CH496725A - Verfahren zur Herstellung von neuen N1-Benzolsulfonyl-N2-(1,4-thiamorpholino)-harnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Nl-Benzolsulfonyl-N2-(1,4-thiamorpholino)-harnstoffen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   N1-Benzolsulfonyl-N2-(1,4-thiamorpholino)-    -harnstoffen der allgemeinen Formel I
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 worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Chlor, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n 0, 1 oder 2 bedeutet.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirken bei Versuchstieren nach peroraler Verabreichung eine bemerkenswerte Senkung des Blutzuckerspiegels.



  Zum Unterschied von anderen bekannten Mitteln mit hypoglykämischer Aktivität besitzen einige der neuen Stoffe sehr langanhaltende Wirkung und sehr niedrige Toxizität, so dass sie als perorale Antidiabeti-ka anwendbar sind.



   Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin   duns    der   allSemeinen    Formel II
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 worin R dasselbe wie in R1 oder einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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 umsetzt, wobei einer der beiden Reste X und Y eine Aminogruppe und der andere einen zusammen mit der Aminogruppe durch Kondensation oder Anlagerung die Harnstoffbrücke ergebenden Rest bedeutet, wonach man das erhaltene Produkt, falls R ein in die   NEt2-Gruppe    überführbarer Rest ist, hydrolisiert bzw. reduziert.



   Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man verschiedene Ausführungsformen anwenden: a) Durch Reaktion des entsprechenden Benzolsulfonylisocyanates (Formel II, R bedeutet dasselbe wie R1, X bedeutet die -NCO-Gruppe) mit   4-Amino-1,4-thiamor-    pholin (Formel III, Y bedeutet ein Wasserstoffatom). Da in diesem Fall die Reaktion einen exothermen Verlauf hat, ist es zweckmässig, dieselbe in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Di äthyläther, Dioxan, Acetonitril und ähnliches durchzuführen, und zwar so, dass man in eine Lösung von 4   -Amino-i,4-thiazan    unter Kühlen eine Lösung des erforderlichen Benzolsulfonylisocyanates zutropft.

  Das entstandene Produkt scheidet sich entweder selbst aus dem   Reaktionsgemisch ab oder man isoliert es durch Abdampfen des Lösungsmittels; b) Durch Reaktion von Benzolsulfonylcarbaminsäuremethyl- oder -Äthylester (Formel II, X bedeutet eine   -NHCOOCH3-    oder   -NHCOOC2Hs-Gruppe)    mit   4-Ami-      no-1,4-thiamorpholin    (Formel III, Y bedeutet ein Wasserstoffatom). In diesem Fall verläuft die Reaktion viel langsamer, und in der Regel ist es nötig, ihren Verlauf durch Erwärmen beider Komponenten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, usw. zu beschleunigen. Das entstandene Produkt scheidet sich gewöhnlich bereits in der Wärme aus dem Reaktionsmedium aus.



   c) In gewissen Fällen liegen grosse Vorteile in der Kondensation von Benzolsulfonamid (Formel II, R bedeutet dasselbe wie R1 oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest, insbesondere eine Acetamido- oder Nitrogruppe, X bedeutet eine   -NH-Gruppe)    mit N-(1,4 -Thiamorpholino)-urethan (Formel III, Y bedeutet eine   -COOCH3-    oder eine   -COOC2Hs-Gruppe),    die man am besten wieder in Methanol oder Äthanol, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchführt. Die Aus   scheidung    des entstandenen Produktes erfolgt durch Abkühlen des Reaktionsgemisches. Diese Alternative ist insbesondere zur Synthese von N1-(p-Aminobenzolsulfonyl)   -N2-(l ,4-thiamorpholino)-harnstoff    geeignet, denn man geht dabei von dem leicht zugänglichen p-Acetamidobenzolsulfonamid aus.

  Die entstandene p-Acetamidobenzolsulfonylverbindung (Formel I, R1 bedeutet die Acetamidogruppe) verseift man schliesslich in üblicher Weise zum Endprodukt (Formel I, R1 bedeutet die Aminogruppe).



   Verwendet man als Ausgangsmaterial die Nitrobenzolsulfonylverbindung (Formel II, R bedeutet die Nitrogruppe), dann reduziert man den entstandenen N1-Nitro   benzolsulfonyl)-N,-(1 ,4-thiamorpholino) -harnstoff    in an sich bekannter Weise mit üblichen Mitteln, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder mit Eisen in saurem Medium, zum entsprechenden Aminoderivat (Formel I, R, bedeutet die Aminogruppe).



   Falls man ein Derivat der allgemeinen Formel I, worin n 1 oder 2 bedeutet, gewinnen will, kann man Verbindungen der Formel I, worin n gleich Null ist, mit geeigneten Oxydationsmitteln, beispielsweise mit Wasserstoffperoxyd, Persäuren und ähnlichen oxydieren; man kann auch bereits bei den Reaktionen nach der Methode a) oder b) derartige Verbindungen der Formel III verwenden, worin n 1 oder 2 bedeutet.



