Verfahren zur Herstellung von neuen Diaryläthylaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diaryläthylaminen, insbesondere von substituierten N-t2-Phenyl-2-(2-hydroxy- l-naphthyl)]äthyl-N- substituierte-aminen und ihren Salzen.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in der W einen Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromoder Hydroxyrest, X und Y unabhängig voneinander jeweils einen Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Hydroxyoder Niedrigalkoxyrest, Z einen Wasserstoff-, Hydroxyoder Hydroxymethylrest, R1 einen Wasserstoff-, Methyloder Athylrest, R, Rs, R4 und R6 unabhängig voneinander einen Wasserstoff- oder Methylrest und R einen Wasserstoff-, Methyl-, Phenyl- oder Hydroxyphenylrest bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere besitzen diese Verbindungen der Formel I die Fähigkeit, Unregelmässigkeiten im Rhythmus des Herzschlags zu normalisieren, und sind deshalb geeignet, eine Normalisierung bei verschiedenen Arrhythmiezuständen herbeizuführen. Ausserdem weisen diese Verbindungen auch hypotensive und lokalanästhetische Eigenschaften auf.
Die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I festgestellten pharmakologischen Eigenschaften zeigen an, dass sie besonders nützlich sind bei der Behandlung primärer Arrhythmien, sowohl derjenigen, die durch Medikamente hervorgerufen werden, beispielsweise auf Grund einer Überdosis von Adrenalin oder Herzglykosiden, wie z. B. Digitalis oder Ouabain, als auch derjenigen, die bei bestimmten Herzkrankheiten auftreten.
Der verwendete Ausdruck Niedrigalkoxy) bedeutet Alkoxygruppen, die nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für derartige Niedrig- alkoxygruppen sind Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II-A
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in der A die Gruppe
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oder die Gruppe
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und Z' Wasserstoff, die Hydroxygruppe, die Carboxyloder eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeuten und W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 und RG die oben angege bene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel reduziert und das Produkt gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure überführt.
Als Reduktionsmittel verwendet man vorteilhaft ein Hydrid-lieferndes Agens, z. B. Boran, Diboran oder ein komplexes Metallhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart einer LewisSäure. Als inertes Lösungsmittel verwendet man ätherartige Lösungsmittel wie niedrige Dialkyläther, z. B. Diäthyläther, oder auch zyklische Ather wie Tetrahydrofuran.
Ausgangsstoffe der Formel II-A, in welcher das Symbol A die Gruppe
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darstellt, sind bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in der Z' einen Wasserstoff-, Hydroxy-, Carboxy- oder Niedrigalkoxycarbonylrest und W, X, Y, R1, R2, Rs, R4, RÏ und R( die in der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe eines Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel reduziert und, gewünschtenfalls, das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure umwandelt.
Geeignete Agenzien für die Reduktion von Amiden der Formel II sind Hydrid-liefernde Agenzien, wie z. B.
die Borane, beispielsweise Boran, Diboran und dergleichen, und komplexe Hydride, wie z B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure und dergleichen, wobei Diboran und Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt sind. Die Reduktion mit Hilfe dieser Reduktionsmittel wird zweckmässigerweise in einem wasserfreien, ätherähnlichen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Vermischung der Reaktionsteilnehmer wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen in dem Bereich von -10 bis 150 und in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, insbesondere, wenn Diboran verwendet wird, um die dann auftretende Umsetzung bequem kontrollieren zu können, die in den Endstufen des Verfahrens im allgemeinen bei der Rück flusstemperatur der Reaktionsmischung vervollständigt wird.
Jede in einer Verbindung der Formel II vorhandene Carboxyl- oder Niedrigalkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxy- oder Athoxycarbonylgruppe, wird in dem Verfahren zu der Hydroxymethylgruppe reduziert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Amide, die von der Formel II umfasst werden und die Struktur der allgemeinen Formel III haben
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in der W, X, Y, Z', RI, R2, R3, R4 und Ro die in der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
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in der W, X, Y und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
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in der RI, RJ, R:s, R4 und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die Umsetzung kann unter Verwendung eines ausreichenden Überschusses des Amins der Formel V, das als Lösungsmittel fungiert, durchgeführt werden. Alternativ kann als Lösungsmittel ein Niedrigalkanol, z. B.
