) _J

^x .1000

Chlorpromazine ·. 250 · 71,4 0,29

Metoclopramide 30 61 2,03

N-(1-Äthylpyrrolidin-2- 2 91,3 45,9

ylmethyl]-5-amino-o-chlor-3-me thoxypyr az in-2-c arbcocamid

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5- 12 150 12,5

arnino-6~chlor~3-methoxyⁱ-

pyrazin-2-carboxamid

N-(i-Ä'thylpyrrolidin-2- 20 170 0,5

ylraethyl) - 5-chlor-2-methoxyp yraz in-3-carboxamid

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6- 20 91 4,55

chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6- 10 91 9,1

chlor-3-methoxy-5-äthylaminopyraζin-2-carboxamid

N-(1~Ä'thylpyrrolidin-2- 2,6 61,1 23,5

ylmethyl)-o-chlor-5-äthyl-

amino-^-methoxypyrazin-ä-

carboxamid

N-_(2-Diäthylaminoäthyl)-5- 12 72,1 6,01

amino-6~chlor-3-äthoxypyrazin-

2-carboxamid

N-(1-Methylpyrrolidin-2- 3 45 15,0

ylmethyl)-6-chlor-5-äthyl-

amino-^-methoxypyrazin-^-

carboxamid

Aus den in der Tabelle I dargestellten Ergebnissen ist zu entnehmen, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere antiemetische Aktivität aufweisen und eine bedeutend größere Sicherheitsschwelle als jene von Metoclcpramide besitzen.

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Dann wird im nachfolgend beschriebenen Experiment II die antiemetische ,Aktivität und die kataleptische Aktivität der Verbindungen, dieser Erfindung und von Metoclopramide durchgeprüft, und die Selektivität und die Aktivitätsleistungsfähigkeit (EDe₀ P«°*/EDc0 s,c.) wurden zwischen ihnen verglichen.

Experiment; II ,

a) Antiemetische Aktivität:

1. Subkutane Verabreichung: Gleichartig wie im Experiment • (I-a).

2, Orale Verabreichung:: Jede der Testproben wurde mit Laktose vermischt und in Kapseln eingefüllt. Die Kapseln wurden oral an einen Hund verabreicht. Dann wurde 0,1 mg/kg Apomorphin dem Hund durch subkutane Injektion nach 90 Minuten verabfolgt. Dann wurde die Frequenz der Emesis innerhalb 30 Minuten nach der Verabfolgung gemessen. Jeder Himd wurde nur einmal verwendet.

Die Ergebnisse wurden durch die ED^Q-Werte ausgewertet wie im Experiment I-a bereits beschrieben.

b) Kataleptische Aktivität:

Gemäß Gourvoisier's Methode (Courvoisier, S, Dur cot, R. & Jolou, L, (1957), Psychotropic drugs (Ed. Garattini, S und Ghetti, V·.), S. 373 ₁ Elsevier Publishing Company, Amsterdam, London, New York, Princeton) wurden die vier Glieder einer Ratte auf vier Gummistopfen gesetzt und wenn die Ratte die gleiche Stellung für 30 Sekunden aufrechterhalten konnte, wurde die Ratte als positiv bestimmt. Die Katalepsie wurde alle 30 Minuten bis zu 240 Minuten nach der subkutanen Verabreichung der Probe gemessen. Die Probe, die eine positive Reaktion der Ratte lieferte, wurde als positiv im kataleptischen Test bezeichnet. Aus der Beziehung zwischen der positiven Antwort und der Menge der Probe wurde ED^q (mg/kg) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.

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-U-Tabelle II

Probe

Antiemetische Aktivität

Ghlorpr oraaz ine
Metο clopramide

(jig/kg) .250

t
.c.)ED₅₀(p.o)

N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxaniid

30 2

N- (2-Diäthylarainoäthyl) - 12

5~amino-6-chlor-3-raethoxypyrazin-2-earboxamid

N-(2-Diäthylaminoäthyl)- .20

6-chlor-5-*äthylamino~3-m ethoxypyraz in- 2-carboxamid

2

Katalepsie
(mg/kg)

45

Aktivitätsleistungs fähigkeit

0,0 4,3

2,0

3,3.

2,3

N-(1-Äthylpyrrolidin-2- 2,6

ylmethyl)-6-chlor-5-ä t hylamino- 3-iae thoxypyrazin- 2- car boxamid

Das Symbol bedeutet, daß Katalepsie nicht bei 100 mg/kg feststellbar war und^die Menge der Probe über 100 mg/kg eine Letaldosis ist·, EDCQ konnte nicht bestimmt werden.

Aus den in Tabelle II angegebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine starke anti emetische Aktivität, im Vergleich zum Met ο clopramide besitzen und keine kataleptische Aktivität aufweisen. Ferner ergibt sich, daß die Verbindungen eine selektive und starke antiemetische Aktivität zeigen. Ferner ist ersichtlich, daß N-(1-Athylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-amino-6-chlor-3-Diethoxypyrazin-2-carboxamid und {1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-ⁱäthylamino-3-Methoxypyrazin-2-carboxamid unter den Verbindungen dieser Erfindung eine ausgezeichnete Aktivitätsleistungsfähigkeit von 2,0 bzw. 2,3 besitzen und dies zeigt auch, daß diese gut

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absorbiert werden bei oraler Verabreichung.

Im folgenden Experiment III wurden die Verbindungen dieser Erfindung mit Metioclopramide in Bezug auf den Effekt zur Stimulierung der gastrischen Motilität verglichen,

Experiment III '

Nach der Anästbesierung eines über Nacht nüchtern gehaltenen Hundes durch intravenöse Injektion von 30 mg/kg Pentobarbital wurde jede der Testproben intravenös injiziert und dann wurde die spontane Motilität des Magens mittels eines Polygraphen (RM-150, Hersteller: Nihon Koden K.K.) nach der Ballonmethode (Jap. J. Smootti Muscle Res. / 2, 15 (1966)) aufgezeichnet. Die Resultate sind in der Tabelle III wiedergegeben. Zusätzlich wurde der Effekt der Stimulierung der gastrischen Motilität als (+) bzw, (■*-+) bezeichnet, wenn 10 mg/kg bzw, 5 mg/kg von jeder Probe intravenös injiziert wurde und die stimulierte Motilität des Magens langer als 20 Minuten sich fortsetzte.

Tabelle III

Probe Effekt der Stimulierung der

gastrischen Motilität

Metoclopramide ++

N-(2-Diäthylami.noäthyl-5- + bis ++

anilino-6-chlor*-3-niethoxypyrazin-2-carboxamid

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6- + bis ++

chlor-S-äthylaiaino^-inethoxy-

pyrazin- 2-carboxamid

N-(i-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)- ++

6- chlor-5~äthylamino-3-raethoxy-' pyrazin- 2-carboxamid

N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)- -H-

5-ä thylamino-3—niethoxypyr az in-2-carboxamid

Aus den in Tabelle III gezeigten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung einen besseren Effekt

ouyözy/ujy ι

zur Stimulierung der gastrischen Motilität als Metoclopramide zeigen.

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III können durch Umsetzen einer Pyrazincarbonsäure mit der Formel I

COOH

1 2 "3

worin R , R und Rr die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben oder ihrem reaktiven Derivat und einem Aminderivat mit der Formel II

H-N
I

worin R , R , R und A die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzen, hergestellt werden.

Als reaktive Derivate der Pyrazincarbonsäure mit der Formel I kann ein Säurehalid, wie Säurechlorid, Säurebromid und dergl.; ein Säureazid; ein Ester wie Methylester, .Äthylester, p-Nitrophenylester, p-Chlarphenylester und dergl.; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein gemischtes Säureanhydrid wie ein Alkylcarbonat-genri.scht;es Säureanhydrid, hergestellt durch Umsetzung eines Alkylhalocarbonates,(z.B, Methyl chlor carbonat, Ä'thylchlorcarbonat und Äthylbromcarbonat) und der Pyrazincarbonsäure der Formel I und ein gemischtes Säureanhydrid, hergestellt -durch Umsetzen einer Säure {z.B. Alkyiphosphorsäure, Alkylphosphoriger Säure und Schwefelsaure) oder deren reaktivem Derivat und der Pyrazincarbonsäure der Formel I; und einem aktiven Amid wie einem Säureimidazolidid oder Säurepyrrolidid, .hergestellt durch Umsetzen von H,N^f-Carbonyldiimidazol, N,N^f-Thionyldiimidazol oder N,N^f-Carbonyldipyrrol und der Pyrazincarbonsäure der Formel I und einem 2,4-Dimethylpyrazolid, hergestellt durch Umsetzen eines Säure—

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hydrazide der Pyrazincarbonsäure der Formel I und Acetylaceton, verwendet werden·

Bei der praktischen Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung kann die Pyrazincarbonsäure der Formel I oder ihr reaktives Derivat mit einer äquimolaren Menge oder einer leicht überschüssigen molaren Menge des Aminderivates der Formel II umgesetzt werden.