   Beispiel 1
Zu einer Lösung von 11,8 g 4-Amino-1,4-thiamorpholin in 150 ml wasserfreiem Äther tropft man innerhalb    1,4    Stunde unter Rühren und äusserem Kühlen, so dass die Temperatur   OOC    nicht übersteigt, eine Lösung von 20,5 g Benzolsulfonylisocyanat in 150 ml wasserfreiem Äther zu. Danach rührt man noch 1 Stunde, dampft Äther ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Der erhaltene   N1-Benzolsulfonyl-N,2-(1,4-thiamorpho-    lino)-harnstoff schmilzt bei 206 bis 2090C.



   Beispiel 2
Zu einer Lösung von 13,2 g 4-Amino-2-methyl-1,4 -thiamorpholin in 150 ml wasserfreiem Äther tropft man eine Lösung von 20,5 g Benzolsulfonylisocyanat in 150 ml wasserfreiem Äther zu. Durch äusseres Kühlen hält man die Temperatur des Reaktionsgemisches unter   OOC.    Danach rührt man noch 1 Stunde bei derselben Temperatur Durch Abdampfen von Äther und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man   N1-Benzolsulfonyl-    -N2-(2-methyl-1,4-thiamorpholino)-harnstoff mit F. 182   bis 1850C.   



   Beispiel 3
Ein Gemisch von 24,3 g p-Toluolsulfonylcarbaminsäureäthylester und 23,5 g   4-Amino- 1 ,4-thiamorpholin    in 150 ml Äthanol erhitzt man 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluss. Den nach Abkühlen des Reaktionsgemisches ausgeschiedenen   N1-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(1,4-thia-    morpholino)-harnstoff saugt man ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Dieser Stoff schmilzt bei 210 bis 2120C.



   Beispiel 4
Eine Lösung von 26,3 g p-Chlorbenzolsulfonylcarbaminsäureäthylester und 23,5 g 4-Amino-1,4-thiamorpholin in 100 ml Äthanol erhitzt man 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluss. Durch Abkühlen scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch der rohe   Nl-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-      -N2-(1,4-thiamorpholino)-harnstoff    aus, den man durch Umkristallisieren aus Äthanol reinigt. Er schmilzt dann bei 222 bis 2240C.



   Beispiel 5
Ein Gemisch von 27,4 g p-Nitrobenzolsulfonylcarbaminsäureäthylester, 26,4 g   4-Amino-2-methyl- 1 ,4-thia-    morpholin in 150 ml Äthanol erhitzt man 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluss. Den durch Abkühlen des Reaktionsgemisches ausgeschiedenen N1-(p-Nitrobenzolsulfonyl) - N2 - (2 -methyl   -1,4 -    thiamorpholino)-harnstoff saugt man ab und wäscht ihn mit Äthanol. 10,1 g dieses Produktes reduziert man sodann katalytisch in Gegenwart eines Pd-C-Katalysators zum N1-(p-Aminobenzol   sulfonyl)-M2-(2-methyl-1,4-thiamorpholino)-harnstoff,    der bei 215 bis 2160C unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 21,4 g p-Acetamidobenzolsulfonamid und 10,0 g (1,4-Thiamorpholino)-carbaminsäure äthylester in 200 ml Äthanol erhitzt man 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluss. Den durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltenen N1-(p-Acetamidobenzol   sulfonyl)-N-(1,4-thiamorpholino)-hamstoff    mit F. 227 bis 2280C desacetyliert man durch saure Hydrolyse. 23,5 g dieses Stoffes erhitzt man am siedenden Wasserbad 4 Stunden mit 90 ml 4 n HCI. Danach macht man das Reaktionsgemisch mit Soda alkalisch; den ausgeschiedenen N1 -   (p-Aminobenzolsulfonyl)-N2-(1 ,4-thiamorpholi-    no)-harnstoff kristallisiert man aus Äthanol um. Der reine
Stoff schmilzt bei 197 bis 1980C (unter Zersetzung).

 

   Beispiel 7
Zu einer Suspension von 3,3 g N1-(p-Toluolsulfonyl)   -M2-(2-methyl-1,4-thiamorpholino)-harnstof±    in 20 ml Eisessig und 4 ml Acetanhydrid tropft man unter Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 300C 2,5 ml einer   30 ,1o-    igen Wasserstoffsuperoxydlösung zu. Danach rührt man noch 5 Stunden, hierauf lässt man in Ruhe kristallisie ren. Nach einigen Tagen saugt man den ausgeschiedenen   N1 - (p -Toluolsulfonyl) - N-(l,1-dioxy-2-methyl-l,4-    -thiamorpholino)-harnstoff ab und kristallisiert ihn aus
50%igem Äthanol um. Der reine Stoff schmilzt bei 228 bis 2290C (unter Zersetzung). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen N1-Benzolsulfo nyl-N,-(1,4-thiamorpholino)-harnstoffen der allgemeinen Formel I EMI3.1 worin Rl ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R3 und R3, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n Null, 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI3.2 worin R dasselbe wie R1 oder einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III EMI3.3 umsetzt,

   wobei einer der beiden Reste X und Y eine Aminogruppe und der andere einen zusammen mit der Aminogruppe durch Kondensation oder Anlagerung die Harnstoffbrücke ergebenden Rest bedeutet, wonach man das erhaltene Produkt, falls R ein in die NH2-Gruppe überführbarer Rest ist, hydrolysiert bzw. reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 als Halogenatom Brom oder Chlor ist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt, in welchem n = 0 ist, zu einer Verbindung, in welcher n = 1 oder 2 ist, oxydiert.