Äthanol, verwendet werden, wobei in diesem Falle die Menge an verwendetem Amin beträchtlich vermindert werden kann, z. B. auf 1,1 bis 10 Moläquivalente, bezogen auf die Verbindungen der Formel IV. Die bei dieser Umwandlung angewendeten Umsetzungstemperaturen liegen in dem Bereich von 150 bis zur Rückflusstemperatur.
Die von der Formel II umfassten neuen Amide, die die Struktur der allgemeinen Formel Vr haben
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in der W' einen Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromrest, R'6 einen Methylrest und X, Y, R1, R2, Rs, Rs und R5 die in der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII
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in der W', X, Y und R'6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels mit einem Amin der Formel V behandelt. Ein Aminüberschuss kann als Säure-bindendes Mittel dienen.
Die Säurechloride der Formel VII können ihrerseits hergestellt werden, indem man die ihnen entsprechende Carbonsäure mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, behandelt.
Die den Säurechloriden der Formel VII entsprechenden Carbonsäuren können aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
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in der W', X und Y die in der Formel VI angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden, indem man diese mit einem Niedrigalkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, beispielsweise mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Natriumhydroxyd, behandelt.
Eine Anzahl der von den Formeln IV und VIII urn- fassten Verbindungen ist bekannt, andere können unter Verwendung der in der Literatur beschriebenen Herstellung substituierter 1-Phenyl - 2 - oxo - 1,2 - dihydro- naphtho[2,1-b]-furane hergestellt werden, beispielsweise durch Kondensation von ss-Naphthol oder einem substituierten ss-Naphthol mit Mandelsäure, einem Ester davon oder irgendeinem substituierten Derivat davon bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators.
Eine Anzahl der von der Formel I umfassten Verbindungen mit der Struktur der Formel I-A
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in der W" einen Wasserstoff- oder Hydroxyrest, X" und Y" unabhängig voneinander einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest, R'3 einen Methylrest und R4 und R5 unabhängig voneinander einen Wasserstoffoder Methylrest bedeuten, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ix
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in der W", X", Y", Rs', R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel reduziert und, gewünschtenfalls, das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer organischen Säure umwandelt.
Die zweckmässigerweise für die Reduktion der Imine der Formel IX verwendeten Reduktionsmittel sind katalytisch aktivierter Wasserstoff oder Hydridliefernde Agenzien. Das Hydrierungsverfahren wird vorteilhaft in niedrigalkanolischer Lösung durchgeführt, beispielsweise in Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, bei erhöhten Drucken bis zu 50 Atmosphären, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen.
Dieses Verfahren ist von besonderem Wert für die Herstellung von Verbindungen der Formel I-A, in der X" und Y" unabhängig voneinander einen Wasserstoff-, Hydroxy- oderMethoxyrest,,Rs einen Methylrest und R4 und R:, einen Wasserstoffrest bedeuten Des weiteren können Imine der Formel IX durch Hydrid-liefernde Agenzien, beispielsweise Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherähnlichen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder durch ein Alkaliborhydrid, wie z. B. Natriumborhydrid, in einem niedrigalkanolischen Lösungsmittel reduziert werden.
Die Imine der Formel IX können aus einem Amin der allgemeinen Formel X
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in der W", X" und Y" die in der Formel Ix angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden, indem man dieses mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
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in der R3., einen Methylrest und R4 und R5 die in der Formel IX angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer starken Säure umsetzt, wobei die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
Geeignete Lösungsmittel sind niedrige Alkanole, beispielsweise äthanol, und geeignete saure Kondensationsmittel sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Kondensation der Amine der Formel X mit den Carbonylverbindungen der Formel SI wird vorteilhaft bei der Rückflusstemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel 1 besitzen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten deshalb in optisch aktiven, enantiomorphen Formen auf, die aus den Reaktionsmischungen als Racemate isoliert werden. Diese Racemate können nach dem wohlbekannten Verfahren der Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure oetspielsweise d- oder l Weinsäure, und fraktionelle Kristallisation der dabei erhaltenen diastereoisomeren Salze voneinander getrennt werden. Sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I gehören in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze.