Wenn die Pyrasincärbonsäure mit der Formel I eine freie Carbonsäure ist, kann die Pyrazincarbonsäure der Formel I mit dem Aminderivat der Formel II bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie NjN'-Bicyclohexylcarbodiimid, Titantetrachlorid tsnd dergl., umgesetzt werden. Weiterhin kann das Aminderivat der Formel II zuerst mit einem Phosphorhalid, wie Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Diäthylchlorphosphit, o-Phenylenchlorphasphit, Athyldichlorphosphit und dergl., in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden und.dann mit der Pyrazincarbonsäure der Formel I umgesetzt werden. Beispielsweise, wenn die Gruppe R des Aminderivates der Formel II ein Wasser stoff atom und das Phosphorhalid Phosphortri chlorid ist, wird das Aminderivat erst mit etwa 1/2 Mol Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel -in der Gegenwart einer tertiären Base,.wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, Έ,N-Dimethylanilin und dergl. ,unter Suhlen oder bei Raumtemperatur/umgesetzt, und dann wird mit der Pyrazincarbonsäure der Formel I bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter. Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt.

Wenn ein Säurehalid als das reaktive Derivat der Pyrazincarbonsäure der Formel I benutzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Alkalis, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxis und dergl. oder alternativ gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer ter*· tiären Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin

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und dergl. , durchgeführt· Wenn ein Säureazid als reaktives Derivat der Pyrazincarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in der Gegenwart von Alkali, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl., ausgeführt. Wenn ein Ester als reaktives Derivat der Pyrazincarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur.oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, durchgeführt· Weiterhin, wenn ein symmetrisches Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid als reaktives Derivat der Pyrazincarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in der Gegenwart einer tertiären-Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin und dergl., durchgeführt. Weiterhin, wenn ein aktives Amid als das reaktive Derivat der Pyrazincarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. Zusätzlich kann das reaktive Derivat der Pyrazincarbonsäure der Formel I mit dem Aminderivat der Formel II umgesetzt werden, ohne daß dieses zuvor aus dem R eakt ions gemisch isoliert worden ist.

Als inertes Lösungsmittel kann bei der Umsetzung gemäß der Erfindung ein s&lches inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden, welches nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugte Beispiele für solche Lösungsmittel sind: Benzol, Toluol, Methanol, -Äthanol, Isopropylalkohol, Xylol, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran und dergl., wobei diese als geeignet ausgewählt werden gemäß der Natur des verwendeten reaktiven Derivates*

Die so hergestellten Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III werden nach üblichen chemischen Methoden isoliert oder gereinigt wie z.B. Extraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie und dergl.

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Außerdem können die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel

1 2

III, in der R und/oder R ein Halogenatom darstellt, in Verbindungen der Formel III mittels katalytischer Reduktion überführt

1 2

werden, in. denen R und/oder R ein Viasserstoff atom ist. In diesem Falle wird, wenn die Verbindung eine Gruppe besitzt, die reduziert werden kann, gleichzeitig mitreduziert· Beispielsweise kann. N-J^-iN-Benzyl-N-methylaminoJäthyljr.o-chlor-S-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid überführt werden in N- \z- (Hethylamino )ä-thy3rj-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, indem die Verbindung einer katalytischen Reduktion in.der Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladiumkohle und dergl., unterworfen wird.

Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung, z.B.

N-fi -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl J -o-chlor-S-äthylamino^-methoxypyrazin-2-carboxamid. überführt werden in N-|_1-Athylpyrrolidin-2-ylmethy2₁j-6-benzylthio-5-äth3'■lamino-3^l?methoxypyrazin-2-carbox- amid durch Umsetzen mit Benzylmercaptan.

Die Verbindungen der Erfindung mit der Formel III können oral beispielsweise als Tablette, Pulver, Kapseln und Sirup oder parenteral beispielsweise durch intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung beträgt etwa 1 bis 300 mg/täglich, vorzugsweise etwa 5 bis 50 mg/täglich.

Nachfolgend wird die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sowie der Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung in den folgenden Beispielen und in den Referenzbeispielen verdeutlicht werden*

Referenzbeispiel T: Herstellung von Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2~carbo3cylat: .

In 12 ml Dimethylformamid wurde 2,0 g Methyl-3-methoxy-pyrazin-2-carboxylat aufgelöst. Chlor gas wurde in die Lösung eingeleitet,

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wobei die Lösung auf 50-60° C gehalten wurde. In diesem Fall, nachdem die exotherme Reaktion zu Ende war, wurde noch 6 Stunden weiter Chlor gas durch den Ansatz geleitet und dabei auf 70-00° C durch Erhitzen gehalten, um die Reaktion zu vervollständigen.

Nach dem Abkühlen wurde das Reakt ions gemisch in 50 ml Eiswasser dispergiert und 'die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,4 g (Ausbeute 05,0$) Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat erhalten,

Referenzbeispiel 2: Herstellung von Methyl-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin.-2-carboxylat:

In 12 ml Dimefchylsulfoxid wurde 2,4 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat aufgelöst. Ammoniakgas wurde in die Lösung eingeführt, wobei die Lösung auf 65-70° G gehalten wurde. Dann wurde Ammoniakgas für 1,5 Stunden unter Kühlung des Reaktionsansatzes auf 10° C durchgeleitet. Das Reektionsgemisch wurde in 50 ml gekühltem Wasser dispergiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurde 1 ,9 g (Ausbeute 06,4^) Met^yl-S-amino-o-chlor^-methoxypyrazin-^-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 150-159° C erhalten,

Elementaranalyse für C₇HgN₃O₃Cl:

	et*)	H(JS)	N(J6)	CKf.)
Berechnet:	30,64	3,71	19,31	16,29
Gefunden:	3Ö,Ö5	3,77	19,23	16,21

■„Referenzbeispiel 3: Herstellung, von Methyl-5-anilino-6-chlor-3-methoxypyr azin- 2- carboxyl at:

In 20 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 2,0 g Anilin aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß gehalten.

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Das Reaktionsgemiseh wurde in 100 ml Eiswasser dispergiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt," mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,5 g Methyl-5-anilino-6-chlQi?-3-niethoxypyrazin-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 167° C erhalten.

Elementaranalyse für C.-I

Berechnete	.53,10	1	4	,12	14,	31	12	,07
Gefundenr	53,35	4	,33	14,	17	U	,97
	Beispiel

In 10 ml Toluol wurden 2,0 g Methyl-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 2,0g 2-Aminomethyl-r1-äthylpyrrolidin aufgelöst. Dann wurde die Lösung 17 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach d.em Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Chloroform gewaschen, mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges Material gebildet wurde· Das ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert. Dex Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiuunsulfat, getrocknet. Das .Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus 10 ml Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,2g flockonartiige Kristalle aus N-(1-Äthylpyrrolidin~2~ylmethyl)-5-amino-6-chior-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 155° C erhalten. .

Elementaranalyse für C-^HgoNeO

	- - 0{%)	HCf.)	N(Si)	CKf0)
Berechnet;*	49,76	6,42	22,32	11,30
Gefunden:	50,01	6,56	22,00	11,39

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- 22 Beispiel 2

Zu 5 ml Toluol wurden 1,5 g Methyl-5-amino-6- chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 1 ,5 g N,N-Diäthyläthylandiamin zugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dieses mit verdünnter Chlorwasserstoff säure extrahiert und-mit Chloroform gewaschen und dann mit "wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges Material gebildet.wurde. Das ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert, wodurch Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus 7 Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,16g (Ausbeute 55,*%) flockige Kristalle aus N-(2~Diäthylaminoäthyl)-5-amino-6-chlor-3-methoxypyra2in-2'-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 150° C erhalten.

Elementaranalyse für

Berechnet:	47	,76 6,63	23	,21	11	,75
Gefunden:	4ö	,04 6,73	22	,93	11	,99
		Beispiel 3

Ein Gemisch aus 2,0 g Methyl-5-chlor-2-methoxypyrazin-3-carboxylat, 2,0 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin und 20 ml Methanol wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Lösungs mittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform gewaschen und mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt ,wodurch öliges Material gebildet wurde. Das ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurde 1,7 g öliges Material erhalten, welches in absolutem Äthanol aufgelöst wurde. In die Lösung wur4e trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Äthanol wurde

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abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert.. Es wurde 1 ,7 g K-(i-Ä'thylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-chlor-2-' methoxypyrazin-^-carboxamid-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt

bei 103° C erhalten.	C13H20N4Ö2C	(fo) ■	N(i	,71	CK	fo)
Element ar analyse für	G{%) H	,01	16	,47	21,	15
	46,50 6	,04	16		20,	Ö9
Berechnet:	46,75 6	4
Gefunden:	Beispiel

In 20 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-5-andJ^no-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxyla-fc und 2,0 g Ν-,-N-Diäthylienaiamin aufgelöst. Die Lösung; wurde 2.1+ Stunden unter Rückfluß gehalten Dann wurde Methanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in verdünnter Chlorwasser stqffsäure aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform gewaschen und dann mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden mit; Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen des Extraktes wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,0 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5~ anilino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 159-161° C erhalten.

Elementaranalyse für C₁HH₂-NrO₂Cl:

	C(i	,21	E(fo)	N(!	,53	CKf.)
Berechnetϊ	57	,43	6,40	1Ö	,25	9,3Ö
Gefunden:	57		6,20	1Ö		9,47
		Beispiel 5

Ein Gemisch aus 1,3 g Methyl-ö-chlor^^-dimethoxypyrazin^- carboxylate, 1,3 g N,N-Diäthyl£ndiamin und 10 ml Toluol wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktions-

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gemisches wurde dieses mit verdünnter Chlqrwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Chloroform gewaschen und mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Hierdurch wurde öliges Material gebildet. Das ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es wurde ein·öliger Rückstand erhalten. Eine kleine Menge η-Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle -wurden durch Filtration abgetrennt und aus n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 0,0 g Methyl-6-chlor-5-(2-diäthylaminoäthylamino)-3-methoxypyrazin-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 105-106° C erhalten.

Die n-Hexan-Mutrfcerlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit wenig Petroläther verrieben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Nach Umkristallisation aus η-Hexan wurde 0,2 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6*»chlor~3,5-dimethoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 80° C erhalten.

Wenn ein Gemisch aus Methyl-6-chlor-5-(2-diäthylaminoäthylamino)-3-Hietho3cypyrazin-2-carboxylat (vorstehend erhalten) und N,N-Diäthyläthyiendiamin in Toluol erhitzt wurde, wurde N-(2-Diäthylaminoäthyl) -6-chlor-5- (2-diäthylaminoäthylamino) -3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 112° C erhalten.

Refer en zbeispieOL 4* Herstellung von Methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat:

Zu 24 ml Isopropylalkohol wurde 2,4 g Methyl-5,6-di chlor-2-methoxypyrazin-2-carboxylat, 1,1 g Äthylamin-Hydro chlor id und 2,2 g Triethylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der erhaltene feste Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gewaschen. Es

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γτη,ιτ

wurden 2,26 g gelbe Kristalle aus Hethyl-6-chlor-5-äthyl~ " amino-3-Eiethoxypyrazin-2-carboxylat erhalten. Wenn die Kristalle aus Benzol umkristallisiert wurden, hatten die gelben prismatischen Kristalle einen Schmelzpunkt bei 120° C.

Elementar analyse	für ι η ti	,00 -	,N3O3Cl	« *	TVT i i	P) ,10
Berechnet:	c(i 44	,00	4	,92	Uli 17	,90
Gefunden.:	44	4	,91	16

Referenzbeispiel 5« Herstellung von Methyl-6-chlor-3-methoxy-5-methylaminopyrazin-2-carboxylat:

Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Hethyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat, 0,β g Hethylamin-Hydro chlor id und 2,2 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß' gehalten. Das Lösungsmittel wurde nach beendeter Reaktion von dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestillierfc. Wenn 50 ml Wasser zu dem erhaltenen Rückstand hinzugefügt wurden, wurde eine Suspension erhalten. Die Suspension wurde dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden'vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 2,0 g hellgelbes kristallines Methylr6-chlor-3-iaethoxy-5-iiiethylaminopyrazin-2-carboxylat erhalten. Die erhaXtenen hellgelben nadeiförmigen Kristalle besaßen nach, dem Umkristallisieren aus Benaol' einen Schmelzpunkt bei 147° C.

Massenspektrum (m/e): 233 (M⁺), 231 (M⁺).

Referenzbeispiel 6: Herstellung von Methyl-5-n-butylamino-6.-. chlor-3-iaethoxypyrazin-2-carboxylat:

Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat, 0,0 g n-Butylamin und 1,1 g Triäthylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde, eine Stunde unter

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Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,56-g hellgelbe Kristalle aus Methyl-5-n-butylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat erhalten. Die erhaltenen hellgelben nadelf8rmigen Kristalle besaßen nach Umkristallisation aus η-Hexan einen Schmelzpunkt

bei 92° C.	für C11H16N3Oy	31 σ	H(Ji)
Elementaranalys e	C(Ji)	H(J6)	15,35
	40,27	5,09	15,12
Berechnet:	40,35	5,97
Gefunden:

Referensbeispiel ?: Herstellung von Äthyl~5-amino-6-ehlor-3-äthoxypyrazin-»2~carboxylat ι

(a) Einerunter Rückfluß gehaltenen Lösung aus Natriumäthylat, hergestellt aus 0,3 g metallischen Natrium und 20 ml Äthanol _t wurde eine Lösung von 4,1 g Methyl-3-chlorpyrazin-2-carboxylat in 20 ml Äthanol tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 90 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde gut mit 50 ml Wasser durch intensives Schütteln gewaschen, und dann wurde das Gemisch dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 3,5 g hellgelbes öliges Äthyl-3-äthoxypyrazin-2~carboxylat erhalten.

Massenspektrum (m/e) : 196 (M )

(b) Bei 10-30° C wurde in die Lösung von 3,5 g Äthyl-3-äthoxypyrazin-2-carboxylat in 20 ml Dimethylformamid Chlorgas für eine Stunde durchgeleitet. Dann wurde die Lösung bei 70-75°

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C gehalten, und es" wurde weiter Chlorgas 3 Stunden durch die Losung; hindurchgeleitet. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser dispergiert und die farblosen erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle wurden dann mit 200 ml heißem η-Hexan extrahiert. Durch Abdestillier en des Lösungsmittels aus dem Extrakt unter vermindertem Druck wurde 4,6 g Ä'thyl~5,6-dichlor-3-äthoxypyrazin-2-earboxylat erhalten. Die farblosen nad eiförmigen Kristalle, durch Umkristallisation aus η-Hexan erhalten, besaßen einen Schmelzpunkt bei 56-57° C.

Eiernentaranalyse für C₀H.. QN₂OoCl₂:

C(f₀) HCf₀) -"■ N(Ji)

Berechnet: 40,70 3,00 10,57

Gefunden: 40,60 3,69 10,66

(c) Bei 65-70° C wurde die Lösung von 2,0 g Ä'thyl-5,6-dichlor-3-äthoxypyra2in-2-carboxylat in 20 ml Dimethylsulfoxid gehalten,und 40 Minuten wurde Ammoniakgas durch die Lösung geleitet« Dann ließ man die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Der Ansatz wurde in 300 ml Eiswasser dispergiert· Die gebildeten gelben nadeiförmigen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden. 1,5 g Ä*thyl-5~amino-6-chlor-3~ä.thoxypyrazin-2-carboxylat erhalten. Die .hellgel-; ben na&elformigen, durch Umkristallisation aus einem Benzol und n-Hexan-Gemisch erhaltenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 110-111° C.

Elemenptaranalyse für CqEi₂N-O-CI;.

	44,00	Wo)	N(f0)
Berechnet:	44,09	4,92	17,10
Gefunden:	4,90	16,99

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- 2Ö Beispiel 6

In 14 ml Isopropylalkohol wird en 1,4 g Methyl-6-chlor-5-äthylamino-3~methoxypyrazin-2-carboxylat und 1,4 g N,N-Diäthyläthylendiamin aufgelöst. Die Lösung wurde 4 Tage unter- Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Die Säule wurde dann unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und η-Hexan im 1:1 Volumenverhältnis als Eluiermittel entwiekelt. Aus der ersten Fraktion wurde 0,7 g Methyl-S-äthylamino-o-chlor^-methoxypyrazin^-carboxylat als Ausgangsmaterlal wiedergewonnen und aus der zweiten Fraktion wurden 0,7 g farblose plattchenförmige Kristalle aus N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 142° C erhalten. Nach dem Umkristallisieren der Kristalle aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch besaßen die Kristalle einen Schmelzpunkt bei 142 C.

Elementaranalyse für C₁ /Ho/NcO?^¹

Berechnet:	50,98	7	7	,33	21	,23
Gefunden:	51,06	7	,47	20	,96
	Beispiel

In 5 ml Äthanol wurden 1,3 g Methyl^-methoxypyrazin^-. carboxylat und 1,3 g N ,N-Diäthyläthylendiamin aufgelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann über Uacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Äthanol unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 5 ml Chloroform aufgelöst und zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen. Dann wurde nach Ansäuern der Lösung mit Chlorwasserstoffsäure die Lösung dreimal mit je 5 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt,und nach alkalischer Ein-

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stellung des Extraktes mit wässerigem Ammoniak wurde dreimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 1,6 g hellgelbes öliges N- (2-Diäthylaminoäthyl) -3~methoxypyrazin-2-carboxamid erhalten.

Massenspekt;rum:(m/e)

Beispiel Ö

In 35 ml Isopropylalkohol wurden 3,5 g Methyl-6-chlor-3-Riethoxy-5-methylaminopyrazin-2-carboxylat und 3,5 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin aufgelöst. Die Lösung wurde einen Tag unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert »und der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Nach 2- maligem. Waschen der Lösung mit je 30 ml Wasser wurde die Lö~ sung mit Chlorwasserstoff säure ,angesäuert und dreimal mit je 20ml Wasser extrahiert. (Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, sur Trockne eingeengt. Es wurden 2,4 g Methyl-6-chlor-3-ioethoxy-5-Tnethylaminopyra2iin-2-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen.) Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, mit verdünntem wässerigem Ammoniak neutralisiert und dann dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt _t mit Wasser gewaschen, getrocknet ,und dann wurde. Chloroform unter vermindertem Druck' abdestilliert. Es wurde 1 ,4 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3-methoxy-5-methylaminopyräzin-2-carboxamid erhalten. Die nach .der Umkristallisation aus Benaol erhaltenen farblosen plättchenförmigen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt bei 157° C.