Besonders nützliche Säureadditionssalze sind diejenigen, die pharmazeutisch verträglich und nichttoxisch sind.
Diese Salze umfassen diejenigen, die von anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Akonitsäure, Phthalsäure und Weinsäure, abgeleitet werden.
Zum Zweck der Verabreichung wurden die erfindungsgemässen Verbindungen in Zusammensetzungen eingearbeitet, die zur oralen Verabreichung an Säugetiere in festen und flüssigen Einheitsdosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Sirupen, Elixieren und dergleichen, geeignet sind. Der hier verwendete Ausdruck Einheitsdosierungsform bedeutet die physil:alisch diskreten Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Stoffs, berechnet zur Lieferung des gewünschten thera peutischen Effekts, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Trägeroder Eiilfsstoff enthält.
Die folgenden Beispiele sollen die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen näher im einzelnen erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Die Temperaturen sind in O C angegeben.
Beispiel 1 a) Eine Lösung von 51,4 g N-Isopropyl-2-(2-hydr oxy-1 -naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl) -acetamid, F. 1780 (Zers.), in 500 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 462 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht, die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 1800 ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Der aus der wässrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und aus Ätha- nol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2-(2 hydroxy - 1 - naphthyl) - 2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 2480 (Zers.). Die aus diesem Hydrochlorid mit wässrigem Natriumhydroxyd hergestellte freie Base schmolz bei 162,50.
Das in der obigen Reduktion als Ausgangsmaterial verwendete Acetamidderivat wurde folgendermassen hergestellt: b) Eine Mischung aus 25 g Athyl-p-methoxymande- lat, 34,3 g ss-Naphthol und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure wurde 75 Minuten lang auf 1800 und dann 45 Minuten lang auf 2000 erhitzt. Die gekühlte Masse wurde unter 25 ml Äthanol zerstossen, und der unlösliche Anteil wurde gesammelt und mit etwas eisgekühltem Äthanol gewaschen. Nach der Umkristallisation aus verdünnter Essigsäure erhielt man 1-(p-Methoxyphenyl) 2-oxo-l ,2-dihydronaphtho[2,I-b]-furan in Form weisser Kristalle, F. 146,5 bis 147,50.
Die zur Herstellung der in den folgenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendeten N-substituierten 2,2-Diarylacetamide verwendetcn substituierten 1-Phenyl-2 oxo- 1 ,2-dihydronaphtho [2,1 b].furanderivate können auf analoge Weise aus geeignet substituierten Mandelsäurederivaten oder ihren Niedrigalkylestern und ss-Naphtholen nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
c) Eine Mischung aus 25,7 g I-(p-Methoxyphenyl) 2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]-furan, 274 ml Eisessig und 103 ml 48 %igem wässrigem Bromwasserstoff wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 wurde der Niederschlag gesammelt und mit ein wenig verdünntem Äthanol gewaschen und ergab 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-oxo-1 ,2-di- hydronaphtho[2, 1 -bl-furan in Form grauweisser Kristalle, F. 220 bis 2210.
d) Eine Lösung von 47,6 g 1-(p-Rydroxyphenyl)-2- oxo-l,2-dihydronaphtho[2,1-b}-furan in 350 ml lsopro- pylamin wurde 2,75 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Amin wurde durch Destillation entfernt, die letzten Spuren unter vermindertem Druck. Der ölige Rückstand wurde in 1 Liter Äthyl- acetat gelöst, und diese Lösung wurde zweimal mit 200 ml Portionen 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann einmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Benzol gelöst, und beim Stehen der Lösung schieden sich grauweisse Kristalle von N-lsopropyl-2- (2-hydroxy- 1 -naphthyl)-2 - (4 -hydroxyphenyl) - acetamid ab, F. 1780 (Zers.).
Die in den folgenden Beispielen als Ausgangsstoffe dienenden N-substituierten 2,2-Diarylacetamide können auf analoge Weise nach dem soeben beschriebenen Verfahren aus einem substituierten 1-Phenyl-2-oxo-1,2-di hydronaphtho[2, 1-bj-furan und dem geeigneten Amin hergestellt werden.