Elementaranalyse für

Berechnet: 49,44 7,02 22,1ß

Gefunden: 49,50 7,09 21,95

. 50982970991

Beispiel 9

In 30 ml Isopropylalkohol wurden 3,0 g Methyl-5-n-butylamino-6-chlor~3-metlioxypyrazin-2-carboxylat und 2,5 g N,N-Diäthyläthylendiamin aufgelöst. Die Lösung wurde einen Tag unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindert era Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, und dann wurde die Lösung mit; Chlorwasserst off säure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert. (Die Chloroformschicht vmrde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, wodurch 0,9 g Methyl~5~n-butylamino-6-chlor~3-methoxypyrazin~2-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen wurde). Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, neutralisiert mit verdünntem wässerigen Ammoniak und dann dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet,und. dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert» Es wurde 1,0 g N~(2-Diäthylaminoäthyl)-5-n·^ butylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid erhalten. Nach dem UmkristalXisieren aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch wurden farblose plattehenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 127° C erhalten.

Elementaranaijrse für C^H^gMcOgCl:

	G(fo)	H(£)	N(*)
Berechnet:	53,70	7,09	19,57
Gefunden:	53,67	β,ΟΟ	19,44
	Beispiel	10

In 5 ml Toluol wurden 500 mg Methyl-5-amino-6- chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 500 mg 3-Amino-1 -äthylpiperidin aufgelöst. Die Lösung wurde 30 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem ÄbküKLen wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit je 5 ml verdünnter Chlorwasserstoff säure extrahiert und die ver-

509829/0991

einigten Extrakte wurden dreimal -mit je 5 ml Chloroform gewaschen« (Die organische Schicht wurde mj.t den Chloroformwaschungen vereinigt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 300 mg Methyl^-amino-o-chlor^-methoxypyrazin-2-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen wurden}). Der Extrakt wurde alkalisch mit- 3n wässeriger Natriumhydroxidlösung eingestellt und das gebildete ölige Material wurde zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet,und Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein öliger Rückstand erhalten. Der'Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Petroläther verrieben, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Toluol umkristallisiert. Es wurden 90 mg N-(i-Ä'thylpiperidin-3~yl)-5-amino-6-chlor-3~inethoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 160-169°

Elementaranalyse für

01(56)

Berechnet: 49,76 6,42 22,32 11,30

Gefunden: 49,95 6,40 22,10 11,30

C	erhalten..	■ H(5&)"
r c(-:	Ο** aI *)	6,42
49	,76	6,40
49	,95	Beispiel 11

In 20 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-6-chlor~5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 2,0 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin aufgelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein . öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde in 30 ml verdünnter wässeriger Chlorwasser stoff säure aufgelöst. Die Lösung wurde dreimal mit je 10 ml Chloroform gewaschen. (Die Chloroformwasehungen i-mrden mit Wasser gewaschen, getrocknet und.das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es

509829/0991

wurden 1 ,05 g Methyi-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen). Die wässerige Schicht wurde alkalisch mit 3n wässeriger Natriumhydroxidlösung eingestellt und das gebildete ölige Material wurde mit 30 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete ölige Rückstand wurde stehen gelassen, wodurch der ölige Rückstand kristallisierte. Durch Umkristallisation der Kristalle aus Toluol wurde O,ÖS g N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl )-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 167-169° C erhalten«

Elementaranalyse für C. ,-H₂. N,-O₂Cl:

G(fo)

Berechnet: 52,70 Gefunden: 52,02

7,	08	20	,49	10	,37
,7,	20	20	,43	10	,57
Beispiel	12

Zu β ml Toluol wurde 0,0 g Ä'thyl^-amino-o-chlor^-äthoxypyrazin-2-carboxylat und 0,0 g N,N-Diäthyläthylendiamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 20 ml einer 1n wässerigen Chlorwasser stoff säurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer verdünnten wässerigen Ammoniaklösung unter Eiskühlung neutralisiert und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Waschen des erhaltenen Rückstandes mit 30 ml η-Hexan -wurden 0,53 g farblose Kristalle aus N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5~amino-r-6-chlor-3-äthoxypyrazin-2-carboxamid erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch wurden farblose nadeiförmige.Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 147 - 14S° C erhalten.

509829/0991

Elementaranalyse für C, -H₂₂NrO₂Cl:

Berechnet: 49,44 7,02 . 22,10

Gefunden: 49,42 6,33 21,79

Referenzbeispiel S: Herstellung von Methyl-6-chlor-5-cyclohexylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat:

Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl- 5,6-di chlor- 3-methoxypyraz in—2-carboxylat, 1₁^ g Cyclohexylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilXiert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,5 g farblose . Kristalle aus Methyl-ö-chlor^-cyclohexylamino^-methoxypyxazin-2-carboxylat eriialten. Durch Umkristallisation wurden farblose pris]
ten.

Elementaranalyse für C- -J

prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 100° C erhal-

	G(fo)	H(J6)	N(Jb)
Berechnet:	52,09	6,05	14,02
Gefunden:	52,27	6,19	13,65

Referenzbeispiel 9: Herstellung von Methyl-6-chlor-5-diäthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat:

Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin—2-carboxylat, 0,0 g Diäthylamin und 1,1 g Triäthylamin hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter ■Rückfluß gehalten. Nach beendeter. Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde über Nacht zwecks Kristallisation stehen gelassen» Die Kristalle wurden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden2,4 g grünlich-gelbliche +
und 1,1 g Triäthylamin

' 509829/0991

Kristalle aus Methyl-o-chlor^-diäthylamino^-methoxypyrazin-2-carboxylat erhalten. Durch Umkristallisation aus n-Hexan wurden farblose prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von. 60° C erhalten.

Elementaranalyse für C--H-^N-O-Cl:

C(fo) H(#) ' N(^)

Berechnet: 46,2? 5,89 15,35

Gefunden: 48,29 5,90 15,32

Referenzbeispiel 10: Herstellung von Methyl-6-chlor-3-methoxy-5-(4-methylpiper azinyl) pyr azin- 2- carboxylat:

In 10 ml Isopropylalkohol wurden 364 mg Methyl~5,6~dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 342 mg 1-Methylpiperazin hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde .das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Wasser gegeben und gut durchgemischt. Das Gemisch wurde zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet ,und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert· Es wurden 420 rag hellgelbe Kristalle aus Methyl--6-chlor-3~methoxy-5-(4-methylpiper azinyl )pyrazin-2-carboxylat erhalten. Die durch Umkristallisation aus einem Gemisch, bestehend aus Benzol und η-Hexan erhaltenen farblosen nadeiförmigen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 110 G.

Elementaranalyse für C- gH.. J-, 0~Cl:

•Berechnet: 47,92 5,70 10,63

Gefunden: 40,04 5,78 18,39

509829/0991

Beispiel 13

In 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-6-chlor-5-cyclohexylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 2,0 g N,N-Diäthyläthylendiamin.aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Tage unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel . unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Dann wurden 50 ml Äther zu dem erhaltenen öligen Rückstand hinzugegeben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen. Es wurden 2,5 g farblose prismatische Kristalle aus N- (2-Diäthylaminoäthyl) -Gr chlor-5-cyclohexylamine-3-niethoxypyrazin-2-carboxamid erhalten. Die nach· Umkristaliisation aus Toluol erhaltenen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt bei 140° C.

El ement ar analys e	für	C1ÖH3ON5°2C1:	N(J	,24
	C(fo) H(Jt)	id	,04
Berechnet:	56,	1Ö
Gefunden:	56S
,31 7,ÖÖ
,33 7,94
Beispiel 14

In 30 ml Isopropylalkohol wurden 3,0 g Methyl-6-chlor-5-diäthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 2,5 g N,N-Diäthyläthylendiamin aufgelöst. Die Lösung wurde 3 Tage . unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je.30 ml Wasser gewaschen und mit Chlorwasser st off säure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit verdünnter wässeriger Ammoniaklösung neutralisiert und dreimal mit je 3p ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 2,3 g rohes Öliges N-(2-Diäthylaminoäthyl ) -6- chlor- 5~diäthylaEiino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid

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erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde zur Entwicklung ein Gemisch aus Chloroform und Methanol im 9 : " 1 Volumenverhältnis als Eluierlösung verwendet. Es wurden 0,ß g reines öliges N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-diäthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid aus der zweiten Fraktion erhalten.

Elementar analyse für Cj^HggNLOgCl:

C(fo) H(jG) N(0)

Berechnet: 53,70 7, #9 19,57

Gefunden: - 53,46 7,55 19,71

Beispiel 15

Zu 5 ml Isopropylalkohol wurden 390 mg Methyl-6-chlor-3-methoxy-5-(4-raethylpiperazinyl)pyra2;in-2-carboxylat und 350 mg N,N-Diäthyläthylendiamin hinzugefügt.. Das Gemisch wurde 7 Tage unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 20 ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässeriger Ammoniaklösung alkalisch.eingestellt und dann dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene ölige Material wurde mit 5 ml η-Hexan verrieben* Es wurden 250 mg gelbe Kristalle aus N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3-methoxy-5-(4-methylpiperazinyl)pyrazin-2-carboxamid erhalten. Die nach Umkristallisation aus n-Hexan erhaltenen'plattchenförmigen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt bei 77 - 70° C.

Elementaranalyse	x*J ϊ ν» Γ1 XJ IUP U- nilgc	?N6°2C	59	. Ν('	ίο)
	ei*)	Η(	64	21	,03
Berechnet:	53,05	7,		21	,67
Gefunden:	52,94	7,

509829/0 99 1

Referehzbeispiel 11: Herstellung von 6~Chlor-5~äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure:

In eine Lösung von 1Ö,7 g Natriumhydroxid in 400 ml Wasser wurde 104 g Methyl-6-ehlor-5-äthylamino-3-rnethoxypyrazin-2-carboxylat suspendiert. Die Suspension xvurde 15 Stunden bei Räumtemperatur gerührt, um eine, homogene Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde mit 00 ml wässeriger 1 Öliger Chlorwasserstoff säurelösung angesäuert und zwei Stunden bei 5 - 10° C stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 92,5 g 6-Chlor-5-äthylamino-3-niethoxypyrazin-2-carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt 166,5 - 166° C. (Nach Umkristallisation aus Chloroform).

Elementaranalyse für CgH₁₀N₃O-Cl:

	G[fo)	- H(#)	H(Ji)
Berechnet:	41,40	4,35	10,14
Gefunden:	41,47	4,34	17,07

Referenzbeispiel 12: Herstellung von 6-Chlor-3-methoxy-5-methylthiopyrazin-2-carbonsäure:

Ein Gemisch aus 3,56 g Methyl^/o-dichlor^-methoxypyrazin^- carboxylat, 15 ml einer wässerigen 2Cf£igen Natriummethanthiolatlösung und 30 ml Äthanol wurde 2 Stunden bei 70. - 00° C durchgerührt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur und Zugabe von 00 ml Wasser wurde das Gemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,55 g farblose nadeiförmige Kristalle aus o-Chlor^-methoxy-^-niethylthiopyräzin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt bei 206 - 207° C erhalten. . . .

509829/0 99 1

Elementaranalyse für C₇H₇N₂O₃SCl:

C(JG) H(56> . N(JC)

Berechnet: 35,03 3,01 11,94 Gefunden: 36,05 2,90 11,02

Referenzbeispiel 13: Herstellung von 5-Benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure:

a) Zu 30 ml Isopropylalkohol wurden 2,37 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat, 1,2 g Benzylamin und 1,4 ml Triäthylamin.hinzugefügt· Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde 2,95 g Methyl-5-benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin~ 2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei HS - 119° C erhalten. · ·

Elementaranalyse für C-,H-,Ν^Ο,ΧΙ:

C(SO H(£) . N(Ji)

Berechnet: 54,64 4,59 13,65 Gefunden: 54,34 4,57 13,37

b) Zu einem Gemisch, bestehend aus 13 ml 0,5n wässeriger Natriumhydroxidlösung und 0,5 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-5-benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat hinzu- . gegeben. Das Gemisch wurde auf 90° C für 10 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und

,- mit Chlorwasser st off säure neutralisiert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser, gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,05 g Benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt bei 109° C (unter Zersetzung) erhalten.

509829/099 1

'■;."■ - 39 -

Elementaranalyse für C-qH-^O-oNoCI:

Berechnet: 53,16 4,12 14,31 Gefunden: 52,00 4,10 14,03

Referenzbeispiel 14- Herstellung von 5-Allylamino~6-chlor-3-methoxypyrazin-2·-carbonsäure: -

a) Zu '30 ml Isopropylalkohol wurde 2,37 g Methyl-5,6-diehlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 0,0 ml Allylamin, ferner 2,9 ml Triäthylamin-hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reakt ions gemisch wurde auf Raumtemperatur· abgekühlt, und aus dem Reakt ions gemisch wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,35 g farblose prismenförmige Kristalle aus Methyl^-allylaminc-o-chlor-B-methoxypyrazin-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 115 - 116° C erhalten.

Elementaranalyse für C^H^N· nrJl:

G{fo) E{%) N($).

Berechnet: . 46,61 4,69 16,31

Gefunden: 46,45 4,69 15,93

b) Zu'17 ml einer 0·,5η wässerigen Natriumhydroxidlösung wurde 2,35 g Methyl-5-allylamino-6-chlor-3-niethoxypyrazin-2-carboxylat hinzugefügt· Das Gemisch wurde auf· 00° C für 10-Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasser stoff säure angesäuert, wobei Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, Es wurden 2,0 g 5-Allylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt bei 125 - 126° C (unter Zersetzung) erhalten,

mit Wasser gewaschen und getrocknet.

509829/0991

- 40. Elementar analyse für C₀ELqN-O-CI:

	C(^)	TO)	N($)
Berechnet:	44,37	4,14	17,25
Gefunden:	44,20	4,13	16,Ö3

Referenzbeispiel 15: Herstellung von 6~Chlor~3-methoxy-5-(o-raethoxyphenoxy)pyrazin-2-carbonsäure:

a) Zu 20 ml einer Lösung von 250 mg metallischem Natrium in Isopropylalkohol wurde 1,2Zigß4dethoxyphenol unter Eiskühlurig hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperaturdurchgerührt. Eine Lösung von 2,37 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat in 15 ml Isopropylalkohol wurde zu der Lösung tropfenweise bei 10 ~ 20 C im Verlaufe von 30 Hinuten hinzugefügt. Dann' wurde das Gemisch für 0,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurde in 100 ml abgekühltem Wasser dispergiert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde Isopropyl-6-chlor-3-methoxy~5-(o-methoxyphenoxy ) pyrazinecarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 94 - 95° C erhalten.

Element ar analyse für C^H.^N^OrCl:

Berechnet: 54,40 4,#6 7,94 Gefunden: 54,11 4,69 7,54

b) Zu 50 ml 0,2n wässeriger Natriumhydroxidlösiing wurde 2,9 g Isopropyl-6-chlor-3-niethoxy-5-(o-methoxyphenoxy)pyrazin-2-carboxylat hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf ß0° C für 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde 1,55 g 6-Chlor-

509829/0991

3-niethoxy-5~( o-methoxyphenoxy)pyrazin-2-carbonsäure mit einem. Schmelzpunkt bei 165° C (nach Umkristallisation aus Isopropyl alkohol) erhalten.

Elementar analyse für CJL₁OJf₂Cl:.

Berechnet: 50,26 3,57 ' 9,02 Gefunden: 50,39 3,55 ^, 63

Referenzbeispiel 16: Herstellung von 5-Amino-6-brom-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure:

a) Zu 140 ml Methanol wurde 0,0 g Methyl-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat, 2,26 g Magnesiumoxid und 5,1 g 5^ige Palladiumkohle hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Hach Verbrauch der theoretisch berechneten Menge (900 ml) ΐ/asserstoff wurden die unlöslichen Anteile durch Filtration abgetrennt, und es wurde mit 200 ml eines heißen Gemisches aus Isopropylalkohol und Wasser im Volumenverhältnis 1:1 extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem vorstehend erhaltenen Filtrat kombiniert und das Gemisch wurde auf 100 ml unter vermindertem Druck eingeengt und mit Eis abgekühlt, wodurch Kristalle gebildet. wurden* Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden "5,0 g farblose plättchenförmige Kristalle aus Methyi-5-amirio-3-methoxypyrazin-2-carboxylat mit einem.Schmelzpunkt bei 225 - 226° C (unter Zersetzung) erhalten*

Elementaranalyse für C^HqN^O« :

G(%) U\fo) U{fo) Berechnet: 45,90 4,95 22,94 Gefunden: 45,76 4,97 22,94

b) Zu 20 ml Essigsäure wurde 1 ,0 g Methyl-5-amino~3-methoxypyrazin-2-earboxyiat hinzugegeben* Danach wurden 10 ml

SÖ&829/ÖS91

Essigsäure, die 0,56 ml Brom enthielt, tropfenweise zu dem Gemisch bei 50°" C im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 10 Minuten bei 25 - 30° C durchgerührt und auf 12⁰C abgekühlt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Es wurden 1,05 g gelbe prismatische Kristalle aus Methyl^-amino-o-brom^-methoxypyrazin^-carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 151 -. 15?° C erhalten.

Elementaranalys e	für C7HgN.	jO^Br:	N(Ji)
	c(ji)	H(ji)	16,03
Berechnet:	32,00	3,0δ	15,90
Gefunden:	32,00	3,05

c) Zu 10 ml einer 0,5n wässerigen Natriumhydroxidlösung wurde 1,2 g Methyl-5-amino-6~brom-3-methoxypyrazin-2~carboxylat hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf &0° G für 10 Minuten erhitzt. Das &eaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 1,1 g 5--Afflino-6-brom-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt bei 190 - 19i>° C (unter Zersetzung) erhalten.