Beispiel 2
Eine Lösung von 14,0 g N-Isopropyl-2-(2-hyd.oxy-1- naphthyl) - 2 - (4 - metho.xyphenyl) - acetamid, F. 1380 (Zers.) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 120 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktions mischung 12 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 480 ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde dann durch Destillation entfernt. Der sich aus der wässrigen Phase abscheidende weisse Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Athanol/Benzol getrocknet. Der so erhaltene grauweisse Feststoff, F. 2280 (Zers.), wurde zweimal aus Sithanol/Ather umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)- 2-(4-methoxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2360 (Zers.).
Beispiel 3
Eine Lösung von 7,1 g N-Isopropyl-2-(4-chlorphe- nyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-acetamid, F. 1650 (Zers.), in 44 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 61 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen lm Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe und 4-stündigem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 260 ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wässrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde aus Athanol/Ather umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2-(2-hydroxy- 1 -naphthyl)-2-(4- chlorphenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 2220 (Zers.).
Beispiel 4
Eine Lösung- von 10,1 g N-Isopropyl-2-(3-chlor-4 hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy- l-naphthyl)-acetamid, F.
1720 (Zers.), in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 82 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen lm Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach der Zugabe und 3,5-stündigem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 320 ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wässrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und zweimal aus Athanol/Ather umkristallisiert und ergab N-Isopro pyl - 2 - (2-hydroxy - 1 naphthyD-2-(3-chlor-4hydroxy phenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2580 (Zers.).
Beispiel 5
Eine Lösung von N-Isopropyl-2-(3-chlor4-methoxy- phenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthylfacetamid in 105 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 140 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen Im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht, gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von 612 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wässrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mehrere Male aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2-(3chlor-4-methoxyphenyl)-2 (2-hydroxy- 1-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 254,50 (Zers.).
Beispiel 6
Eine Lösung von 14,8 g N-tert.-Butyl-2-(2-hydroxy 1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid, F. 178,50 (Zers.), in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 130 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen lm Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach 4-stündigem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte (00) Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 570 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert, und der aus der wässrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt. Nach vier Umkristallisationen aus Äthanol/ Äther erhielt man dunkelgelb gefärbte Kristalle von N-tert.-Butyl -2 - (2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxy- phenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 261,50 (Zers.).
Beispiel 7
Eine Lösung von N-p-Hydroxypheneth-2'-yl-2-(4 hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy 1-naphthyl)-acetamid, F.
155 bis 1600, in 75 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 100 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 4-stündigem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte (00) Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 400 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wässrigen Phase abgeschiedene weisse Feststoff wurde gesammelt und aus Athanol/Ather umkrista!lisiert und ergab l-(4-Hydroxy phenyl) - 2- (2-hydroxy- 1 -naphthyl)-2-(4'-hydroxyphene- thylamino)-äthanhydrochlorid, F. 2420 (Zers.).
Beispiel S
Eine Lösung von 15,0 g N-Isopropyl-2-(3,4-dichlor phenyl)-2-(2-hydroxy-l-naphthyl)-acetamid, F. 172,5 (Zers.), in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 116 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen Im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach 4-stündigem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte (00) Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 300 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der sich abscheidende weisse Feststoff wurde gesammelt und aus Athanol/Ather umkristallisiert und ergab nach dem Übergang bei 170,50 N-Isopropyl-2-(3,4dichlorphenyl) - 2 - (2 - hydroxy - I-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 210e (Zers.).
Beispiel 9
Eine Lösung von 14,4 g N-2-Butyl-2-(2-hydroxy-l- naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid, F. 69 bis 1080 (Zers.), in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 124 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen lm Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach 3,5-stündigem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte (00) Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 320 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wässrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und mehrere Male aus Athanol/ Ather umkristallisiert und ergab N-2-Butyl-2-(2-hydr oxy - 1 - naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydro- chlorid in Form grauweisser Kristalle, F. 2290 (Zers.).