Elementaranalys e	für C^HgN,	J°3Br	j	N(JiJ
	C(Ji)	H	(Ji)	16,94
Berechnet:	29,05	2	,44	16,60
Gefunden:	20,01	2	,40

Referenzbeispiel 1?: Herstellung von 6-Chl6r-3i5-dimethoxypyrazin- Z-earbohsäur e:

In 25 ml Methanol wurde 7,1 g Methyl-5,6-dichlör-3~methoxypyrazin-2-carboxylat aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,9 g metallisches Natrium in 25 ml Methanol hinzugegeben, danach

5 Ö § β 2 § / Ö 9 9 1

wurde das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt,und Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde 60 ml 0,5n wässerige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 00° C durchgerührt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Chlorwasserstoff-saure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 5,5 g 6-Chlor-3,5-dimethoxypyrazin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt bei 195 - 196° G (umkristallisiert aus Isoprppylalkohol-WasserGemisch) erhalten.

Elementaranalyse für C₇H₇N₂O-Cl:

Berechnet: 30,46 Gefunden:

• H(fo)	N(f0)
3,23	12,02
-3,04	12,39
Beispiel 16

In 4OO ml Didhlormethan wurde 43,5 g 6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2rcarbonsäure suspendiert und danach 22, Ö g Triathylamin zu der.Suspension hinzugefügt, wodurch eine Lösung erhalten wurde. Nach Abkühlen der Lösung auf Temperaturen von -35° C bis.-40° C wurde 21,4 g Äthylchlorcarbonat zu der Lösung gegeben^ und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Temperaturen von -25° C bis -30° C durchgerührt. Dann wurde 26,5 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin zu dem Gemisch hinzugefügt und der Ansatz 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Eeaktionsgemisch wurde dann aufeinanderfolgend mit 300 ml wässeriger 4$iger Chlorwasserstoffsäure, I70 ml wässeriger 1$iger Chlorwasserstoff säure und dann mit 120 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, 2,5 g Aktivkohle wurde hinzugegeben, geschüttelt und filtriert. Das pH des-Filtrates wurde auf 12 mittels wässeriger 30%±ger Natriumhydroxidlösung eingestellt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle

509829/0991 -

warden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 57,2 g rohe Kristalle aus N-{i-Äthylpyridin~2-ylmethyl)~6~chlor-5~ äthylamino-3~methoxypyra2;in-2-carboxamid erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Sie hatten einen Schmelzpunkt bei 167,2° C.

Die Infrarotabsorptionsspektra des Produktes stimmtenmit jenen überein, welche gemäß Beispiel 11 erhalten wurden.

In 10 ml Benzol wurde 1,7 g des Produktes suspendiert. Nach Zugabe von 1 g Methyljodid zu der Suspension wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das.Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch, bestehend aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wurden 1,0 g N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) -6- chlor^-äthylamino^-niethoxypyrazin-^- carboxamidmethjodid mit einem Schmelzpunkt bei 204 -205° C (unter Zersetscung) erhalten·

Elementaranalys e	für C16H27J	r5°2	,ClJ:	N(Ji)
	C(Ji)	H(	*)	14,40
Berechnet;	39,72	5,	63	14,34
Gefunden:	39,64	5,	65
	Beispiel	17

Zu einem Gemisch aus 1,5 g Benzylmercaptan, 0,5Sg 50$igem öligem Natriumhydrid und 5 ml Dimethylformamid wurden 3,4 g N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid hinzugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser dispergiert und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Alurniniumoxydsäulenchroma

5098 29/099 1

tographie unterworfen. Zuerst wurde gereinigt unter Verwendung von Benzol. Dann wurde Chloroform als Eluiermittel verwendet. Es wurde 530 mg kristallines N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-benzylthio-5-'äthylamino-3-niethoxypyrazin-2-carboxamid erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Umkristallisation aus einem Gemisch, bestehend aus Benzol und η-Hexan gereinigt, sie hatten einen Schmelzpunkt bei 95" - 97° C.

Elementaranalys e	für C2	2H31Ni502S:	N(#	)
	et*)	H(#)	16,	30
Berechnet:	61,51	7,27	15,	£7
Gefunden:	61,03	7,24	-
		Beispiel 1Ö

In 30 ml Methanol wurde 1,7 g N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 300 mg 5$ige Palladiumlcohle hinzuge»¹ fügt, und die Hydrierung.wurde unter Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nachdem die theoretisch errechnete Menge Wasserstoff (120 ml) verbraucht war, wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde von dem FiItrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit wässeriger 20$ager Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit V/asser gewaschen und aus Aceton" umkristalli-* siert. Es wurde 1,3 g N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 139 - 140° C erhalten.

Elementaranalyse für CL tßoⁱ^'f^>2'

Berechnet:	5Ö	,61	•co	,20	22,78
Gefunden:	5Ö	,47	03-	,22	22,93

509829/0991

- 46 Beispiel 19

Zu 30 ml Toluol wurden 3,0 g Methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat und 3,0 g 2-Aminomethyl-i-methylpyrrolidin gegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur angesäuert und dann zweimal mit je 30 ml Wasser extrahiert. Aus der Toluolschicht wurde 0,9 g Methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen. Die Extrakte wurden vereinigt, mit wässerigem Ammoniak alkalisch eingestellt und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von 50 ml Äther zu dem erhaltenen Rückstand wurde 1 g kristallines N-(1-Methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid erhalten. Die farblosen nadeiförmigen, nach Umkristallisation aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch erhaltenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 126 - 127° C.

Elementaranalyse für C₁-H₉₉NcO₉Cl:

	C(fo)	H(f>)	N(JS)
Berechnet:	51,30	6,76	21,36
Gefunden:	51,45	6,07	21,01

Die folgenden Pyrazinderivate mit der Formel III wurden mit dem folgenden Verfahren hergestellt:

Methode A:

In 30 ml Dichlormethan wurde 0,01 Mol Pyrazincarbonsäurederivat der Formel I suspendiert und dann 0,011 Mol Triäthylamin zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Nach Abkühlen der Lösung auf Temperaturen von -20° C bis -40° C wurde 0,01 Mol Ithylchlorcarbonat zu der Lösung hinzugefügt,und das Gemisch wurde 0,5 Stunden durchgerührt· Dann wurde 0,01 - 0,013 Mol des Aminderivates der Formel II zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur gegeben und noch 0,5 Stunden durchgerührt,

509829/0991

, - 47 -

Dann wurde das Gemisch noch weitere 1-2 Stunden bei Baumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit In Chlorwasserstoff säure angesäuert und dann dreimal mit je 30 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit 1n wässeriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. In dem Fall, daß Kristalle gebildet wurden, wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und umkristallisiert, um das reine hergestellte Pyrazincarboxamidderivat der Formel .III zu erhalten. In dem Fall, daß sich keine Kristalle bildeten, wurde der neutralisierte Extrakt dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Umkristallisation oder einer Aluminiumoxid-oder Silicagelsäulenchromatographie wurde das reine Pyrazincarboxamidderivat der Formel III erhalten.

Beispiel 20

Nach der vorstehend beschriebenen Methode. A wurden 2,45 g M-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-methylthiopyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei $9 - 90° G (nach Umkristallisation aus η-Hexan) aus 2,34 g 6-Chlor~3~methoxy-5-methylthiopyrazin-2-carbonsäure und 1,35 g 2-Aminomethyl-iäthylpyrrolidin erhalten.

Elementaranalyse für C--. H₂-1ST» 0^SCl:

C(St) H(JS)

Berechnet: 4^,76 6,14

Gefunden: ' 4Ö,S6 6,20

' Beispiel 21

Nach der Methode A wurde 1,4 ig/^:N-Ci-Xthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5~benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 145 - I46⁰ C (nach Umkristallisation aus einem

509829/0991 -

NCf.)	Q id1 \ Ο\γο)
16,25	9,30
15,93	9,26

Isopropylalkohol-n-Hexan-Gemisch aus 1,75 g 5-Benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure und 0,0 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin erhalten.

Elementaranalyse für C₂₀H₂^N₅O₂Cl:

OW H(Ji) N(Ji)

Berechnet: ' 59,47 6,49 · 17,34

Gefunden: 59,15 6,52 17,11

Beispiel 22

Nach Methode A wurde 1 ,Öl g N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-allylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei I64 - 165° C (nach Umkristallisation aus einem Isopropylalkohol-n-Hexan-Gemisch)aus 1 ,7 g 5-Allylamino-o-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure und 0,94 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin erhalten.

Elementaranalyse für

	c(:	%) H(Ji)	19	,79
Brechnet:	54	,31 6,04	19	,27
Gefunden:	54	,30 6,06
		Beispiel 23

Nach Methode A wurde 1,0 g färbloses öliges N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl }-6-chlor-3-methoxy-5-(o-methoxyphenoxy} pyrazin-2-carboxamid aus 1,3g 6-Chlor-3-methoxy-5-(o~methoxyphenoxy)-pyrazin-2-carbonsäure und 0,57 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin erhalten.

Elementaranalyse für C₂QH₂₅NiOjCIi

C(JG) H(JC) N(jß)

Berechnet: 57,07 5,99 13,31

Gefunden: 56,77 " 5,90 13,00

. 509829/0991

- 49 -Beispiel 24

Nach Methode A wurde 1,1 g N-(1~Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-amino~6~brom-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 153 - 154° C (nach Umkristallisation aus einem Isopropylylkohol-n-Hexan-Gemisch)aus 0,95 g 5~^Amino-6-brom-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure und 0,52 g 2-Aminomethyl-i-äthylpyrrolidin erhalten.

Elementaranalyse für C₁₃H₂₀N₅O

	43	,59	H(JS)	N(:	f55
Berechnet:	43	,61	5,63	19	,15
Gefunden:			5,5*	19
		Beispiel 25

Nach Methode A wurde 2,9$ .g N-(1~Äthylpyrrolidin-2~ylmethyl)-6~chlor-3,5~dimethoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 100 - 101° C (umkristallisiert aus η-Hexan) aus 3,20 g 6-Chlor-3₎5-dimethoxypyrazin-2-carbonsäureund 2,03 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin erhaltene

Elementaranalyse	für (	H(Jt).
	Ί4Η21Ιί4Ο301:	17,04
Berechnet:	C(JO H(JS)	16,Ö6
Gefunden:	51;
	51;
,14 6'i44
,20 6,4$ .
Beispiel 26

Nach Methode A -wurde 1,0 g 6-Chlor-*5-äthylamino-3~i&ethoxypyra» zin-2~carbonsäure(4-methyl)piperazid mit einem Schmelzpunkt bei 127 « 128° C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan) aus 1,09 g 6-'Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure und 0,6 g 1-Methylpiperazin erhalten.

Elejnentaranalyse für C₁ 0H₂₀NcO₂Cl:

509829/0991 ",

Berechnet:	49	,76	6,42	22,	32
Gefunden:	49	,77	6,43	22,	29
		Beispiel	27

Nach Methode A ^urde 0,8 g öliges N-{.S-IiLäthylaminoäthyl)-N-methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxyparazin-2-carboxamid aus 1 ,09 g 6-Chlor-5~äthylamino-3-niethoxypyrazin-2-carbonsävire und 0,0 g NjN-Diäthyl-N^methyläthylendiamin hergestellt.

Elementaranalyse für C₁₅H₂^N₅O₂Cl:

	•	G(fo) Wo)	W)
Berechnet:	52,40 7,62	20,37
Gefunden:	52,56 7,68	20,14
Beispiel 28

Nach Methode A wurde 2,2 g N-(3~Diäthylaminopropyl)-6-ehlor-5-äthylamino-3~methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 92 - 94° C(umkristallisiert aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan) aus 2,2 g 6-Chlor~5-äthylamino-3~methoxypyrazin-2-carbonsäure und 1,6g 3-Diäthylaminopropylamin erhalten.

Elementaranalyse für C₁₅H₂^N₅O₂Cl:

G(fo) Wo) N(*)

Berechnet: 52,40 7,62 20,37 Gefunden: 52,66 7,61 20,22

Beispiel 29

Nach Methode A wurde 2,5 g N-(2-Piperidinoäthyl)-6-chlor-5-A*thylamino-3-methoxypyrazin~2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 137° - 139° C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan) aus 2,3 g o-.Chlor^-äthylamino^-methoxypyrazin-^-

509829/0 991

• ■ , 51 -

carbonsäure und 1 ,43 g 2-Piperidinoäthylamin erhalten. Elementaranalyse !für C, rH₂. N₅O₂Cl:

	G(fo)	H(£)	NC	,49
Berechnet:'	52,70	7,00	20	.03
Gefunden:	52,76	6,90	19
	Beispiel	30

Nach Methode A wurde 2,3 g N- J2-(N-Methyl-N-phenylamino)äthyl]· o-chlor^-äthylamino^-methoxypyrazin-ä-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 13# - 140° C (umkristallisiert aus einem Ge-. misch aus Benzol und η-Hexan) aus 2,11 g 6-Chlor-5~äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure und 1,5 g N-Methyl-N- ■ phenyläthylendiamin erhalten.

Elementaranalyse für C, ,-,H₂₂NrQ₂Cl:

	C(fo) H	(%)	NC	%)
Berechnet:	56,12 6	,09	19	,25
Gefunden:	' 55,90 6	,07	1Ö	,90
	Beispiel	31

Nach Methode A vairde 1 ,6 g N-(2-Morpholinoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 119 - 120°.C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan) aus 1 ,43 g o-Chlor^-äthylamino^-methoxypyrazin-2-carbonsäure und O,ÖÖ g 2-Morpholinoäthylamin erhalten. .

Elementaranalyse für O. .H₂₂N₅O₅Cl:

Berechnet: 43,91 6,45 ,20,37

Gefunden: 40,79 6,40 20,30

50 9829/0991

- 52 Beispiel 32

Nach Methode A wurde 1,3 g N-(1-Cyclohexylpyrrolidin~2-ylmethyl) -6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbox:amid mit einem Schiselzpunkt bei I64 - 165° C (umkristallisiert aus Toluol) aus 2,3 S 6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin~2-carbonsäure und ·1 ,β g 2-Aminomethyl-1 -cyclohexylpyrrolidin erhalten.

Elementar analyse für

	c(:	t)	H(#)	N(%	)	Cl (56)
Berechnet:	57	,64	7,64	17,	69	ö,95
Gefunden;	57	,04	7,30	17,	50	Ö,Ö3
			Beispiel 33

Nach Methode A wurde 2,2 g N-(1 -Cyclohexylpyrrolidin-3-yl)-6-chlor-5-äthylaiaino-3-methoxypyrazin-2-carbOxamid mit einem Schmelzpunkt bei 171 - 173° C (umkristallisiert aus Toluol), 2,3 g 6->C2ilor-5~äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure und 1,7 g 3~-ÄBiino~1-cyclohexylpyrrolidin erhalten.

Elementaranalyse für C

	c(:	,61	H(Ji)	N(#	)	Cl (56)
Berechnet:	56	^5	7,39	1*.	34	9,20
Gefunden:	56		7,44		25	9,21
		Beispiel 34

Nach Methode A wurde 2,9 g 6-Chlor-5-äth3rlamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure(3-dimethylamino)piperidid mit einem Schmelzpunkt bei 7# ~ &3° C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Benzol und n-Kexan) aus 2,55 g 6-Chlor-5~äthylamino-3~methoxypyrazin-2-carbonsäure und 1,55 g 3-^DUi^othylaminopiperidin erhalten.

509829/0991

Elementaranalyse für C₁CH₂INcO₂

	C(SS)"	H(jS)	• N(j6)
Berechnet:	52,70	7,00	. 20,49
Gefunden:	52,35	7,13	20,09
	Beispiel 35

Nach Methode A wurde 3 g N-[j2-(N-Benzyl-N-methylamino.) äthylj-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyra2;in-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 119 - 120° C (unikristallisiert aus einem Gemisch aus Bensol und η-Hexan) aus 2,3 g 6-Chlor-5-äthylamirio-3~methoxypyrasin-2-earbonsäure und 1 ,0 g N-Benzyl-N-methyläthylendiamin erhalten.

Element ar analyse für C₁ ^H₂-N ,-O₂Cl:

-	C{fo)	H(55)	N (%)
Berechnet:	57,21	6',40	10,53
Gefunden:	57,01	6,45	10,46
		Beispiel 36

In 20 ml Methanol wurde 1,9 g N-[^-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylj -6— chlor-5-äthylamino-3~methoxypyrazin-2~carboxamid aufgelöst. Nach Zugabe von 300 mg ^fAger Palladiumkohle wurde die Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt. Nach der Aufnahme von Z Äquivalenten Wasserstoff wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äther und- und Äthanol urakristallisiert. Es wurde 1,2 g N-J2-(Methylamino) äthylj ~5-äthylamino-3-methöxypyrazin-2-carboxamid-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 00 C erhalten.

509829/0991

- 54 Element ar analyse für C₁₁H₁QNi-O₂Cl. 3/2

Berechnet:	41	,04	7,02	22	,10
Gefunden:	41	,03	6,51	21	,37
			Beispiel 37

Nach dem Abkühlen einer 54 nil Pyridinlösung, die 2,7 g 2-Minomethyl-1-äthylpyrrolidin enthielt auf -20° C wurden 7 ml einer Pyridinlösung, die 0,7 g Phorphortri chlor id enthielt, tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Das Gemisch •wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde 2,32 g 6-Chlor-5-äthylamino~3~methoxypyrazin~2-carbonsäure zu dem Gemisch hinzugefügt. .Das erhaltene Gemisch wurde auf 00° C für 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde Pyridin .aus dem Reaktionsgemische unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene■ölige Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgelöst. Es wurde Aktivkohle zu der Lösung gegeben und das Gemisch -wurde filtriert. Dann wurde das Filtrat alkalisch durch Zugabe von 1,29 g Katriumbicarbonat eingestellt. Die Lösung wurde auf etwa 20 ml eingeengt. Das pH des Konzentrates wurde auf 12 durch Zugabe einer wässerigen 20^igen Nätriumhydroxidlösung eingestllt. Dann wurde das Konzentrat mit Eiswasser gekühlt· Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration antfernt. Es wurden 2,46 g rohe Kristalle aus N-(1-Ithylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-inethoxypyrazinT2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 155 - 16O° G erhalten. Das . Filtrat wurde zweimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden, vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert ,und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 0,12 g rohe Kristalle aus N- {1 -Athylpyrrolidin-2-ylmethyl) -6~chlor-5-äthylamino~3-methoxypyrazin-2-carboxamid erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert ,und sie besaßen einen Schmelzpunkt bei 167,2° C. Das Infrarotabsorptionsspek-

509829/0991

trum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes waren identisch mit jenem, welches nach Beispiel 11 erhalten worden war.