Beispiel 10
Eine Lösung von 15 g N-tert-Butyl-2-(2-hydroxy-1- naphthyl)-2-phenylateamid, F. 1900 (Zers.), in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 135 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe und 3,5-stündigem Kochen am Rückfluss wurde die Reaktionsmischung gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von 400 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wässrigen Phase ausgeschiedene weisse Feststoff wurde gesammelt und aus ithanol/Sither umkristallisiert und ergab N-tert.-Butyl-2-(2-hydroxy-1- naphthyl)-2-phenethylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2500 (Zers.).
Beispiel 11
Eine Lösung von 11,8 g N-Isobutyl-2-(2-hydroxy-1naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid, F. 154 bis 1590, in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 105 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen lm Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach 4-stündigem Kochen am Rückfluss wurde die Reaktionsmischung gekühlt (00) und durch vorsichtige Zugabe von 420 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wässrigen Phase abgeschiedene klebrige weisse Feststoff wurde durch azeotrope Destillation mit Athanol/Benzol getrocknet. Nach der Umkristallisation des getrockneten Feststoffs aus 2itha- nol/Äther erhielt man N-Isobutyl-2-(2-hydroxy- 1 -naph- thyü - 2- (4 - hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2170 (Zers.).
Beispiel 12
Eine Lösung von 13,1 g N-tert.-Butyl-2-(4-fluor phenvl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-ace,tamid, F. 1470 (Zers.), in 75 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 110 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen Im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach 4-stündigem Kochen der Reaktionsmischung am Rückfluss wurde sie gekühlt (00) und durch vorsichtige Zugabe von 300 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der abgeschiedene klebrige weisse Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Sithanol/Benzol getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde aus =2ithanol/Ather umkristallisiert und ergab N-tert.-Butyl - 2 - (4 - fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2560 (Zers.).
Beispiel 13
16 g N,N-Diäthyl-2-(2-hydroxy-1 -naphthyl)-2-(4 hydroxyphenyl)-acetamid, F. 1340 (Zers.), wurden portionsweise zu 138 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen Im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmi schung 4 Stundenlang am Rückfluss gekocht, gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 355 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Die wässrige Phase wurde abdekantiert, und der zurückbleibende Feststoff wurde durch azeotrope Destillation mit Athanol/Benzol getrocknet.
Die Umkristallisation aus Athanol/22ither ergab N,N-Di äthyl - 2- (2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)- äthylaminhydrochlorid (als Monoäthanolat) in Form weisser Kristalle, F. 165 bis 1700 (nach dem Verlust des Äthanols bei 1020). Diese Verbindung wurde durch Behandeln mit wässrigem Natriumhydroxyd in die freie Base umgewandelt, die in Form eines weissen Pulvers erhalten wurde, F. 1980 (Zers.).
Beispiel 14
Eine Lösung von 15 g N-tert.-Butyl-2-(2,3-dihydr oxy- 1 -naphthyD-2-(4hydroxyphenyl)-acetamid, F. 94 bis 970 (Zers.), in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 124 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen Im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht, gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 525 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert. Der aus der wässrigen Phase ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Athanol/Benzol getrocknet und ergab einen dunkelgelben kristallinen Feststoff, der sich nicht umkristallisieren liess.
Dieses feste Hydrochlorid wurde mit Ammoniak in die freie Base umgewandelt, und die freie Base wurde an Siliciumdioxyd-absorbens (Anasil Typ B) chromatographiert. Die Elution mit Äthanol/ Benzol (1:10) ergab ein hellgelbes Pulver, das an Siliciumdioxyd-absorbens (Anasil Typ B) chromatogra phiert wurde. Bei der Elution mit Benzol wurde das Amin als dunkelgelbes Pulver erhalten, das in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, das aus Methanol/ Ather umkristallisiert wurde, und ergab N-tert.-Butyl-2 (2,3 - dihydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form dunkelgelber Kristalle, F.
198 (Zers.).
Beispiel 15
Eine Lösung von 15 g N-tert.-Butyl-2-(2,7-dihydr- oxy-l-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid, F. 1020 (Zers.), in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 124 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 525 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet. Mehrmaliges Umkristallisieren aus =2ithanol/ Äther ergab N-tert.-B utyl-2-(2,7-dihydroxy- 1-naphthyl)- 2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 199,50 (Zers.).