Beispiel 3Ö■ ■ ■

Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 37 angegeben, -wurden 2,92g rohe Kristalle aus N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 130 -131° C aus 2,44 g N,N~Diäthyläthylendiamin und 2,32 g 6-CKLor-5-äthylamino~3--raethoxypyrazin-2-carbonsäure erhalten. Die er- - haltenen Kristalle xtfurden aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert und besaßen einen Schmelzpunkt bei 142° G. Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetisehe Resonanz Spektrum des Produktes waren identisch mit jenen, Vielehe nach Beispiel 6 erhalten worden waren.

Referenzbeispiel 10: Herstellung von Methyl-3-methoxy-5,6-dimethylpyrazin-2-carboxylat:

a) In 40 TaL Methanol wurde 3,$ g 3-Hydroxy-5j6-dimethylpyrazin~ 2-carbonsäure suspendiert. Chlorwasser stoff gas wurde in die Suspension für 2 Stunden unter Rückfluß eingeleitet. Das Reaktionsgemische wurde auf 20 ml unter vermindertem Druck, eingeengt und eisgekühlt, wobei Kristalle gebildet wurden." Die Kristalle wurden durch Filtraion abgetrennt und getrocknet. Es wurden 3,0 g Methyl~3-hydroxy-5,6-dimethylpyrazin-2-carboxyiat erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden-farblose nadelfönnige Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 156 - 157° C erhalten*

Elemen-fcaranalyse für CgELrfi-ßo · ·

Berechnet: 52,74 5,53 15,30

Gefunden: 52,70 5,47 15,30

, 509829/0 991

b) Zu B ml Phosphoroxychlorid, welches einen Tropfen konzen** trierte Schwefelsäure enthielt, wurde 2,4 g Methyl-3-hydrcxy-5, 6-dimethylpyrazin-2-carboxylat hinzugefügt. Das Gemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Eiswasser dispergiert. Das Gemisch wurde dreimal mit; je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 1,9 g Methyl-3-chlor-5,6-dimethylpyrazin-2-carboxylat erhalten. Die durch Umkristallisation aus η-Hexan erhaltenen farblosen nadeiförmigen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 50-51° C.

Elementaranalyse für Cr	JH9N2O2Cl:	H(Ji)
c(f>)	Wo)	13,96
Berechnet: 47, #9	4,52	13,71
Gefunden: 47,55	4,50

c) Zu 20 elL einer Lösung von 0,1 g metallischem Natrium in Methanol wurde 0,3 g Methyl-3-chlor-5,6-dimethylpyrazin-2-rcarboxylat hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert ,und der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Wasser gegeben· Das Gemisch wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Dichlormethan abdestilliert. Es wurde 0,2 g Methyl-3-methox3^;r-5,6-dimethylpyrazin-2-car boxylat erhalten. Nach UmkristalJ.isation aus η-Hexan wurden gelbe prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei ß0 - 01° C erhalten.

Elementaranalyse	für C9H12N2O,	H(Ji)	N(Ji)
	c(30	6,16	14,20
Berechnet:	55,09	6,16	14,19
Gefunden:	54,33	J91
	509829/05

Beispiel 39

Zu 20 ml Methanol vnirden 1,0 g Methyl-3-methoxy-5,6~dimethylpyrazin-2-carboxylat und 1,5 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrölidin hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck -abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde zu einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan gegeben und gut durchgemischt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit wässeriger Chlorwasserstoff säure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert. Die wässerigen Extrakte ifurden vereinigt und mit 2nwässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Die Lösung wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert· Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer SiXikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im 1 : 1 Volumenverhältnis als Elui er lösung entwickelt. Es wurden o,Ö g hellgelbes öliges N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl}-3-methoxy-5,6-dimethylpyrazin-2-carboxamid erhalt en.

Elementaranalyse für CjK^2h^L^2^:

Berechnet: 6t, 62 Ö_t27 19,16 Gefunden: /6t,.20 S, 20 19,00

Beispiel 40 (Tabletten)

N-(1-Äthylpyrrölidin-2-ylmethyl)-6-chlor~5- 50 g äthylamino~3-irtethoxypyrazin- 2- carboxamid

Mikrokristalline Cellulose 300 g

Lactose · 200 g

Calciumhydrogenphosphat · 200 g

Kornstärke 100 g

Magnesiums tearat; ■ 50 g

5 0 9 8 2 9/ 0 9 9 1

- 5Ö -

Die vorstehende Mischung wurde in eine Tablettiervorrichtung mit einem Tablettenstempel mit einer Krümmung mit dem Durchmesser 6, 5 mm eingefüllt. Es wurden 10 000 Tabletten hergestellt. Falls erforderlich, können diese in üblicher Weise mit Zucker überzogen werden.

Beispiel 41 (Injektion)

N-(1-Äthylpyrrolidin-2~ylmethyl)-6-chlor-5~ 10 mg athylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid

Chlorwässerstoffsäure erforderliche Menge

(pH 3,3)

Natriumchlorid 17 mg

in Ampullen 2 ml

Das vorstehende Gemisch wurde in destilliertem V/asser für Injektionszwecke aufgelöst und in Ampullen gefüllt, verschlossen und sterilisiert.

509829/0991

Claims (1)

1. ■Patentansprüche:

   1. Pyrazinderivate mit der Formel III

   CON-A-H III

   worin R₁ und R₀ gleich oder verschieden sein können, jedes, ein Was s er s to ff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenyl-nied;ere Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe^ eine Mercapto gruppe, eine niedere Alk3^rlthiogruppe, eine Phenyl-niedere-Alkylthiogruppe, eine Phenylthicgruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Garbamoylgruppe oder Sulfamoylgruppe darstellt; R bedeutet eine niedere Alkoxygruppe; R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-niederealkylgruppe oder eine Phenylgruppe und A stellt eine niedere Alkylengruppe dar; K⁺ und A, R^ und A, R^" und R^ oder R^ und R können zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, der weiterhin ein Heteroatom enthalten kann und die, pharmakologisch verträglichen nichttoxischen Salze derselben.

   2. Pyrazinderivate mit der Formel

   R⁵

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   worin R eine Aminogruppe oder eine substituierte Arnino-

   2 3

   gruppe bedeutet; R ein Halogenatom darstellt; R eine niedere Alkoxygruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R^ und R gleich oder verschieden sein können und jedes ein Wasserstoffatom, eine ■ niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylniedere-alkylgruppe, eine Phenylgruppe und A eine niedere Alkylengruppe darstellt; R und A, R^ und A, R^ und Pc oder R'' und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, der.ein weiteres Heteroatom enthalten kann und . ihre pharmakologisch verträglichen nichttoxischen Salze.

   3. N-(l-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-äthylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid.

   4. N-(l-Xthylpyrrolidin-r2-ylmethyl)-5-amino-6-chlor-3-methoxypyraz in-2-carboxamid.

   5. N-(2-Diäthylaminoä_wthyl)-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid.

   6. N-(i-Äthylpiperidin-3-yl)-5-amino-6-dilor-3-nietho_/*ypyrazin-2-carboxamid.

   7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrazincarbonsäure mit der Formel I

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   -j p -5 · ■

   worin R , R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben oder ihr reaktives Derivat mit einem Aminderivat mit der Formel II ·

   H⁶" ■'■■■ ■ H - N - A - Nf

   • R⁴ \i⁵ ii

   umsetzt und wobei R , R , R und A die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben, und wobei die Verbindungen der

   1 ' 2
   Formel III, in der R und/oder R ein Halogenatom darstellt in Verbindungen der Formel III, in denen R und/oder R ein Wasserstoffatom darstellt, durch katalytische Reduktion überführt werden und wenn die Ausgangs verbindung der Formel

   1 2

   III, in der R und/oder R ein Halogenatom darstelüai, eine reduzierbare Gruppe enthalten, diese gleichzeitig mitreduziert wird, oder

   12

   die Verbindungen der Formel III, in der R und/oder R ein Halogenatom darstellt, in Verbindungen der Formel III, in

   "J ^

   denen R und/oder R eine Alkylthio- oder Phenylthio-Gruppe darstellen , durch Umsetzen mit einem Alkyl- bzw. Phenyl-Mercaptan überführt werden,

   Ö. Pharmazeutische Zubereitungen zur peroralen, intramuskulären, subkutanen oder intravenösen Verabreichung, bestehend aus oder enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6. ·

   9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch Ö, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine.für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

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