Beispiel 16
Eine Lösung von 9,0 g N-Isopropyl-2-(6-brom-2- hydroxv-1 -naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid, F.219 bis 22 iol (Zers.) ,inz 100 mlTetrahydrofuran wurde tropfen- weise zu 66 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht.
Die gekühlte Reaktionsmischung wurde dann durch vorsichtige Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (280 ml, 3n) angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Der in der wässrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit 22ithanol/Benzol getrocknet.
Mehrere Umkristallisationen aus Athanol/Ather ergaben N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-6-brom- 1-naphthyl)-2-(4- hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 244,50 (Zers.).
Beispiel 17
Eine Lösung von 12,0 g N-Isopropyl-2-(3-carboxy 2-hydroxy-l -naphthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid, F.
900 (Zers.), in 130 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 98 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen
Im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 410 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Der aus der wässrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Athanol/Benzol getrocknet und ergab blassgelbe Kristalle. Diese wurden aus Athanol/Ather umkristallisiert und ergaben N-Isopropyl-2-(2-hydroxy 3-hydroxymethyl - 1 - naphthyl) - 2- (4-methoxyphenyl) äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F.
1790 (Zers.).
Beispiel 18 a) Eine Lösung von 16,7 g N-Isopropyl-2(2,8-di- hydroxy- 1 -naphthyl)-2-phenylacetamid, F. 80 bis 900 (Zers.), in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 150 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht, gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 50û ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Die wässrige Phase wurde von dem abgeschiedenen gelben klebrigen Feststoff abdekantiert. Der Feststoff wurde durch azeotrope Destillation mit Athanol/Benzol getrocknet und dann aus ÄthanolEther umkristallisiert und ergab N- Isopropyl-'-(2, S- dihydroxy-l -napilthyl)-2-phenethyI- aminhydrochlorid in Form eines grauen Pulvers, F.
2380 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamidderivat wurde folgendermassen hergestellt: b) Eine Mischung aus 52 g 1 ,7-Dihydroxynaph thalin und 30.4 g Mandelsäure wurde 3,5 Stunden lang auf 2100 erhitzt, gekühlt und mit 50 ml heissem Äthanol behandelt. Die aus der Lösung abgeschiedenen Kristalle wurden, nachdem sie über Nacht zum Abkühlen stehengelassen wurden, gesammelt und mit ein wenig eisgekühltem Athanol gewaschen. Die Umkristal- lisation aus wässriger Essigsäure ergab 9-Hydroxy-l phenyl-1-oxo-1 -dihydronaphtho[2, 1-bi-furan in Form eines grauen Pulvers, F. 223,5 bis 2280.
c) Eine Mischung aus 11,9 g 9-Hydroxy-1-phenyl- 2-oxo-1.2-dihydronaphtho[2,1-b]-furan und 100 ml Iso- propylamin wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Amin wurde durch Destillation entfernt und ergab N-isopropyl-2-(2;S-dihydroxy-l- naphthyl)-2-phenylacetamid in Form eines dunklen Pulvers, F. 80 bis 900 (Zers.).
Beispiel 19
Eine Lösung von 8,7 g N-(n-Propyl)-2-(4-hydroxy phenyl)-2-(2-hydroxy-1 -naphthyl)-acetamid, F. 156 bis 160C (Zers.), in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 79 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen lin Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte (00) Reaktionsmischung wurde mit 305 ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die wässrigen Flüssigkeiten wurden von dem ausgefallenen halbfesten Stoff abdekantiert, und der halbfeste Stoff wurde azeotrop mit Athanol/Benzol getrocknet.
Zwei Umkristallisationen aus Athanol/Ather ergaben N-(n-Propyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy- 1-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in Form grauweisser Kristalle, F. 2240 (Zers.).
Beispiel 20
Eine Lösung von 9,1 g N-Äthyl-2-(4-hydroxy- phenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-acetamid, F. 1820 (Zers.), in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 86 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen im Lösung von DiboraninTetrahydrofuran zuge geben. NachBeendigungder Zugabe wurde dieReaktions- mischung 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 366 ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der sich aus den wässrigen Flüssigkeiten abscheidende weisse Feststoff wurde gesammelt und mit 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen.
Zwei Umkristall i- sationen des Feststoffs aus Äthanol/Äther ergaben N-Athyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy- 1 -naphthyl) äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F.
2370 (Zers.).
Beispiel 21 a) Eine Lösung von 12,8 g N-tert.-Butyl-2-(2-meth- oxy- 1 -naphthyl)-2-phenylacetamid, Kp 1650/10,3 Torr in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 76 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 300 ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der aus den wässrigen Flüssigkeiten ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation von Athanol/Benzol getrocknet. Zwei Umkristallisationen aus Athanol!Ather ergaben N-tert. Butyl-2-(2-methoxy- 1 -naphthyl)-2-phenethylaminhydro- chlorid in Form weisser Kristalle, F. 2280.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamidderivat wurde folgendermassen hergestellt: b) Eine Mischung aus 7,2 g l-Phenyl-2-oxo-i,2-di- hydronaphtho[2,1-b]-furan und 170 ml 3n wässriges Natriumhydroxyd wurde 30 Minuten lang auf 1000 erhitzt. Zu der heissen Lösung wurden abwechselnd mit 200 ml in wässriger Natriuinhydroxydlösung über einen Zeitraum von 45 Minuten 18 ml Dimethylsulfat zugegeben. Nach der letzten Zugabe wurde die basische Reaktionsmischung am Rückfluss gehalten, bis alles gelöst war. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das ausgefällte Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 2'-Meth oxy-l¯naphthylphenylessigsäure in Form eines weissen Pulvers, F. 980 (Zers.).
c) Eine Lösung von 5,2 g 2'-Methoxy naphthyl- phenylessigsäure in 125 ml Benzol wurde mit 5 ml Thionylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gehalten und dann 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zu 5,8 g eines dunkelgelben Feststoffs eingeengt, der dann in 100 ml Äther aufgenommen und mit 10 ml tert. Butylamin behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur und dann 10 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Die filtrierte Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde viermal bei 1650/10.3 Torr destilliert und ergab 3,1 g N-tert. Butyl-2-methoxy-l -naphthylphenylacetamid in Form eines bernsteinfarbenen Glases.
Beispiel 22
Eine Lösung von 9,95 g N-Isopropyl-2-(2-hydroxy- l-naphthyl)-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acetamid, F. 1790 (Zers.), in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 82 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen gerührten Im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 320 ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran ab destilliert. Der aus den wässrigen Flüssigkeiten abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und mit 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen.
Zwei Umkristallisationen aus Äthanol ergaben N-Isopropyl-2 (2-hydroxy- 1 naphthyl)-2-(4-hydroxy-3 -methoxyphenyl) - äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F.
2000 aufwärts (Zers.).
Beispiel 23
Eine Lösung von 19,1 g N-Isopropyl-(2'-hydroxy-l'- naphthyl)-phenylacetamid, F. 170,50 (Zers.), in 150- ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 120 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen Im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 380 ml 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestil Jiert. Der aus den wässrigen Flüssigkeiten abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, im Vakuum getrocknet und aus Methanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Iso- propyl -2- (2-hydroxy - 1-naphthyl)-2-phenyläthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2250 (Zers.).
Beispiel 24 Rechtsdrehendes und linksdrehendes N-Isopropyl-2-(4 hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy- 1 naphthyl äthylaminhydrochlorid
Durch Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxyd wurde N-Isopropyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy-1- naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in die entsprechende freie Base umgewandelt. Die freie Base hatte einen Schmelzpunkt von 162,50. Eine Mischung aus 22,1 g der freien d,l-Base und 10,4 g 1-Weinsäure in 1000 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde.
Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 35,5 g des d,l-Amin-1-tartrats als dunkelgelben Feststoff, Ca]D = -8,90 (c = 0,993 in Methanol). 35,4 g des d,l-Amin-1-tartrats wurden in einem heissen Extraktor mit Aceton extrahiert. Die Extrakte wurden heiss filtritert und ergaben 9,8 g weisse Kristalle, [a3r = +58,20 (c = 0,990 in Methanol).
Zwei weitere Umkristallisationen aus Aceton, wie oben beschrieben, ergaben 7,2 g reines d-Amin-l-tartrat, F.
1800 (Zers.), [a]D = +60,30 (c = 1,44 in Methanol).
Das d-Amin-l-tartrat wurde in Wasser suspendiert, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd auf 4,5 eingestellt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure stark sauergemacht, und das sich ausscheidende d-Aminhydrochlorid wurde gesammelt. Die Umkristallisation aus Äthanol/Äther ergab weisse Kristalle, F. 2490, [a]D = +52,20 (c = 1,045 in CH30H).
b) Mutterlaugen und Rückstände aus den obigen fraktionierten Extraktionen und Kristallisationen bestanden aus Amintartraten, die mit l-Amin-l-tartrat angereichert waren. Dieses Material wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd in die (mit 1-Amin angereicherte) freie Base und dann in das angereicherte 1-Amin-d-tartrat umgewandelt. 15,8 g dieses angereicherten 1-Amin-d-tartrats wurden in einem heissen Extraktor wie oben beschrieben aus Aceton umkristallisiert, bis reines l-Amin-d-tartrat, [a]D = -60,70 (c = 0,961 in CH3olt) erhalten wurde. 5 g des reinen l-Amin-d-tartrats in 300 ml Wasser wurden mit 22 ml in wässrigem Natriumhydroxyd und dann mit 30 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Aus der Lösung fielen beim Kühlen 3,4 g reines 1-Aminhydrochlorid in Form kremfarbiger Plättchen aus, F. 2500, [aJ = -53,90 (c = 1,100 in CHOR).
Beispiel 25
Eine Lösung von 5,4 g N-Isopropyl-2-(2-hydroxy 1 -naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl) -acetamid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten zu einer bei Zimmertemperatur gehaltenen Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach der Zugabe und einer weiteren Stunde bei Umgebungstemperatur wurde die Rcaktionsmischung 2,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Es wurden 15 ml Äthanol vorsichtig zu der gekühlten Reaktionsmischung zugegeben und anschliessend 170 ml 3n Chlorwasserstoffsäure. Die organischen Lösungsmittel wurden durch Destillation entfernt, und der aus der wässrigen Phase abgeschiedene klebrige dunkelgelbe Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit 2ithanol/Benzol getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde mit Äther extrahiert, und das in Äther unlösliche Material wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2-(2-hydroxy- 1 -naphthyl)-2-(4- hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid, das mit dem nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch war.
Beispiel 26 a) Zu einer Lösung von 0,8 ml Aceton und 2,79 g 2- (4 - Hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy 1 naphthyl)-äthyl- aminhydrochlorid (hergestellt aus dem freien Amin, F.
214 bis 2180) in 50 ml Äthanol wurde eine Spur konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Diese Mischung wurde dann eine Stunde lang am Rückfluss gekocht und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 0,25 ml Chlorwasserstoffsäure wurde die Reaktionsmischung über Palladium-auf-Kohle bei 20 Atmosphären Druck hydriert, bis 0,01 Mol Wasserstoff absorbiert worden war. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der Katalysator entfernt, und es wurde absoluter Äther zu dem Filtrat zugegeben. Der so gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und über Phosphorpentoxyd bei 1000/2 Torr getrocknet und ergab N-Iso propyl-2-(2-hydroxy- 1 -naphthyl) -2- (4-hydroxyphenyl)- äthylaminhydrochlorid, F. 2460 (Zers.).
Auf analoge Weise wurden aus den entsprechend substituierten 2,2-Diaryläthylaminen und Aceton folgende Produkte erhalten: b) N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4- chlorphenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 2220 (Zers.), c) N-Isopropyl-2-(2-hydroxy- 1-naphthyl)-2-(4- methoxyphenyl)-äthylamlnhydrochlorid, F. 2360 (Zers.), d) N-2-Butyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4- hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochloridv F. 2290 (Zers.), e) N-Isopropyl-2-(2, 8 -dihydroxy- 1 -naphthyl)-2- phenethyl-amin-hydrochlorid, F. 2380 (Zers.), f) N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4hydroxy-3-methoxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 2000 (langsame Zers.).